Эпилепсия — это хроническое заболевание головного мозга, для которого характерно одно или несколько из нижеприведенных проявлений: повторные приступы (с интервалом более 24 часов); один приступ с высокой вероятностью рецидива (не менее 60%) [1].

Кроме того, выделяют эпилептический синдром — характерный набор клинических и ЭЭГ-признаков, часто обусловленных специфическими этиологическими факторами (структурными, генетическими, метаболическими, иммунными и инфекционными) [2].

Чаще всего заболевание дебютирует у пациентов в возрасте младше 5 лет и старше 65 лет [2]. Заболеваемость эпилепсией у детей в возрасте до 2 лет составляет примерно 70 случаев на 100 тысяч. Генетически детерминированные эпилепсии составляют более 0,4% общей популяции, а в структуре эпилепсии до 70—80% случаев обусловлены генетическими факторами [3, 4].

Несмотря на то что эпилепсия может возникать вследствие приобретенных факторов риска (инсульт, нейроинфекция, черепно-мозговая травма, опухоль), у большинства пациентов с эпилепсией ведущую роль играют один или несколько генетических факторов [5]. Достижения последних лет в области молекулярной генетики и активное внедрение в широкую диагностическую практику секвенирования нового поколения (Next Generation Sequencing, NGS) проливают свет на причину развития тяжелых, часто резистентных к лечению, форм эпилепсий [6]. NGS позволило выявить более 400 генов, мутации в которых приводят к развитию эпилепсии и еще более 1500 генов, ассоциированных с синдромами, проявляющимися судорогами [3, 7].

Согласно Международной классификации эпилепсии (International League Against Epilepsy — ILAE, 2022), выделяют следующие группы эпилептических синдромов: эпилептические синдромы с дебютом в неонатальном и младенческом возрасте; эпилептические синдромы с дебютом в детском возрасте; эпилептические синдромы с дебютом в различные возрастные периоды и идиопатические генерализованные эпилепсии [2].

Согласно новой классификации, все эпилептические синдромы подразделяются на синдромы с генерализованным началом приступов, фокальным началом приступов, с сочетанием фокальных и генерализованных приступов (комбинированные), с энцефалопатией развития и/или эпилептической или с прогрессирующими неврологическими нарушениями [2].

Наследственный, генетически детерминированный механизм развития эпилепсии в настоящее время считается не до конца изученным [8].

В генезе эпилепсии играют роль следующие группы генетических механизмов: изолированные эпилепсии (моногенные), ассоциированные с патогенным вариантом одного гена; изолированные генные мутации, при которых эпилепсия является составной частью сложного клинического фенотипа; хромосомные нарушения (хромосомопатии), в структуре которых присутствуют эпилепсии, и эпилепсии в структуре кортикальной мальформации [8].

Эпилептические синдромы, возникающие в неонатальном периоде и младенчестве, которые, согласно классификации ILAE, разделены на две основные группы: синдромы самокупирующихся эпилепсий и энцефалопатий развития и/или эпилептических энцефалопатий (ЭРЭ) (developmental and/or epileptic encephalopathy, DEE). При самокупирующихся эпилепсиях возможна спонтанная ремиссия [2]. При DEE обычно наблюдаются нарушения психомоторного развития, которые могут быть связаны с сопутствующими неврологическими заболеваниями, не ассоциированными с эпилептиформной активностью, или обусловленными эпилептической энцефалопатией [9]. К группе DEE относятся различные состояния, такие как синдром Штурге—Вебера (OMIM 185300), DEE, ассоциированные с патогенными вариантами генов KCNQ2, CDKL5, SCL2A1, PCDH19, а также, пиридоксин- и пиридокс(ам)ин-5’- фосфатзависимые эпилепсии, эпилепсия при нарушениях обмена аминокислот (аминоацидопатии), эпилепсия с геластическими приступами и гипоталамической гамартомой, эпилепсия при органических ацидуриях [2, 10].

