Возможности терапии пациентов с невралгической амиотрофией

Невралгическая амиотрофия (НА), или синдром Персонейджа—Тернера, — это острая болевая мультифокальная нейропатия с классическим фенотипом в виде поражения ветвей плечевого сплетения, основной причиной которой считается аутоиммунное воспаление миелиновой оболочки и/или аксона [1].

Частота встречаемости этой патологии большинством исследователей описывается как от 1,6 до 3 человек на 100 000 [2—5]. Однако в работе N. van Alfen и соавт. [6] предполагается более высокая частота НА — 100 на 100 000 человек. При НА может поражаться любой нерв, но в клинике выделяют классический вариант фенотипа с поражением ветвей плечевого сплетения, а пациенты с распространением двигательного и сенсорного дефицита ниже локтевого сустава были отнесены в отдельную форму — дистальную НА [7]. Также при НА могут вовлекаться изолированно отдельные нервы, в том числе черепные. Наиболее часто поражаются добавочный, а также диафрагмальный нервы [1, 8, 9], возвратный гортанный нерв [10], подъязычный нерв [11]. Показано, что морфологическим субстратом у пациентов с НА являются фокальные изменения в нервах в виде полной/неполной или фасцикулярной констрикции периферических нервов (ФКПН), обнаружение которых возможно при МР-нейрографии и УЗИ нервных стволов [12—14]. Несмотря на то что нет данных доказанной эффективности патогенетической терапии глюкокортикостероидами (ГКС), во многих исследованиях показано, что лечение влияет на скорость и степень восстановления моторной функции [10, 15]. Однако, по данным литературы, большинство пациентов не получают патогенетической терапии ГКС, что, прежде всего, обусловлено поздней постановкой диагноза из-за низкой осведомленности специалистов об этой патологии [6, 10]. Это в свою очередь влияет на восстановление/невосстановление двигательного дефицита. Кроме назначения ГКС, для лечения пациентов с дистальной формой НА в последние годы все чаще стало применяться хирургическое лечение, объем которого зависит от степени поражения нерва — полная/неполная констрикция [16, 17].

Цель исследования — оценить исходы пациентов с НА в зависимости от полученного вида лечения: хирургического или назначения ГКС.

В исследование вошел 101 человек (69,3% (n=70) мужчин, 30,7% (n=31) женщин, средний возраст 38,21±16,09 года (от 8 до 76 лет)) с верифицированным диагнозом НА, для постановки которого использовались имеющиеся диагностические критерии [18].

Диагноз подтверждался данными электромиографии (ЭМГ), МРТ шейного отдела позвоночника, которая проведена всем пациентам для исключения радикулопатии как причины заболевания. По данным УЗИ принималось во внимание обнаружение ФКПН. Оценивались клинические данные — боль по ВАШ, длительность болевого синдрома, сроки постановки диагноза от начала болезни, выраженность мышечной слабости по шкале MRC. Для удобства расчетов по степени тяжести двигательного дефицита все больные были разделены на три группы: 1 — легкая слабость (M4 по шкале MRC); 2 — умеренно выраженная слабость (M3—M2); 3 — выраженная слабость (M1—M0). В зависимости от фенотипа болезни выделены: классическая форма — с преимущественным вовлечением ветвей плечевого сплетения и дистальная — с клиникой распределения чувствительных и двигательных расстройств ниже локтевого сустава; в третью группу вошли пациенты с изолированным вовлечением нервов выше локтевого сустава или черепных нервов.

Также зарегистрированы демографические показатели — пол, возраст.

Исход оценивался по степени восстановления двигательной функции. За невосстановление принято сохранение исходного моторного дефицита, за неполное восстановление — нарастание мышечной силы на 1—2 балла от исходной, за восстановление двигательного дефицита — 5 баллов по шкале MRC. У 10 человек не были доступны данные по исходу. Нами не оценивалась эффективность болеутоляющей терапии, а также вид хирургического вмешательства.

Статистический анализ проводился с использованием программы StatTech v. 4.5.0 (разработчик — ООО «Статтех», Россия).

Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро—Уилка (при числе исследуемых менее 50) или критерия Колмогорова—Смирнова (при числе исследуемых более 50). Количественные показатели, имеющие нормальное распределение, описывались с помощью средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD), границ 95% доверительного интервала (95% ДИ).

