Пожилой возраст может являться независимым фактором риска развития как нейродегенеративных заболеваний [1], так и эпилепсии [2]. Эпилептические приступы и эпилепсия могут дебютировать на любом этапе жизни, однако заметно чаще встречаются среди лиц в возрасте 65 лет и старше, достигая, по некоторым данным, распространенности 5,7% [3]. Наиболее частыми причинами возникновения эпилептических приступов в данной возрастной группе являются цереброваскулярные заболевания, опухоли головного мозга, черепно-мозговые травмы и нейродегенеративные заболевания [1]. По данным исследований, на нейродегенеративные заболевания приходится около 10% развития поздних эпилепсий [4]. Часто в связи с отсутствием данных об анатомических или биохимических маркерах нейродегенеративных заболеваний в начале их развития признание причинно-следственной связи между эпилепсией и дегенеративным заболеванием возможно только ретроспективно, когда нейродегенеративное заболевание начинает себя проявлять (дебютируют и прогрессируют когнитивные, речевые, двигательные нарушения). Таким образом, возможно, что часть поздних эпилепсий, классифицируемых как «фокальные с неуточненной этиологией», связана с нейродегенеративными заболеваниями, в первую очередь с болезнью Альцгеймера (БА) [5], что также позволяет предположить, что цифра 10%, ассоциированная с нейродегенеративными заболеваниями как причина поздних эпилепсий, недооценена и это значение на самом деле гораздо больше. Эти данные могут служить основанием для включения комплексного когнитивного тестирования пожилых пациентов с впервые возникшим эпилептическим приступом без идентифицированной причины для ранней диагностики нейродегенеративного заболевания [6].

Несмотря на то что в РФ существует гиподиагностика БА, мировая статистика указывает, что на БА приходится 60—70% всех случаев деменции [7]. Следует полагать, что в РФ проживают около 1,2 млн пациентов с БА, часть которых наблюдаются под масками «цереброваскулярного заболевания», «нейродегенеративного заболевания неуточненного» [8].

В основе патогенеза БА лежит накопление внеклеточно бета-амилоида в виде амилоидных бляшек и внутриклеточно гиперфосфорилированного тау-протеина и убиквитина в виде нейрофибриллярных клубков в кортикальных и лимбических областях. При БА нейрофибриллярные клубочки накапливаются преимущественно в аллокортексе и височно-теменном неокортексе. Амилоидные бляшки также накапливаются преимущественно в коре, особенно в ее ассоциативных зонах [8—10].

Все чаще признается, что эпилептические приступы, дебютирующие после 55 лет, часто ассоциированы с нейродегенеративными заболеваниями, в частности с БА [11].

Эпидемиология эпилепсии при БА

Первое описание эпилептических приступов у пациента с подтвержденной БА сделано J. Hannah в 1936 г. [12], хотя в 1911 г. А. Альцгеймер уже сообщал о пациенте с вероятными эпилептическими приступами и отложением амилоида в головном мозге [13].

Различными сообществами по изучению БА пересматривалась концепция возникновения эпилептических приступов в дебюте БА. Так, согласно IWG-2 критериям БА, раннее появление эпилептических приступов является критерием исключения постановки диагноза «типичная БА» [14]. В настоящее время не отрицается тот факт, что эпилептические приступы могут возникать у пациентов с БА с началом когнитивного снижения или даже предшествовать ему [11, 15—17] и что патологические изменения, связанные с БА, могут быть этиологическим фактором возникновения неспровоцированных приступов у таких пациентов [18].

По данным исследований, распространенность эпилептических приступов в течение жизни у пациентов с БА варьирует. В различных обзорах сообщается о распространенности эпилептических приступов у пациентов с БА от 0,5 до 64% [19—21]; однако исследования показывают, что как минимум один неспровоцированный эпилептический приступ переносят в среднем 10—22% пациентов с БА [16]. Распространенность эпилептических приступов при БА по данным разных авторов представлена в таблице.

Распространенность эпилептических приступов при БА [19—21]

По данным M. McAreavey и соавт. [41], среди 208 пациентов с деменцией различного типа у 9,1% были зарегистрированы приступы. Отмечено, что пациенты с деменцией и эпилепсией были значительно моложе пациентов контрольной группы с деменцией без эпилепсии и имели значительно более выраженные когнитивные нарушения.