Синдром Штурге—Вебера (энцефалотригеминальный ангиоматоз), относящийся к группе факоматозов, вызван патогенным вариантом гена GNAQ [11].

Энцефалопатия развития и эпилептическая энцефалопатия 2-го типа вызвана мутациями в гене CDKL5 (циклинзависимая киназа 5-го типа) и представляет собой сложный симптомокомплекс, для обозначения которого в настоящее время также используют термин «расстройство, связанное с дефицитом CDKL5» (OMIM 300672) [12].

Патогенные варианты в гене KCNQ2 широко варьируют, приводя к развитию разнообразных симптомов и расстройств различной степени тяжести в зависимости от конкретного типа эпилепсии, ассоциированной с данным геном. Болезнь де Виво (OMIM 606777) — это синдром дефицита транспортера глюкозы I типа (GLUT1), ассоциированный с мутациями в гене SCL2A1, один из видов энцефалопатии с когнитивными нарушениями, спастичностью, атаксией, дистонией и эпилепсией, резистентной к противоэпилептическим препаратам [13, 14].

Также эпилепсия характерна для некоторых заболеваний из группы лизосомных болезней накопления. Некоторые из них являются наиболее частой причиной развития наследственных детских нейродегенеративных заболеваний, например, нейрональный цероидный липофусциноз (НЦЛ). НЦЛ — это группа заболеваний, включающая тринадцать генетически отдельных нейродегенеративных лизосомных болезней накопления, которые возникают в результате мутаций в гене CLN, приводящих к накоплению липопигментов (липофусцина) в тканях организма и развитию эпилепсии [15, 16].

При другом заболевании из группы лизосомных болезней накопления — гипофосфатазии (OMIM 146300, 241500, 241510), ассоциированным с патогенным вариантом гена ALPL, из-за дефицита синтеза тканевой неспецифической щелочной фосфатазы пиридоксаль-5-фосфат не проникает через гематоэнцефалический барьер, что приводит к дефициту витамина B₆ в центральной нервной системе и угнетению синтеза ряда нейромедиаторов, в частности гамма-аминомасляной кислоты. Описанный патогенетический механизм является причиной развития пиридоксинзависимых судорог при гипофосфатазии [17].

Среди болезней обмена стоит уделить внимание нарушению функции декарбоксилазы ароматических L-аминокислот (AADCD; OMIM 608643), ключевого фермента, необходимого для синтеза нейромедиаторов серотонина, дофамина и его производных: норэпинефрина и эпинефрина, развивающейся в результате мутации в гене DDC. Дети, страдающие AADCD, очень часто состоят на диспансерном учете у эпилептолога с фармакорезистентной эпилепсией [18].

Параллельно эпилепсия может выступать ключевым клиническим признаком поражения органов с высокой метаболической активностью, обусловленным митохондриальными заболеваниями, вызванными мутациями митохондриальной ДНК (MTTL1, MTTQ, MTTH, MTTK, MTTS1, MTND1, MTND5, MTND6, MTTS2). Митохондриальная эпилепсия развивается при патогенных вариантах в большом количестве ядерных генов: NDUFA1, NDUFA2, NDUFA9, NDUFA10, NDUFA12, NDUFAF2, NDUFS1, NDUFS3, NDUFS4, NDUFS7, NDUFS8, SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, UQCRQ, UQCRB, UQCRC2, TTC19, 5q31.1, ATPAF2, ATP5E, BCS1L, SDHAF1, SURF1, COX10, C12ORF62 (COX14). COX15, C2ORF64 (COA5), FASTKD2, SCO1, SCO2, TACO1, TMEM70, CABC1, NUBPL, FOXRED1, C20ORF7 (NDUFAF5), ATPAF2, SLC25A3, POLG1, POLG2, DGUOK, MPV17, RRM2B, SUCLA2, SUCLG1, TK2 (C10ORF2), WFS1, WFS2, LRPRC, TYMP (TP, ECGF1), ANT1 (SLC25A4), FBXL4, MGME1 [19,20].

