Сравнительное исследование эффективности и безопасности комбинированной терапии лорноксикамом (Ксефокам Рапид) и нуклеотидным комплексом Ксефомиелин у пациентов с обострением хронической неспецифической боли в нижней части спины

Неспецифическая боль в нижней части спины (БНЧС) остается одной из ведущих причин временной нетрудоспособности и хронического болевого синдрома во всем мире [1]. До 80% людей сталкиваются с эпизодами боли в спине, у значительной части пациентов она приобретает хронический характер, снижая качество жизни и ограничивая повседневную активность. Патогенез хронической неспецифической БНЧС является сложным и связан не только с дегенеративно-воспательными изменениями в позвоночнике, но и с нейропластическими процессами в центральной нервной системе (центральная сенситизация, нейровоспаление), что в свою очередь способствует развитию коморбидных боли тревожно-депрессивной симтоматики, нарушений сна, снижению качества жизни пациентов [2]. Общепринятый подход к терапии острой неспецифической БНЧС основан на применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), миорелаксантов центрального действия и немедикаментозных методов, таких как физиотерапия, мануальная терапия и лечебная физкультура [3]. Однако даже при успешном купировании острого болевого эпизода сохраняется риск рецидивов и хронизации боли, что обусловливает потребность в новых терапевтических стратегиях.

В последние годы возрастает интерес к мультимодальному подходу, включающему адъювантные средства обезболивания, назначаемые наряду с НПВП с первых дней терапии [4]. Такой подход позволяет усилить и пролонгировать аналгезию, сократить дозу НПВП и длительность их приема, снизить потребность в дополнительных анальгетиках, а также уменьшить риск хронизации боли. Перспективным направлением является использование пиримидиновых нуклеотидов (уридинмонофосфат, цитидинмонофосфат) в сочетании с витаминами группы B, обладающих потенциалом модуляции боли, нейровоспаления и нейропротекции [4—7].

Одним из таких комбинированных средств является Ксефомиелин — нуклеотидный комплекс, содержащий уридинмонофосфат (300 мг), цитидинмонофосфат (100 мг), а также витамины B₁ (1,1 мг) и B₁₂ (2,4 мкг) [8]. Такая комбинация способствует восполнению дефицита нуклеотидов в поврежденной нервной ткани, стимулирует репарацию периферических нервов и снижает болевую чувствительность за счет пуринергических механизмов [5, 6]. Наличие небольших доз витаминов группы B в составе Ксефомиелин способствует дополнительному влиянию на сигнальные пути внутри- и межклеточной коммуникации, синтез самих нуклеотидов и АТФ, а также на метаболизм аминокислот, углеводов, липидов, пластические свойства структур нервной системы. Кроме того, витамины группы В играют важную роль в синтезе миелина и регенерации нейронов, обладают коанальгетическим эффектом [7, 9, 10].

Пуринергическая сигнальная система играет ключевую роль в формировании и модуляции болевых ощущений. Сигнальными молекулами этой системы являются нуклеозиды и нуклеотиды, такие как уридин и цитидин, которые взаимодействуют с пуриновыми рецепторами. Активация этих рецепторов, особенно P2Y2, способствует модуляции ноцицептивных сигналов, снижая высвобождение провоспалительных медиаторов, таких как глутамат и субстанция P, и тем самым уменьшает болевую чувствительность. Экспериментальные работы показали дозозависимый эффект нуклеотидов, когда увеличение доз уридина способствовало увеличению порога восприимчивости к болевым стимулам [11, 12]. Уридин, в частности, участвует в синтезе мембран нейронов, регулирует процессы нейрогенеза, дифференцировки и синаптической передачи. Фосфорилированный уридин обладает высоким сродством к рецепторам P2Y2, что усиливает его анальгетический эффект [7].

Несмотря на накопленные экспериментальные и клинические данные, доказательная база для оценки эффективности нуклеотидных комплексов в условиях реальной практики остается ограниченной. Проведение неинтервенционных исследований позволяет восполнить этот пробел, предоставляя реалистичные данные о применении таких продуктов в реальной клинической практике. Особенно ценно это в эпоху роста требований к доказательной медицине даже в отношении биологически активных добавок (БАД) [3].

Цель исследования — оценка эффективности и безопасности комбинированной терапии лорноксикамом (Ксефокам Рапид) и нуклеотидным комплексом Ксефомиелин по сравнению с монотерапией Ксефокам Рапид у пациентов с обострением хронической БНЧС.