Также существуют исследования, указывающие, что наличие у пациента деменции, в том числе БА, связано с 6-кратным увеличением риска возникновения неспровоцированных эпилептических приступов, по сравнению с группой контроля сопоставимого возраста без деменции [18]. D. Sherzai и соавт. [40] провели ретроспективных анализ данных пациентов, госпитализированных с первичным диагнозом «эпилепсия» и «деменция» среди людей старше 55 лет за период с 1999 по 2008 г., среди которых выявлены 3 491 795 пациентов с деменцией альцгеймеровского типа. У пациентов с БА имеется более высокая распространенность эпилептических приступов по сравнению с пациентами с деменцией неальцгеймеровского типа. Распространенность приступов у пациентов с БА составила 1,5%, у пациентов с деменцией другого типа — около 1%.

По данным C. Hommet и соавт. [30], среди 197 наблюдаемых пациентов с БА только у 2,5% были зарегистрированы впервые возникшие эпилептические приступы. При этом у 2 пациентов они были признаны острыми симптоматическими, а у 1 — ассоциированными с приемом нейролептиков и ингибиторов ацетилхолинэстеразы. M. Mendez и соавт. [15] провели обследование 446 пациентов с БА. У 17% пациентов были зарегистрированы эпилептические приступы, ассоциированные с БА, далее верифицированной на аутопсии. На момент начала приступов у них в среднем было 6,8 года от начала дебюта когнитивного снижения. В обсервационном исследовании 177 пациентов с клинически вероятной БА D. Lozsadi и A. Larner [29] обнаружили, что 3,4% пациентов имели эпилептические приступы, ассоциированные с развитием БА.

Исследование C.A. Joan и соавт. [31] пациентов с легкой БА с последующим наблюдением в течение 7 лет показало, что общая частота неспровоцированных эпилептических приступов достигает 8%. По сравнению со здоровыми людьми аналогичного возраста у пациентов со спорадической БА повышен риск возникновения неспровоцированных эпилептических приступов в течение болезни в 2—10 раз. A. Horváth и соавт. [24] сообщают о регистрации эпилептических приступов у 24% пациентов с БА (из 42 наблюдавшихся) при проведении им 24-часового ЭЭГ-мониторинга. Большинство приступов было фокальным (72%) и без двигательных проявлений (55%).

По данным ретроспективного исследования J. Vöglein и соавт. [38], при деменции БА риск повторения приступов в течение 7,5 мес составил 70,4%. Наличие приступов в анамнезе было связано с более ранним возрастом начала когнитивных симптомов (группа с приступами — 64,7 года; группа с отсутствием приступов — 70,4 года) и худшими когнитивными и функциональными показателями (средний балл по шкале MMSE 16,6 и 19,6 соответственно). Распространенность приступов увеличивалась с продолжительностью деменции при БА, повышаясь с 1,51% при длительности заболевания 4,8 года до 5,43% при длительности заболевания 11 лет. Приступы чаще встречались при деменции при БА по сравнению с группой контроля (активные приступы: 1,51% — при БА и 0,35% — в группе контроля; приступы в анамнезе: 3,14% — при БА и 1,57% — в группе контроля).

По данным литературы, распространенность приступов при БА также зависит от формы заболевания и наследственной предрасположенности. L. Cabrejo и соавт. [22] при обследовании 21 пациента с аутосомно-доминантной формой БА с ранним началом с дупликацией локуса APP выявили наличие эпилептических приступов в 57% случаев. Также проводятся исследования по регистрации эпилептических приступов при различных формах нейродегенеративных заболеваний. A. Beagle и соавт. [42] оценивали частоту возникновения эпилептических приступов у пациентов с БА (n=1320), деменцией с тельцами Леви (ДТЛ) (n=178) и лобно-височной деменцией (ЛВД) (n=348). Частота развития эпилептических приступов после начала заболевания в целом составляла 11,5%, самая высокая — при БА (13,4%) и ДТЛ (14,7%), самая низкая — при ЛВД (3,0%). Частота развития миоклонуса составила 42,1% в целом, самая высокая — при ДТЛ (58,1%). Частота возникновения эпилептических приступов по сравнению с контрольной популяцией была почти в 10 раз выше при БА и ДТЛ и в 6 раз — при ЛВД. Относительная частота эпилептических приступов увеличивалась при более молодом возрасте начала заболевания при БА и ЛВД, а относительная частота миоклонуса увеличивалась с более ранним возрастом начала заболевания во всех группах. Эпилептические приступы начинались в среднем через 3,9 года после начала когнитивного снижения, а миоклонус — через 5,4 года после начала заболевания.