Также эпилепсия характерна для пероксисомных болезней, особенно для самой тяжелой формы из этой группы — синдрома Цельвегера (OMIM 214100), ассоциированной с мутациями в гене PEX [21].

На данный момент список этиологически специфических эпилепсий, имеющих диагностические критерии, пополняется.

Своевременность этиологической диагностики с последующим применением более персонализированного, дифференцированного подхода к лечению пациента, особенно важна вследствие тяжелых, часто инвалидизирующих последствий многих форм детских эпилепсий. Многочисленные исследования последних лет показали высокую диагностическую эффективность и экономическую целесообразность применения генных панелей, секвенирования экзома и/или генома в диагностике эпилепсии с ранним дебютом [22]. Несмотря на то что генетическая терапия не разработана для большинства эпилепсий, данные генетических исследований позволяют индивидуально подобрать противоэпилептический препарат, повлиять на право участия в клинических исследованиях препаратов или на право получения хирургического лечения, а также обеспечить качественное генетическое консультирование [23, 24].

Наиболее распространенными типами генетических причин развития DEE является изменение последовательности нуклеотидов (30—40% случаев) и хромосомные делеции или дупликации (5—10% случаев) [3]. Мутации в генах, приводящие к развитию разных форм эпилепсий, обусловливают истощение ингибиторных механизмов или гипервозбудимость нейронов, поскольку эти гены кодируют различные компоненты ионных каналов нейронов [25, 26]. Также эпилептогенез обусловлен мутациями в генах, кодирующих белки ремоделеров хроматина, внутриклеточных сигнальных молекул, метаболических ферментов, транскрипционных факторов и митохондриальных комплексов [3].

Несмотря на то что NGS имеет неоспоримые преимущества, данный метод не лишен проблем, связанных с его повседневным использованием в клинической практике. Основные проблемы заключаются в вариантной интерпретации и клинической корреляции, которые могут быть ресурсоемкими. Исследования контрольных групп показывают, что у большинства людей имеется более 2500 несинонимичных вариаций генов, включая примерно 150 вариантов без функциональной нагрузки и 20—40 вариантов, которые предположительно являются патогенными. NGS позволяет определить среди вариаций гена как доброкачественные варианты, так и патогенные, однако в настоящее время многие вариации либо клинически не значимы, либо вовсе не интерпретированы [27].

Анализируя молекулярно-генетические причины эпилепсии у детей, важно выделить основные механизмы развития генетических эпилепсий, которыми являются мутации генов de novo, сложный неменделевский тип наследования и менделевский тип наследования [28]. Роль мутаций de novo в развитии эпилепсии имеет высокую доказательную базу и применение NGS чаще всего выявляет их природу и степень вклада в развитие заболевания.

В случае мутации de novo, клинический фенотип характеризуется тяжелым течением и дебютом в раннем детском возрасте. Встречаются фармакорезистентные эпилепсии с регрессом психического и моторного развития после пяти лет, с предшествующим нормальным развитием нервной системы. У пациентов возникают частые приступы, которые сохраняются после применения различных схем противоэпилептической терапии, включая препараты последних поколений. Подобные клинические проявления в основном связывают со структурными поражениями головного мозга, например с фокальной корковой дисплазией, но отсутствие структурных фокальных изменений на МРТ головного мозга в высокоразрешающем режиме (3 Тесла), косвенно может указывать на мутацию de novo и на необходимость молекулярно-генетического обследования [29, 30].

