Фебрильные судороги (ФС) носят генерализованный характер, возникают у детей в возрасте от 6 мес. до 5 лет на фоне гипертермии выше 38 °C, причиной которой не являются инфекционные заболевания ЦНС, токсико-дисметаболические состояния, провоцирующие судороги (например, электролитный дисбаланс, гипогликемия, отравление алкоголем) или наличие афебрильных судорог в анамнезе.

ФС подразделяются на типичные (однократный приступ, продолжительностью менее 15 мин) и атипичные (несколько приступов общей продолжительностью более 15 мин, возникающими в течение 24 ч, сопровождающихся очаговыми неврологическими симптомами). Фебрильный эпилептический статус (ФЭС) — приступ продолжительностью более 30 мин, который является редким вариантом ФС, и имеет высокий риск неблагоприятных исходов [1]. Хотя большинство ФС являются однократными и спонтанно разрешаются, менее, чем у 10% детей во время первого приступа иногда возникает фебрильный эпилептический статус (ФЭС).

Одним из грозных проявлений фебрильно провоцируемых приступов с ФЭС является FIRES (англ.: Febrile Infection-Related Epilepsy Syndrome). Для описания этого состояния были предложены несколько наименований: фебрильный синдром эпилепсии, связанный с инфекцией (FIRES), вновь возникший рефрактерный эпилептический статус (англ.: New-Onset Refractory Status Epilepticus, NORSE), острый энцефалит с рефрактерными повторными парциальными приступами (англ.: Acute Encephalitis with Refractory, Repetitive Partial Seizures, AERRPS) и разрушительная эпилептическая энцефалопатия у детей школьного возраста (англ.: Devastating Epileptic Encephalopathy in School-Aged Children, DESC) [2]. Много общего с FIRES имеют идиопатический синдром гемиклонии-гемиплегии и эпилепсии (англ.: Syndrome of Hemiconvulsions, Hemiplegia and Epilepsy, HHE) у младенцев и синдром NORSE у взрослых [3]. В настоящее время консенсусное мнение экспертов таково, что NORSE — это клинический феномен, но не конкретный диагноз; он применим для описания очерченного расстройства у пациента, у которого ранее не отмечалось эпилепсии или иного неврологического заболевания. Дебют заболевания представляет собой рефрактерный эпилептический статус при отсутствии явного острого заболевания или очевидной структурной, метаболической, токсической причины эпилепсии.

Синдром FIRES рассматривается как один из вариантов NORSE с наличием инфекционного заболевания, сопровождающегося фебрильной температурой (38,0—38,9 °C) в период от 24 ч до 2 нед до возникновения эпилептического статуса (ЭС), с гипертермией или без нее в момент приступа, и без ограничений по возрасту пациента [4]. Хотя название подразумевает инфекционную этиологию, возбудитель инфекции, как правило, не идентифицируется. По данным литературы, синдром FIRES возникает у 1 из 1 млн детей [5]; несколько чаще встречается у мальчиков, чем у девочек [6]; наиболее часто — у детей в возрасте 4—9 лет [2]. Во взрослом возрасте FIRES встречается реже. Генетической предрасположенности к этому заболеванию не обнаружено.

Этиология FIRES неизвестна, причину возникновения этого синдрома не удалось идентифицировать с помощью метаболических, микробиологических, генетических и иммунологических тестов [2]. Мутации генов, связанных с чувствительностью к лихорадке и эпилепсии, таких как SCN1A, POLG1, PCDH19, или связанных с инфекционно-провоцируемой энцефалопатией и ЭС, к настоящему времени не определены [6]. Возможно, что синдром вызван воспалительным или аутоиммунным механизмом.