В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывались с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q₁—Q₃).

Категориальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей. 95% доверительные интервалы для процентных долей рассчитывались по методу Клоппера—Пирсона. Сравнение процентных долей при анализе многопольных таблиц сопряженности выполнялось с помощью критерия χ² Пирсона. Апостериорные сравнения выполнялись с помощью критерия χ² Пирсона с поправкой Холма.

Сравнение двух групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполнялось с помощью U-критерия Манна—Уитни.

Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Исследование одобрено локальным Этическим комитетом ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» (протокол №209 от 28.06.2021).

Большинство больных были с классической формой НА — 50,5% (n=51), с дистальной — 39,6% (n=40) и с изолированной — 9,9% (n=10). При этом осмотрены в фазу боли и мышечной слабости большая часть пациентов — 59,4% (n=60), а в фазу восстановления — 40,6% (n=41).

Из всех обследованных больных 48,5% (n=49) получали ГКС. Хирургическое лечение было проведено в 15,8% (n=16) случаев и только у пациентов с дистальной формой заболевания, при этом никто из них не получал ГКС. Me суточной дозы в пересчете на метилпреднизолон составила 48,0 мг (48,0—60,0), а время инициации терапии от начала боли — 10,0 дня (3,0—25,0). Большинство пациентов получали патогенетическую терапию достаточно рано — в течение 10 дней от начала боли. Далее проведен анализ зависимости длительности боли от назначения ГКС, при котором не было выявлено статистически значимой разницы между группой пациентов, получивших ГКС Me=10,0 (4,5—14,0), и группой без терапии Me=7,0 (3,0—14,0).

Среди всех пациентов, получивших ГКС в первые 3 дня от начала боли (n=13 (27,6%)), Me длительности боли составила 7 дней (3,00—13,00). Таким образом, длительность боли не зависела от назначения ГКС.

Me срока постановки диагноза во всех случаях составила 3 мес (1,00—6,25), минимум 0,10 мес, максимум 120 мес. Для пациентов, получивших ГКС, — Me 1 мес (0,59—2,00). Следовательно, пациентам, которым раньше ставился диагноз, назначались ГКС. Однако это не касалось дистальной и изолированной форм НА — в этих случаях медиана верификации диагноза была больше: для дистальной формы — Me 3 мес (1,10—6,00) и для изолированной — в среднем 5,58±4,70 мес (минимально 0,82 мес и максимально 13 мес). Для больных с дистальной формой НА, получивших хирургическое лечение, также диагноз ставился позже — Me 5 мес (3,00—6,00), при этом срок от начала боли до проведения оперативного лечения — Me 5,5 мес (3,83—7,25), т.е. после постановки диагноза эти пациенты сразу были направлены на хирургическое лечение.

Me наблюдения за всеми пациентами составила 12 мес (6,00—20,00), минимум 2 мес, если пациент восстанавливался, наблюдение прекращалось, также в части случаев после хирургического лечения продолжается наблюдение на момент написания статьи.

Нами проведена оценка исходов лечения (табл. 1).

Таблица 1. Зависимость исходов от назначения ГКС для всех форм НА

Примечание. * — p_{Неполное восс-е — Восстановление} <0,05.

Таким образом, пациенты, получавшие ГКС, восстанавливались лучше — 67,7% имели полное восстановление по сравнению с больными, которым не была назначена патогенетическая терапия, среди которых только 32,3% имели спонтанное восстановление. В группе больных, получавших ГКС, с классической формой НА вообще не было случаев невосстановления.

Вне зависимости от назначения ГКС исход зависел также от формы НА и первоначальной степени мышечной слабости ((p<0,001 и p=0,001 соответственно). Большинство пациентов с дистальной и изолированной форммами НА не восстанавливались. Также больные, имевшие выраженную мышечную слабость, восстанавливались плохо (см. рисунок). Стоит отметить, что при классическом фенотипе НА всегда наблюдалось восстановление — полное или неполное.

Зависимость исхода от формы НА и степени мышечной слабости.

Далее нами проанализированы исходы заболевания у пациентов с дистальной формой НА и получивших хирургическое лечение (табл. 2).