В развитие эпилептических энцефалопатий, приводящих к нарушениям высших психических функций у детей, значимый вклад вносят мутации de novo. Об этом свидетельствуют результаты проведенного исследования, в котором были выделены наиболее важные мутации, лежащие в основе развития энцефалопатий. К ним относят мутации de novo в 7 генах: ALG13, CDKL5, DNM1, GABRB3, SCN1A, SCN2A и STXBP1 [31]. Большинство генов были связаны с развитием таких классических эпилептических энцефалопатий, как ранняя детская эпилептическая энцефалопатия 1 (синдром Веста, Х-сцепленные инфантильные спазмы с умственной отсталостью, OMIM 308350,), ранняя младенческая эпилептическая энцефалопатия (синдром Отахара, (OMIM 182390.), синдром Леннокса-Гасто (OMIM 618141 615369 616346 617113) [32].

Поскольку синдром Отахара, обычно предшествующий в процессе онтогенеза другим эпилептическим энцефалопатиям, часто переходит в синдром Веста и Леннокса—Гасто, то считается, что они связаны друг с другом [33, 34]. Для синдрома Отахара характерны клинический дебют в первые 3 месяца жизни ребенка и кластерно возникающие (до 300 раз в день) тонические эпилептические спазмы [35]. Картина ЭЭГ характеризуется регистрацией непрерывного паттерна «вспышка—подавление» в состоянии бодрствования и сна. В последующем, если на ЭЭГ выявляется переход на гипсаритмию, синдром Отахара может трансформироваться в синдром Веста. Эволюционный переход в синдром Леннокса—Гасто сопровождается появлением на ЭЭГ медленной диффузной спайк-волновой активности [36].

Также мутации de novo могут служить причиной метаболических нарушений, вследствие которых развиваются эпилепсии и пароксизмальные расстройства движения. К ним можно отнести пиридоксин-зависимую эпилепсию, пиридоксинфосфат-зависимые судороги (ПФЗС) и синдром дефицита GLUT1 [14].

Пиридоксин-зависимая эпилепсия характеризуется началом приступов в первые часы после рождения, без ЭЭГ- и МРТ- специфических изменений. Приступы у новорожденных проявляются возбуждением, аномальными движениями глаз и нарушением сна. С учетом риска смерти вследствие эпилептического статуса, такие пациенты нуждаются в получении этиотропной терапии пиридоксином. ПФЗС клинически схожи с пиридоксинзависимой эпилепсией, но отличаются наличием регистрируемых на ЭЭГ паттернов «вспышка—подавление»; на МРТ — признаков нарушения миелинизации белого вещества и атрофии серого вещества. Оба описанных выше заболевания необходимо иметь ввиду в качестве направления дифференциальной диагностики с другими причинами приступов в неонатальном периоде у новорожденных с фармакорезистентной эпилептической энцефалопатией [37, 38].

С открытием в 1991 году первого гена — CHRNA4, связанного с развитием эпилепсии, было положено начало изучению моногенных эпилепсий. В настоящее время доказано, что те гены, патогенные варианты которых ассоциированы с эпилепсией, ответственны за кодирование рецепторов к нейромедиаторам (ГАМК, ацетихолину и никотину) и компонентов потенциал-управляемых натриевых и калиевых ионных каналов в нейронах [39].

Среди генетических эпилепсий с канал-зависимыми нарушениями выделяют две большие группы: К⁺-канальные эпилепсии и Na⁺-канальные эпилепсии. К К⁺-канальным эпилепсиям относят доброкачественные семейные неонатальные судороги (Benign Familial Neonatal Seizures, BFNS), обусловленные мутацией гена KCNQ2 и KCNQ3. BFNS наследуются по аутосомно-доминатному типу наследования. В связи с этим наличие в анамнезе у одного из родителей неонатальных судорог указывает на высокую вероятность BFNS у новорожденных с подобными приступами. Клинически BFNS проявляется на 2—3 день жизни моторными тоническими или клоническими приступами, апноэ и вегетативными компонентами. Как правило, ЭЭГ в этой группе пациентов без типичной эпилептиформной активности. В большинстве случаев судороги редуцируются к 4 месяцам, но позднее возможны их рецидивы [39, 40].