Роль иммунной системы в патогенезе заболевания подтверждается обнаружением у детей с FIRES высоких уровней провоспалительных цитокинов (IL-6; фактор ингибирования миграции макрофагов (MIF)), и хемокинов (CXCL10 и IL-8) в сыворотке крови и в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) [7]. Содержание в крови большинства Т-клеточно-ассоциированных цитокинов (IL-2 и IL-17A) и гомеостатических хемокинов (CCL21 и CXCL12) оставалось неизменным или снижалось. Изменения уровня цитокинов и хемокинов были более выражены в ЦСЖ, чем в плазме, что позволяет предположить, что воспаление в первую очередь происходит в ЦНС [8]. В некоторых случаях в образцах ЦСЖ пораженных пациентов может обнаруживаться лимфоцитарный плеоцитоз и олигоклональные полосы. Улучшение состояния пациентов при проведении иммуномодулирующей терапии также подтверждает роль иммунной системы в патофизиологии синдрома FIRES [9]. M. Illingworth и соавт. представили описание клинического наблюдения 4-летнего мальчика с синдромом FIRES, у которого отмечалось повышение комплекса антител к потенциал-зависимому калиевому каналу (VGKC) [10]. Улучшение состояния ребенка после проведенной иммуномодулирующей терапии (внутривенное введение метилпреднизолона и иммуноглобулина, низкие дозы азатиоприна) также позволяет предположить роль аутоиммунного механизма в патогенезе заболевания.

Синдром FIRES, как правило, начинается с легкого неспецифического лихорадочного заболевания, чаще всего — инфекции верхних дыхательных путей или гастроэнтерита, возникающего у здорового человека. В период времени от 24 ч до 2 нед возникают судороги, которые, стремительно нарастая по частоте, переходят в ЭС. В момент приступа гипертермия может сохраняться или отсутствовать [6]; у 50% пациентов к моменту возникновения приступа отмечается гипертермия [3]. Нередко дети с синдромом FIRES на пике острой фазы переносят сотни приступов в день в течение 2-х нед. Приступы могут быть фокальными моторными с нарушением сознания или без признаков нарушения сознания, или билатеральные судорожные [2]. Иногда приступы могут проявляться в виде миоклонуса [2]. Продолжительность острой фазы различна и может длиться от нескольких дней до нескольких месяцев.

Диагноз обычно устанавливается на основании клинических данных у детей с предшествующей гипертермией и последующим развитием рефрактерного ЭС, после того, как были исключены другие возможные причины [11].

Поскольку в настоящее время не известна причина синдрома FIRES, специфического теста для диагностики не существует. На электроэнцефалограмме (ЭЭГ) выявляются эпилептиформные разряды в обоих полушариях или диффузное замедление активности [12]. С целью конкретизации диагностических характеристик синдрома в отсутствие специфических маркеров, R. Farias-Moeller и соавт. проанализировали четырнадцать 12-часовых ЭЭГ с целью обнаружения характерных изменений. Авторы описали следующие ЭЭГ аномалии в острейшей фазе синдрома FIRES [12]: бета-дельта комплекс, напоминающий чрезмерно выраженную «дельта-щетку» — экстремальные бета-дельта (ЭБД) разряды, возникал хотя бы однократно за 12 ч у всех пациентов; у 6 пациентов приступы были кратковременными и относительно редкими в течение первой записи, с постепенным переходом в ЭС ко второй записи; характерный ЭЭГ-паттерн приступов наблюдался у 6 из 7 пациентов, с началом с длительной фокальной быстрой активности в начале приступа; мигрирующие фокальные приступы наблюдались у 4 из 7 пациентов.

Исследователи ретроспективно проанализировали особенности ЭЭГ в острой стадии у семи пациентов с синдромом FIRES и обнаружили три общие черты: постепенное нарастание тяжести приступов (изначально приступы были кратковременными и относительно нечастыми, с постепенным переходом в ЭС); наличие рецидивирующих ЭБД; типичный паттерн приступов — начало с длительной фокальной быстрой активности, постепенное появление хорошо сформированных ритмических спайков или пик-волновых комплексов. Распознавание данного паттерна может способствовать ранней диагностике и своевременному началу терапии.

МРТ головного мозга необходима, чтобы исключить структурные аномалии, связанные с рефрактерной эпилепсией [11]. В острой стадии синдрома FIRES у пациентов может наблюдаться двусторонний повышенной интенсивности сигнал от ограды, предположительно аутоиммунной этиологии [9]. В хронической стадии (более 6 мес.) у половины пациентов визуализируются двусторонняя мезиальная височная атрофия и повышенной интенсивности сигнал на Т2-взвешенном изображении [4]. Могут наблюдаться и диффузные изменения; очаговые изменения сигнала в перивентрикулярном белом веществе свидетельствуют о более глубоком поражении и ассоциируются с худшим клиническим исходом [13]. С целью исключения инфекционных, воспалительных и аутоиммунных заболеваний необходимо провести исследование цереброспинальной жидкости, биохимический и общий анализ крови [14]. В отдельных случаях могут быть проведены дополнительные исследования для выявления других редких причин ЭС, включая генетические или метаболические нарушения.