В 2024 г. в 6 клинических центрах Российской Федерации было проведено проспективное многоцентровое сравнительное наблюдательное (неинтервенционное) исследование с первичным сбором данных в 6 клинических центрах Российской Федерации. Наблюдались 200 пациентов мужского и женского полов возрасте от 18 до 65 лет.

Критерии включения: пациенты с диагнозом «боль внизу спины» (код МКБ-10: M54.5) — с клинической картиной скелетно-мышечной (неспецифической) боли, локализованной между двенадцатой парой ребер и ягодичными складками; интенсивность боли по числовой рейтинговой шкале (ЧРШ) на этапе включения в исследование составляла не менее 3 баллов, длительность обострения заболевания — не более 4 нед.

Критерии невключения: наличие признаков специфических причин боли в спине (в том числе радикулопатии и поясничного стеноза); применение пероральных НПВП менее чем за 2 нед до подписания информированного согласия; наличие показаний к госпитализации; беременность и период грудного вскармливания; женщины, планирующие беременность или проходящие обследование по поводу бесплодия; противопоказания к применению изучаемых препаратов; заболевания или прием препаратов, способные, по мнению врача, повлиять на переносимость и эффективность терапии; участие в других клинических исследованиях.

Назначение терапии осуществлялось до включения пациента в исследование в рамках рутинной клинической практики. Всего в исследование был включен 201 пациент, 182 из которых прошли процедуру методом псевдорандомизации (англ.: Propensity Score Matching). По итогам сопоставления были сформированы две группы по 91 пациенту в каждой: группа комбинированной терапии (больные получали Ксефокам Рапид в сочетании с нуклеотидным комплексом Ксефомиелин) и группа монотерапии препаратом Ксефокам Рапид. Один участник из группы Ксефокам Рапид выбыл до завершения наблюдения по немедицинским причинам (потеря наблюдения).

Данные исследования были собраны во время трех визитов. Визит 1: сбор демографических и клинических данных, исходная оценка боли по ЧРШ и степени нарушений жизнедеятельности пациента по опроснику Роланда—Морриса (ОРМ), назначение терапии, выдача пациенту дневника самоконтроля (до визита 2 дневник пациенту предлагалось заполнять ежедневно с фиксацией интенсивности уровня боли — для оценки болевого синдрома пациентов также просили ориентироваться на ЧРШ, где 0 — отсутствие боли, 10 — максимальная боль). Визит 2 (10±3 дня): окончание приема Ксефокам Рапид, оценка эффективности терапии, удовлетворенности врачей и пациентов лечением (шкала Лайкерта), проверка заполнения дневника и информирование пациентов о необходимости продолжения его заполнения (дневник пациента заполнялся минимум 1 раз в 10 дней с момента визита 2 до визита 3 исследования или чаще в случае рецидива болевого синдрома и потребности в дополнительном обезболивании). Визит 3 (90±3 дня): оценка отдаленного эффекта (оценка интенсивности боли по ЧРШ, а также степени нарушений жизнедеятельности по ОРМ), оценка общей удовлетворенности терапией врачом и пациентом, частоты, длительности и интенсивности рецидивов боли, потребности в дополнительном обезболивании и нежелательных реакций (НР). Кроме того, в ходе визитов 2 и 3 проводилась оценка безопасности терапии с регистрацией НР, если таковые имелись.

Во всех случаях Ксефокам Рапид (лорноксикам) назначался согласно инструкции по медицинскому применению [13] и в соответствии с рутинным правилом назначения НПВП при боли в спине: по 1 таблетке (8 мг) 2 раза в сутки, курсом не более 10—14 дней. Пациенты были проинструктированы, что при интенсивности боли по шкале ЧРШ <3 (дневник самоконтроля) терапия Ксефокам Рапид могла быть завершена досрочно. В группе комбинированной терапии пациенты получали Ксефокам Рапид и Ксефомиелин по 1 таблетке 1 раз в сутки во время еды. Ксефомиелин рекомендовался пациентам с 1-го дня терапии НПВП и с последующим продолжением приема в течение 90 дней. В обеих группах допускалось применение дополнительных безрецептурных анальгетических препаратов (пероральных или топических НПВП) при необходимости. Факт применения дополнительных анальгетиков фиксировался пациентами в дневниках самоконтроля (рис. 1).

Рис. 1. Группы сравнения и график визитов.

* — Ксефокам Рапид назначался по 1 таблетке (8 мг) 2 раза в сутки сроком не более 10—14 дней. Пациент был проинструктирован, что при интенсивности боли по шкале ЧШР <3 (по дневнику самоконтроля) терапия Ксефокам Рапид может быть завершена. Ксефомиелин назначается согласно листку-вкладышу БАД: по 1 таблетке 1 раз в сутки в течение 90 дней.