Таблица 2. Исходы заболевания у пациентов с дистальной формой НА в зависимости от проведения хирургического лечения

В результате сравнения исходов в группе без операции и получивших хирургическое лечение не получено статистически значимых различий. Однако в группе без операций был выявлен больший процент невосстановления — 71,4% по сравнению с группой получивших хирургическое лечение — 28,6% соответственно.

Кроме этого, необходимо отметить, что у большинства пациентов (97,4% (n=38)) по данным УЗИ обнаружены фокальные изменения в нервах, которые изначально предполагают плохой прогноз восстановления. Также на восстановление не влияли сроки оперативного лечения (табл. 3).

Таблица 3. Зависимость исхода от срока оперативного лечения у пациентов с дистальной формой НА

Me времени оперативного вмешательства для пациентов с полным восстановлением составила 6,2 мес. Из них максимальный срок от начала боли, на котором больной был прооперирован, составил 36 мес.

Ограничением нашего исследования является его ретроспективный характер для большинства пациентов с классической формой НА, тогда как пациенты с дистальной формой наблюдались с момента постановки диагноза.

В кокрейновском обзоре от 2009 г. не получено данных, указывающих на эффективность стероидов для лечения пациентов с НА. Фактически обзор базировался только на результатах 3 исследований, и в них было проанализировано более 10 случаев [19]. В последующем публиковались единичные случаи терапии НА или небольшие серии до 10 человек с применением внутривенных иммунноглобулинов и стероидов как изолированно, так и в комбинации [20—23]. До сих пор не появилось рандомизированных исследований по патогенетической терапии НА. В нашем исследовании 47,5% пациентов в качестве патогенетической терапии получали ГКС, что согласуется с данными ранее опубликованных работ, в которых говорится, что ГКС назначаются менее чем в 50% случаев. При этом, по данным литературы, сроки купирования болевого синдрома при назначении ГКС сокращаются по сравнению с больными, которые не получали такое медикаментозное лечение [19, 24, 25], однако у наших больных назначение ГКС не влияло на длительность боли. При этом Me времени начала терапии ГКС от начала боли составила 10 дней (3,00—22,50). Стоит отметить, что в нашей когорте пациентов широко назначались противоэпилептические препараты в качестве болеутоляющих средств, тогда как в основных исследованиях с большим числом случаев основными болеутоляющими средствами были нестероидные противовоспалительные средства и наркотические анальгетики. Данный факт легко объясняется тем, что применение габапетина для лечения нейропатической боли было одобрено позже, чем проведены и опубликованы эти исследования [26].

В своей работе J. van Eijk и соавт. [15] сравнивали группу пациентов, получивших лечение ГКС (n=50), с группой без терапии (n=203). Среднее время между появлением первых симптомов и началом лечения преднизолоном составило 8,5 дня (диапазон 1—31 день). Лечение было расценено как эффективное 44 (88%) пациентами, в то время как 6 (12%) пациентов, из которых 3 перенесли повторный приступ, заявили, что преднизолон не оказал никакого эффекта. Наблюдение за пациентами, получившими ГКС, в сравнении с группой контроля, в которой не назначались ГКС, показало, что процент пациентов, которые полностью восстановились в течение 1 мес, более высокий по сравнению с контрольной группой (12% против 1%; p=0,000). Схожая тенденция сохранялась при наблюдении в течение 6 мес — 32% против 2,9%, и 12 мес — 44% против 10,7%. Мы получили аналогичные результаты. В группе больных, получавших ГКС, процент полного восстановления составил 67,7%, тогда как в группе без терапии — 32,3%. Не восстановились вовсе в группе патогенетической терапии 33,3% против 66,7% пациентов, которые не получили лечение [15].

В исследовании N. van Alfen и B. van Engelen [10], где проанализирована одна из самых больших когорт пациентов, лечение получили всего 16%. При оценке исхода единственным статистически значимым результатом было время до начала восстановления пареза, которое было короче у пациентов, получавших лечение (28,2% — в течение 1-го месяца против 6,3% — в группе, не получавшей лечение), однако на максимальный уровень восстановления силы по шкале MRC назначение терапии не повлияло. Такие результаты, по-видимому, связаны с малым числом пациентов, получивших терапию ГКС.