Повторные ЭС за счет негативного влияния на функционирование лобной и височной долей могут привести к возникновению вторичных когнитивных расстройств (трудности обучения, поведенческие нарушения, расстройства памяти), нарушениям чувствительных и двигательных функций [3, 15].

Общепринятые средства для прерывания ЭС, такие как бензодиазепины или инъекционные формы противоэпилептических препаратов (фенитоин, фенобарбитал, вальпроаты, леветирацетам и лакосамид) в остром периоде заболевания неэффективны. Как правило, требуется введение в наркоз при помощи мидазолама или барбитуратов (применяются в США), а также тиопентала (применяется в Европе). Трудности возникают на фоне постепенного вывода из состояния медикаментозной комы по окончанию острой фазы ЭС, так как есть вероятность рецидива ЭС. В этом случае применяются стандартные инъекционные препараты; в качестве дополнительной терапии используются топирамат, прегабалин и клобазам [16].

Учитывая предполагаемую причинную роль воспаления в развитии синдрома FIRES, в лечении были опробованы иммуномодулирующие подходы [17]. Часто используются высокие дозы внутривенных глюкокортикостероидов (ГКС), однако их положительный эффект не объективизирован, а применение сопровождается значительными побочными эффектами. Лечение внутривенным иммуноглобулином (ВВИГ) рассматривается как один из вариантов терапии, но эффективность препарата не подтверждена [18]. Эффективность плазмафереза также не доказана. Есть данные о положительном опыте применения препарата анакинра (рекомбинантный и модифицированный вариант белка-антагониста рецептора интерлейкина-1 человека) [19].

У пациентов с рефрактерной эпилепсией успешно применяется кетогенная диета [20]. Это низкоуглеводная диета с достаточным количеством белка и высоким содержанием жиров. Nabbout R. и соавт. провели лечение 9 детей с синдромом FIRES в возрасте от 4,5 до 8,2 лет с помощью кетогенной диеты: у 7 пациентов приступы прекратились через 4—6 дней после его начала [21].

Электростимуляция блуждающего нерва (СБН) (VNS-терапия/Vagus nerve stimulation) помогает контролировать эпилепсию после окончания острого периода с ЭС [22]. Имеются данные систематического обзора литературы по вопросу использования СБН для лечения рефрактерной эпилепсии и влияния данной процедуры на контроль рефрактерного ЭС. В целом было проанализировано 17 исследований с 28 пациентами. У 76% пациентов с генерализованным рефрактерным ЭС установка СБН привела к прекращению ЭС. В случаях фокального рефрактерного ЭС положительно ответили на СБН 25% пациентов [23]. Исследователи пришли к выводу, что СБН является безопасным и эффективным методом для снижения частоты приступов и эпизодов ЭС.

Таким образом, пациенты с синдромом FIRES часто нуждаются в агрессивной интенсивной терапии в сочетании с противоэпилептической терапией [2]. U. Kramer. и соавт. провели ретроспективное многоцентровое исследование 77 пациентов с длительным рефрактерным ЭС. В среднем каждому пациенту во время острой фазы FIRES было назначено 6 противоэпилептических препаратов: 46 пациентов с паттерном «вспышка—подавление» были введены в кому с помощью мидазолама или барбитуратов; 30 пациентов получали ВВИГ; 29 пациентов — пульс-терапию ГКС; 4 пациента переведены на кетогенную диету. Доказательств эффективности данных методов лечения получено не было. Положительный эффект отмечался у одного пациента, находящегося на кетогенной диете, у 2 пациентов, получавших ВВИГ, и у 1 пациента, введенного в барбитуровую кому. Авторы пришли к выводу, что ни один подход не является достаточно эффективным при лечении синдрома FIRES, за исключением, возможно, кетогенной диеты [2]. В настоящее время не существует специфической эффективной терапии синдрома FIRES, и необходимы дополнительные исследования для определения наилучшего варианта терапии.