Первичная конечная точка: доля пациентов с клинически значимым снижением боли (уменьшение ≥3 балла по ЧРШ) к визиту 2 от исходного уровня.

Вторичные конечные точки:

— изменение интенсивности боли по ЧРШ к визитам 2 и 3 по сравнению с исходным уровнем, а также между визитами 2 и 3;

— среднее количество дней потребности в приеме лорноксикама до достижения ЧРШ <3;

— доля пациентов с улучшением качества жизни и уровня значений по ОРМ к визитам 2 и 3 по сравнению с исходным уровнем, а также между визитами 2 и 3;

— средний процент удовлетворенности пациентов и врачей терапией (шкала Лайкерта) к визитам 2 и 3, а также между визитами 2 и 3;

— доля пациентов с рецидивом боли (возвращение боли на уровень исходного значения по ЧРШ после безболевого промежутка) между визитами 2 и 3 (со стратификацией на группы пациентов с 1 рецидивом и пациентов с 2 рецидивами и более);

— доля пациентов с рецидивом боли, нуждавшихся в дополнительном обезболивании (пероральные и/или топические НПВП);

— число пациентов с НР на фоне терапии.

Все пациенты, вошедшие в обе группы, составили популяцию безопасности исследования (181 пациент). Безопасность терапии оценивалась на протяжении всего периода исследования по частоте и характеру зарегистрированных НР, их степени тяжести, связи с лечением и исходу.

Основная популяция для оценки эффективности терапии (т.е. все включенные пациенты без существенных отклонений от назначенного режима исследуемой терапии, у которых имеются данные по трем визитам) составила 133 пациента (67 пациентов в группе Ксефокам Рапид и 66 — в группе Ксефокам Рапид и Ксефомиелин). Пациенты, исходно имеющие более высокую интенсивность боли (ЧРШ ≥7 баллов), были выделены в дополнительную популяцию — n=49 (24 пациента в группе Ксефокам Рапид и 25 — в группе Ксефокам Рапид и Ксефомиелин).

Исследование проводилось в соответствии с принципами надлежащей клинической практики (ICH GCP), требованиями законодательства РФ и положениями последней редакции Хельсинкской декларации. Протокол был одобрен независимым Этическим комитетом до начала включения пациентов. Все участники подписали форму добровольного информированного согласия. Обработка персональных данных осуществлялась в соответствии с Федеральным законом №152-ФЗ «О персональных данных» с соблюдением принципов обезличивания. Участие в исследовании не влияло на доступ к стандартной медицинской помощи, пациенты могли прекратить участие на любом этапе без объяснения причин.

Статистический анализ проведен при помощи специализированного программного обеспечения (R-Studio версии 2023.06.1 с использованием языка R версии 4.2.2). Для количественных данных рассчитывали средние значения и стандартное отклонение. Для сравнений между группами применяли соответствующие параметры для количественных и категориальных данных. Критический уровень значимости принимали при p<0,05.

Базовые демографические, антропометрические и клинические характеристики представлены в таблице. Группы были сопоставимы по всем исходным параметрам (p>0,05).

Демографические и клинические характеристики пациентов на момент включения в исследование

Примечание. ЧРШ — числовая рейтинговая шкала боли; ИМТ — индекс массы тела.

К визиту 2 в обеих группах наблюдалось значительное снижение интенсивности боли. Доля пациентов, достигших клинически значимого улучшения (снижение ≥3 баллов по ЧРШ), составила 86,8% в группе комбинированной терапии и 83,2% в группе монотерапии (p=0,631) (рис. 2), что свидетельствовало об эффективности исследуемой терапии у большинства пациентов в обеих группах, с тенденцией к более выраженному снижению боли у пациентов группы Ксефокам Рапид и Ксефомиелин.

Рис. 2. Доля пациентов со снижением интенсивности боли ≥3 баллов по ЧРШ к визиту 2.

При оценке изменения интенсивности боли по ЧРШ на фоне терапии к визиту 2 от исходного уровня было выявлено, что в среднем снижение боли составило 4,32±1,55 балла в группе Ксефокам Рапид и Ксефомиелин и 3,96±1,42 балла в группе Ксефокам Рапид. В полной популяции между группами не было выявлено значимых различий (p=0,131 между группами) (рис. 3), однако наблюдалась явная тенденция в пользу большей эффективности комбинированной терапии в группе Ксефокам Рапид и Ксефомиелин. Дальнейший анализ показал, что снижение интенсивности боли по шкале ЧРШ к визиту 2 среди пациентов моложе 50 лет, а также среди пациентов женского пола в группе Ксефокам Рапид и Ксефомиелин оказалось статистически значимо более выраженным, чем в группе Ксефокам Рапид (p=0,028 и p=0,02 соответственно).