Группа Na⁺-канальных эпилепсий обусловлена нарушением функций потенциал-зависимых натриевых каналов в тормозных интернейронах неокортекса, что, в свою очередь, способствует развитию кортикальной гипервозбудимости, которая является причиной многих редких моногенных и распространенных эпилепсий. Подобные нарушения обусловлены поломкой в гене SCN1, который кодирует альфа-субъединицу потенциал-зависимого Na⁺канала. С нарушениями в гене SCN1 связывают развитие генетической эпилепсии с фебрильными судорогами плюс (GEFS+) и синдром Драве (тяжелая младенческая миоклоническая эпилепсия, OMIM 607208). Синдром Драве является примером типичной каналопатии с фармакорезистентными приступами и характеризуется генетической гетерогенностью. Обычно синдром проявляется рецидивирующими генерализованными и фокальными клоническими, нередко гемиклоническими судорогами вследствие лихорадки, обусловленной вакцинацией или инфекционным заболеванием в первый год жизни. Тяжесть синдрома Драве обусловлена не только судорогами, но и частыми эпилептическими статусами и выраженной умственной отсталостью в развернутой стадии заболевания. Кроме того, несмотря на известную патофизиологическую основу заболевания, лечение синдрома Драве противоэпилептическими препаратами, блокирующими натриевые каналы, крайне нежелательно, поскольку подобная терапия ухудшает состояние пациентов [41, 42].

Более легким клиническим фенотипом нарушений в гене SCN1 является GEFS+. У детей при этом виде эпилептического синдрома возникают сначала фебрильные, а в последующем и афебрильные билатерально-синхронные тонико-клонические судорожные приступы. У большинства пациентов с GEFS+ наблюдается нормальное психомоторное развитие и может наступить спонтанная или медикаментозная ремиссия приступов в более позднем возрасте [43, 44].

Помимо гена SCN1 с эпилепсией вследствие нарушения функции потенциал-зависимых натриевых каналов и с синдромом Драве в частности, связывают гены: GABRG2 SCN2A SCN8A SCN9A SCN1B PCDH19 GABRA1 GABRG2 STXBP1, HCN1, CHD2, KCNA2. Среди них ген SCN2A является вторым по распространенности, после гена SCN1, вызывающего подобный тип эпилепсий. Мутации в SCN2A обусловливают начало в период раннего детства и фенотипический полиморфизм. Он охватывает как самокупирующиеся эпилепсии с благоприятным исходом, так и эпилептические энцефалопатии, отвечающие терапии блокаторами натриевых каналов [45, 46].

Заключение

Развитие молекулярной генетики и активное внедрение в широкую диагностическую практику NGS позволило выявить и изучить более 50 генов, патогенные варианты которых приводят к развитию эпилепсии.

Эпилепсию и ассоциированную с ней энцефалопатию, вызывают патогенные варианты в генах, приводящие к факоматозам, врожденным дефектам метаболизма (органические ацидурии, аминоацидопатии, митохондриальные и пероксисомные заболевания). Эпилепсия ассоциирована с мутациями в генах, кодирующих компоненты ионных каналов нейронов и приводящих к гипервозбудимости нейронов или истощению ингибиторных механизмов; мутациями в генах, кодирующих белки ремоделеров хроматина, внутриклеточных сигнальных молекул, транскрипционных факторов и гены митохондриальных комплексов. Подробно изучены К⁺-канальные эпилепсии и Na⁺-канальные эпилепсии.

Полногеномный анализ, поиск статистически значимых взаимосвязей между фенотипом и мутациями в геноме позволяют приблизиться к пониманию роли наследственности в развитии эпилепсии. Учитывая склонность к ранней инвалидизации вследствие многих детских эпилепсий, своевременная диагностика генома позволяет обеспечить персонализированный подход к развитию рациональных схем фармакотерапии и реабилитации, прогнозированию, в том числе для будущих поколений, тем самым повышая качество оказываемой медицинской помощи.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.