Прогноз синдрома FIRES неблагоприятный [24]. Не существует ни лечения, ни эффективного способа ведения и контроля этого состояния. Смертность, связанная с FIRES, составляет 10% в острой фазе и 13% в хронической стадии [7].

Клиническое наблюдение

Приводим собственное наблюдение. Больной А., мальчик, 9 лет (2015 г.р.).

Личный и семейный анамнез по эпилепсии и судорогам не отягощен. История беременности, родов и развития до первого приступа без значимых отклонений.

В возрасте 8 лет (август 2023) мальчик внезапно почувствовал слабость, упал на пол, возникла однократная рвота, затем закатил глаза вверх, не реагировал на окружающих, появилось напряжение в теле («вытянулся»), сменившееся ритмичными движениями в конечностях. Длительность приступа — 1—2 мин; приступ разрешился самостоятельно; в постприступном периоде — слабость, вялость, сонливость. Примечательно, что за несколько дней до произошедшего приступа у ребенка была фебрильная температура в течение 4 дней, а затем диарея в течение 5 дней.

Неврологический статус при обращении в больницу после приступа: ориентирован, психоэмоционально расторможен, черепные нервы без патологии, мышечный тонус умеренно снижен, сухожильные рефлексы живые, равные, походка обычная, координация не нарушена. Задержка в развитии высших психических функций и речи.

МРТ головного мозга (1,5 Тл): без потенциально эпилептогенных и значимых структурных изменений; негрубо выраженная вторичная вентрикуломегалия боковых желудочков.

Видео-ЭЭГ-мониторинг (ВЭМ): обнаружена мультифокальная эпилептиформная активность низкого индекса с преобладанием в передних регионах.

Назначены: вальпроевая кислота — 300 мг 2 раза/сут (18,1 мг/кг/сут); окскарбазепин — 750 мг 2 раза/сут (45,4 мг/кг/сут); левитирацетам — 25 мг 2 раза/сут (15 мг/кг/сут). Несмотря на проводимую терапию частота приступов нарастала.

В октябре 2023 г. проходил стационарное обследование и лечение в РДКБ — филиале ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России. Сохранялись приступы, возникающие преимущественно в ночное время, сопровождающиеся девиацией глаз и головы в сторону (чаще влево) с последующими левосторонними гемиклоническими судорогами, затем — ороалиментарными автоматизмами с последующей постприступной афазией. Частота приступов — от 1 до 11 в сутки). Часть приступов носила рефлекторный характер и провоцировались резким звуком, эмоциональной нагрузкой. Родители отмечают эпизодически возникающее приступообразное возбуждение, беспричинный смех, иллюзии и галлюцинаторные явления (изменения размеров окружающих предметов, видит несуществующую кошку и др.).

Нейроспецифические антитела к CASPR, NMDA, LGI, AMPA1, AMPA2, GABAR в ЦСЖ не обнаружены.

МРТ головного мозга: без структурных церебральных эпилептогенных субстратов. Неспецифическая субатрофия коры лобных отделов головного мозга, лейкопатия.

ВЭМ (октябрь 2023 г.): диффузное замедление активности. Во сне регистрируется мультирегиональная эпилептиформная активность в лобных, лобно-височных, независимо или билатерально, с попеременным преобладанием сторон, в виде медленных комплексов пик-волна, острая-медленная волна, без клинических проявлений.

Назначено медикаментозное лечение: вальпроевая кислота 600 мг 2 раза/сут; перампанел 4 мг вечером; метилпреднизолон 750 мг внутривенно капельно 5 дней подряд; эзомепразол 10 мг; калия и магния аспарагинат по 0,175 г 3 р/сут.

Проведенное в стационаре обследование не прояснило этиологии эпилепсии. Учитывая отсутствие данных за структурную и иммунную (в рамках аутоиммунного энцефалита) эпилепсии, наиболее вероятной представлялась генетическая природа заболевания. Для подтверждения данной версии был сдан анализ на полное секвенирование экзома, не обнаруживший патогенных и вероятно патогенных вариантов, ассоциированных с фенотипом.