Рис. 3. Снижение интенсивности боли по ЧРШ к визиту 2 в полной популяции, баллы.

К визиту 3 выраженность снижения интенсивности боли оказалась статистически значимо больше в группе комбинированной терапии, пациенты в которой продолжили прием Ксефомиелин после завершения приема Ксефокам Рапид (p=0,004) (рис. 4, 5).

Рис. 4. Снижение интенсивности боли по ЧРШ к визиту 3 от исходного уровня в полной популяции, баллы.

Рис. 5. Динамика интенсивности боли на фоне терапии.

Представлены средние значения интенсивности боли (по ЧРШ) на визитах 1, 2 и 3. В группе Ксефокам Рапид прием препарата завершался к визиту 2, в то время как в группе комбинированной терапии прием Ксефомиелин продолжался до визита 3.

При оценке по ОРМ было установлено, что к визиту 2 у подавляющего числа пациентов обеих групп наступило улучшение. К визиту 3 у пациентов старше 50 лет и пациентов женского пола значения по ОРМ свидетельствовали о статистически значимо более выраженном улучшении (p<0,01 и p<0,05) в группе Ксефокам Рапид и Ксефомиелин по сравнению с группой Ксефокам Рапид, что может косвенно свидетельствовать о необходимости более продолжительного времени применения нуклеотидного комплекса Ксефомиелин для улучшения состояния пациентов.

Средний процент удовлетворенности пациентов терапией к визиту 2 в группах лечения был сопоставим во всех популяциях (рис. 6). В основном пациенты были удовлетворены или полностью удовлетворены терапией (p=0,097).

Рис. 6. Уровень удовлетворенности пациентов терапией к визиту 2.

К визиту 3 удовлетворенность пациентов проводимой терапией была выше в группе, которая продолжила принимать Ксефомиелин (рис. 7), различия между группами были статистически значимыми (p=0,007).

Рис. 7. Доля пациентов с повышением удовлетворенности лечением на визите 3 по сравнению с визитом 2.

Аналогичная динамика наблюдалась и при оценке удовлетворенности врачей проводимой терапией. К 3-му месяцу наблюдения этот показатель был выше в группе пациентов с пролонгированным приемом Ксефомиелин после завершения курса приема Ксефокам Рапид (рис. 8). Различия между группами терапии были статистически значимыми (p=0,018).

Рис. 8. Доля врачей с повышением удовлетворенности лечением на визите 3 по сравнению с визитом 2.

При анализе количества рецидивов боли (возвращение боли на исходный уровень по ЧРШ после безболевого периода), возникших между визитами 2 и 3, было установлено, что число пациентов с отсутствием рецидивов было больше в группе комбинированной терапии, продолжавшей прием Ксефомиелин в течение 3 мес, по сравнению с группой Ксефокам Рапид (91,21% против 84,44% в основной популяции и 96% против 78,26% в популяции пациентов с исходной высокой интенсивностью боли).

Дополнительно было проведено сравнение числа пациентов с 1 и 2 рецидивами болевого синдрома за указанный период (рис. 9). Частота рецидивов боли и доля таких пациентов соответственно также были ниже в группе комбинированной терапии (p=0,188).

Рис. 9. Частота рецидивов боли между визитами 2 и 3.

Доля пациентов с рецидивом боли в спине, которым потребовалось дополнительное обезболивание между визитами 2 и 3, была ниже в группе Ксефокам Рапид и Ксефомиелин во всех изученных популяциях. Наибольшая разница между группами лечения наблюдалась у пациентов с исходно более высокой интенсивностью боли (значения по ЧРШ ≥7 баллов): только 4% пациентов в группе комбинированной терапии, которые продолжали прием Ксефомиелин все 3 мес, испытывали потребность в применении дополнительного обезболивания при рецидиве по сравнению с 17,39% в группе монотерапии (рис. 10).

Рис. 10. Доля пациентов с рецидивом боли, нуждавшихся в дополнительном обезболивании.

Следует отметить, что в группе комбинированной терапии пациентам реже требовался прием пероральных форм НПВП (чаще было достаточно топических), что косвенно может свидетельствовать о меньшей интенсивности боли при ее рецидиве в группе пациентов, продолжавших прием Ксефомиелин (рис. 11).

Рис. 11. Дополнительная терапия при рецидивах боли.