По нашему мнению, исход зависит от формы НА. Так, при классическом фенотипе с клиникой поражения плечевого сплетения, которым представлены большая часть пациентов, восстановление отмечается в большинстве случаев. В нашей когорте при классической форме 75% пациентов выздоравливали полностью и не было ни одного, кто вообще не имел улучшения. В отличие от этого при дистальной форме 93,3% пациентов вообще не восстанавливались. В самых больших когортах пациентов, где оценивался исход вообще, не принимались во внимание дистальные формы в отличие от нашего исследования, так как до 2014 г. этот вариант поражения нервов не относился к НА [27].

Для дистальных форм сегодня основным методом лечения является хирургическое. Так, Z. ArÁnyi и соавт. [28], исследуя корреляции результатов УЗИ и клинических исходов, обнаружили статистически значимую разницу. Для всех нервов с полной и фасцикулярной констрикцией реиннервация по данным ЭМГ и клиническое выздоровление отсутствовали или были незначительными. При этом невозможность восстановления нерва при полной констрикции показана во многих исследованиях [12, 29, 30] и, кроме того, подтверждена гистологическими исследованиями, в которых показана тяжелая дегенерация аксонов [31, 32] или даже полное их отсутствие в месте максимальной констрикции [33].

При сравнении консервативного и оперативного лечения в литературе имеются противоречивые данные, не дающие однозначного ответа на вопрос о необходимости оперативного лечения в некоторых исследованиях [34, 35]. Кроме того, большинство работ содержит описание отдельных случаев или небольшой серии пациентов. В одной из самой последних работ P. Pöschl и соавт. [16] описано наблюдение за 17 пациентами, получившими оперативное лечение, вид которого зависел от степени поражения нерва — полная или неполная ФКПН. Время наблюдения составило в среднем 10 мес (от 3 до 28 мес). Все больные сообщили о явном субъективном улучшении двигательного дефицита. Клинически и по ЭМГ у этих пациентов были продемонстрированы реиннервация и значительное увеличение силы — с ранее существовавшего уровня силы M0 до, по крайней мере, M3 в подавляющем большинстве пораженных мышц. В нашей работе мы не оценивали вид оперативного вмешательства, а также считали восстановлением функцию мышц в 5 баллов при шкале MRC. Если принять за улучшение функцию в 3 балла и больше, то в нашей когорте получивших оперативное лечение 75% пациентов имели улучшение.

Также хорошие результаты были получены в недавнем исследовании K. Krishnan и соавт. [17], где в группе пациентов с диагнозом НА, получивших хирургическое лечение, восстановление двигательной функции было значительно лучше при среднем сроке наблюдения в 14,8 мес, по сравнению с консервативным лечением.

Выбор способа хирургического лечения до сих пор дискутируется. Остается неясным, иссекать ли фокальную констрикцию или ограничиться эндоневролизом. Часть исследователей настаивают на том, что с помощью простого невролиза нервов можно достичь хороших терапевтических эффектов и иссечение ФКПН не является необходимым [27, 28, 36, 37]. Однако недавние исследования показали, что невролиз может быть во многих случаях неэффективным и необходима более агрессивная хирургическая тактика с иссечением ФКПН, чтобы не упустить сроки «терапевтического окна восстановления», что в итоге приводит к необходимости сухожильно-мышечной пластики для улучшения функции руки [30, 38].

Поэтому на сегодняшний день хирургическое лечение рекомендовано всем пациентам, кто не восстановился в течение 4 нед после появления симптомов, когда можно ожидать спонтанное нарастание мышечной силы в пораженной конечности [39]. В нашей когорте пациентов, получивших оперативное лечение, также Me срока операции, за который не отмечалось улучшения двигательной функции, составила 5,5 мес (3,83—7,25).

По результатам нашего исследования и мирового опыта, на исход классической формы НА влияет применение ГКС, независимо от сроков их применения. Большинство пациентов, получавших данный вид терапии, всегда восстанавливаются в той или иной степени. В случаях с дистальной формой НА рекомендовано оперативное лечение, а также накопление дополнительного опыта в области хирургических методов и катамнестического наблюдения за пациентами.

Также необходимы дополнительные исследования, чтобы выявить причины спонтанного восстановления пациентов. Сегодня патофизиология феномена ФКПН остается неясной, что подчеркивает важность его дальнейшего изучения в улучшении нашего понимания НА и изменении подходов в лечении.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.