В ходе ВЭМ в декабре 2023 г. зарегистрирован развившийся во сне эпилептический приступ в виде толчкообразного движения правой ногой, с напряжением конечностей, далее — с развитием позы «Figure 4» и билатеральными клониями. Иктальный паттерн приступа — появление быстрой бета-активности в левой лобно-височной области, с диффузным распространением и трансформацией в диффузные высокоамплитудные комплексы спайк-волна, частотой 5—7 Гц, в сочетании с колебаниями альфа-бета-диапазона с последующим диффузным дельта-замедлением. Длительность пароксизма — около 2,5 мин.

В декабре 2023 года частота приступов вновь увеличилась. Приступы во время сна (до 2—6 за ночь) с поворотом головы то вправо, то влево, слюнотечением, подергиванием лица, конечностей, длительностью до 2—3 мин. Когнитивные функции ухудшились на фоне учащения приступов.

ВЭМ помимо независимых разрядов в обоих полушариях (рис. 1 и 2) зафиксировал приступы следующего характера: мальчик внезапно просыпается, садится на кровать, выражение страха на лице, иногда рассматривает пальцы на руках, отмечается адверсия головы и глаз вправо, правосторонние гемиклонии, среднеразмашистый горизонтальный нистагм вправо, ознобоподобный тремор, более выраженный в правой половине тела. Длительность пароксизмов 3—4 мин.

Рис. 1. ЭЭГ от 17.12.2023. Независимые эпилептиформные разряды в полушариях.

Рис. 2. ЭЭГ от 17.12.2023. Независимые эпилептиформные разряды в полушариях.

На ЭЭГ в этот момент зафиксировано появление диффузной быстрой высокоамплитудной активности с постепенным нарастанием амплитуды острых волн в левой центрально-височной области (рис. 3 и 4), дальнейшим персистированием активности с максимумом по левому полушарию, отчетливее в левой центрально-теменно-височной области с переходом на левую лобную область (рис. 5).

Рис. 3. ЭЭГ от 17.12.2023. Начало пароксизма.

Рис. 4. ЭЭГ от 17.12.2023. Пароксизм.

Рис. 5. ЭЭГ от 17.12.2023. Персистирование эпилептиформной активности.

Консультирован психиатром: органическое расстройство с когнитивными и речевыми нарушениями.

Проведен консилиум на кафедре детской неврологии имени проф. А.Ю. Ратнера КГМА-филиала ФГБОУ ДПО «РМАНПО» Минздрава России. Детали анамнеза и клиники, фармакоанамнез предполагают возможный диагноз: «Эпилептическая энцефалопатия, индуцируемая фебрильной инфекцией (FIRES)». Рекомендованы кетогенная диета, клобазам 0,01 по ¼ таблетки вечером; депакин хроносфера 250 мг вечером.

В мае 2024 г. — повторная госпитализация ГАУЗ Детская городская больница №8 г. Казани. Состояние без улучшения. Частые гемиклонические приступы, альтернирующие, с адверсией головы и глаз, полной утратой сознания, слюнотечением, длительностью 2—3 мин в количестве 2—6 за ночь. Прогрессирующая утрата когнитивных функций.

Фармакоанамнез: вальпроевая кислота, окскарбазепин, леветирацетам, зонегран, топирамат — без эффекта. Назначено лечение: ВВИГ, клобазам 60 мг/сут, ламотриджин 100 мг/сут. Во время введения иммуноглобулина нормального человеческого отмечено повышение температуры тела до 40 градусов, ознобоподобный тремор. Такое состояние было расценено как реакция на введение иммуноглобулина. Был введен преднизолон 60 мг однократно внутримышечно. Далее развились приступы билатеральных судорог, купированные диазепамом.

Ведение ВВИГ в курсовой дозе 240 г было проведено повторно в июле 2024 г. с предварительным проведением пульс-терапии метилпреднизолоном и на фоне терапии дексаметазоном. Нежелательных явлений отмечено не было. Отмечался парциальный эффект в отношении приступов. Планируется проведение повторного курса ВВИГ.

Данный клинический случай иллюстрирует острое развитие и тяжелое течение синдрома FIRES с прогрессирующими когнитивными и поведенческими нарушениями и абсолютной фармакорезистентностью. Очевидно, что необходимо изучение базисных механизмов развития эпилепсии, индуцированной инфекционными заболеваниями и определение причинно-следственных связей в формировании когнитивного дефицита.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.