В ходе исследования зарегистрировано 3 НР: 2 — в группе Ксефокам Рапид (диспепсия и боль в животе) и 1 — в группе Ксефокам Рапид и Ксефомиелин (крапивница). Все НР были легкой степени тяжести, не потребовали отмены терапии и разрешились самостоятельно, без медицинского вмешательства. Статистически значимых различий частоты НР между группами не отмечено (p>0,5).

Таким образом, безопасность комбинированного применения препарата Ксефокам Рапид в сочетании с нуклеотидным комплексом Ксефомиелин у пациентов с обострением хронической БНЧС не отличалась от показателей безопасности группы монотерапии, что подтверждает отсутствие негативного влияния добавления БАД Ксефомиелин к основной терапии НПВП.

Результаты настоящего исследования подтвердили высокую эффективность как монотерапии препаратом Ксефокам Рапид, так и его комбинации с нуклеотидным комплексом Ксефомиелин у пациентов с обострением хронической НБНЧС. Комбинированная терапия обеспечивала дополнительные преимущества по ряду показателей, что подчеркивает ее клиническую значимость и целесообразность. Так, через 3 мес наблюдения (к визиту 3) снижение интенсивности боли в спине было значимо более выраженным в группе пациентов, которые с 1-го дня получали комбинированную терапию НПВП в сочетании с нуклеотидным комплексом Ксефомиелин (p=0,004). Аналогичная динамика, свидетельствующая о преимуществах комбинированной терапии, установлена и при оценке уровня жизнедеятельности пациентов в группах по ОРМ, что говорит о постепенном улучшении состояния пациентов.

Доля пациентов с отсутствием рецидивов боли в спине между визитами 2 и 3 в группе комбинированной терапии была больше, чем в группе монотерапии НПВП, как и доля пациентов с рецидивом, нуждавшихся в применении дополнительного обезболивания. У пациентов с более высокой исходной интенсивностью боли на этапе включения наблюдались лучшие показатели восстановления и меньшая потребность в дополнительном обезболивании.

Средние значения удовлетворенности врачей и самих пациентов получаемой терапией показывают, что в основном как врачи, так и пациенты были удовлетворены или полностью удовлетворены терапией. Важно отметить, что их удовлетворенность постепенно увеличивалась к визиту 3, более значимо это прослеживалось в группе пациентов, продолживших прием Ксефомиелин (p=0,018 и p=0,007 для оценок удовлетворенности врачей и пациентов соответственно).

Переносимость терапии в обеих группах была хорошей. Частота НР в группах статистически значимо не различалась (p>0,5), что подтверждает благоприятный профиль безопасности Ксефокам Рапид, а также отсутствие негативного влияния БАДа Ксефомиелин при длительном применении.

Полученные данные согласуются с концепцией мультимодального подхода к терапии боли, который предполагает не только подавление симптомов, но и воздействие на патофизиологические механизмы ее хронизации. Применение пиримидиновых нуклеотидов может способствовать восстановлению структуры и функции нервной ткани, снижению боли и повышению комплаентности за счет снижения потребности в дополнительной аналгезии. Это подтверждается результатами российских наблюдательных исследований, в которых комбинации уридина, цитидина и витаминов группы B продемонстрировали эффективность и хорошую переносимость при терапии НБНЧС [14, 15].

Таким образом, применение Ксефомиелин как адъювантного компонента терапии НПВП спсобствует не только достижению устойчивого анальгетического эффекта, но и снижению лекарственной нагрузки, повышению удовлетворенности лечением и уменьшению риска хронизации боли, особенно в подгруппах пациентов с высоким риском неблагоприятного течения болевого синдрома.

Результаты проведенного неинтервенционного исследования свидетельствуют об эффективности комбинированной терапии НПВП Ксефокам Рапид в сочетании с нуклеотидным комплексом Ксефомиелин, а также монотерапии препаратом Ксефокам Рапид у большинства пациентов с обострением хронической БНЧС при сопоставимом уровне безопасности. Анализ вторичных конечных точек выявил очевидные преимущества применения комбинации Ксефокам Рапид и Ксефомиелин, включая снижение частоты рецидивов, уменьшение потребности в дополнительной аналгезии и повышении удовлетворенности лечением. Полученные данные подтверждают перспективность включения нуклеотидного комплекса в схемы терапии болевых синдромов как адъювантного средства в рамках мультимодального подхода.

Статья подготовлена при поддержке АО «Нижфарм». Мнение авторов может не совпадать с мнением компании.

The article was prepared with the support of JSC Nizhpharm. The author’s opinion may not coincide with the opinion of the company.