Ретроспективное исследование D. Arnaldi и соавт. [43] показало, что 38 из 2054 пациентов с нейродегенеративной деменцией страдали эпилепсией, требующей приема противоэпилептических препаратов (ПЭП). Распространенность эпилепсии составила 1,82% при БА, 1,28% — при поведенческом варианте ЛВД, 2,47% — при ДТЛ и 12% — при первичной прогрессирующей афазии. Отмечено, что эффективность ПЭП была выше у пациентов с БА, чем при деменциях, не связанных с БА. Ряд исследований доказывает двунаправленную связь эпилепсии и деменции. Так, сообщается о двух/трехкратном увеличении риска развития деменции среди пациентов с эпилепсией по сравнению с контрольной группой, и об аналогичном увеличении риска развития последующей эпилепсии у пациентов с диагностированной деменцией [44—47]. Также отмечено, что генотип APOE ε4 ассоциирован с риском развития поздней эпилепсии [45].

По данным Z. Tao и соавт. [48] отмечено, что эпилепсия с поздним началом ассоциируется с 2,14- и 3,77-кратным увеличением деменции и БА соответственно, в то время как деменция и БА ассоциированы с 2,53- и 3,51-кратным увеличением эпилепсии с поздним началом. В ретроспективных исследованиях, посвященных изучению распространенности эпилепсии у пациентов с БА, сообщалось, что эпилепсия может возникать на доклинической стадии БА, поскольку нейродегенеративные процессы начинаются за несколько лет до появления клинических симптомов [49].

J. DiFrancesco и соавт. [49] ретроспективно проанализировали распространенность эпилепсии неизвестной этиологии с началом во взрослом возрасте до когнитивного снижения. При этом данные пациентов с эпилепсией, у которых в дальнейшем развилась БА, сравнивали с двумя контрольными группами: пациентами с БА без эпилепсии и референтной популяцией. Выявлено, что у пациентов с БА распространенность эпилепсии с началом в зрелом возрасте еще до появления когнитивного снижения в 17,1 раза выше по сравнению с группой контроля. При этом у пациентов с БА и эпилепсией приступы начинаются в среднем за 4,6 года до появления когнитивных симптомов, а снижение когнитивных функций — на 3,6 года раньше по сравнению с группой БА без эпилепсии. Эти данные привели к дискуссии о существовании синдрома начальной эпилепсии при спорадической БА, который может определять «эпилептический вариант БА» [50].

Факторы риска развития эпилептических приступов при БА

К факторам, повышающим риск развития эпилепсии при БА, относятся: раннее начало БА, мужской пол, пожилой возраст, длительность и тяжесть заболевания, наличие атрофических изменений предклинья и теменной доли, а также принимаемая прокогнитивная терапия. Кроме того, цереброваскулярные и сопутствующие заболевания, такие как гипертония, диабет и дислипидемия, а также черепно-мозговые травмы в анамнезе еще больше увеличивают риск развития эпилепсии [51—53]. В качестве дополнительных факторов риска развития эпилепсии при БА отмечены высокий уровень образования и высокий уровень тау-протеина в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) [24, 54]. По данным нескольких исследований отмечено, что частота приступов в первые несколько лет после начала БА выше при раннем, чем при позднем начале БА [15, 31, 41].

Отдельная форма БА, известная как аутосомно-доминантная, или БА с ранним началом (возникающая до 65 лет), характеризуется генетической предрасположенностью, более тяжелым фенотипом и более ранним началом когнитивного снижения. У пациентов с этой формой БА также значительно выше риск развития эпилепсии [16, 55—57].

Около 15% пациентов с ранним началом БА имеют мутации в генах пресенилина-1 (PSEN1), пресенилина-2 (PSEN2) или предшественника бета-амилоида (APP) [58]. У пациентов, имеющих эти мутации, риск возникновения приступов на 28% выше, чем у пациентов со спорадической БА [59]. В этой группе пациентов 3—7% имеют эпилептические приступы до постановки диагноза БА [60, 61]. Такая предрасположенность к приступам объясняется ранней патологией бета-амилоида, которая повреждает синаптическую нейротрансмиссию и приводит к гиперактивности нейронов [61, 62]. Около 20% патогенных вариантов PSEN1 ассоциированы с эпилептическими приступами, что привело к выделению термина «PSEN1-ассоциированная генетическая эпилепсия» [63]. Более того, эпилептические приступы могут возникать у носителей с мутациями в аутосомно-доминантном гене, ассоциированном с БА, даже если они не имеют когнитивных нарушений [61].

В нескольких исследованиях было показано, что распространенность эпилептических приступов при БА, по-видимому, увеличивается с ухудшением состояния больного [15, 33]. Средний интервал от постановки диагноза БА до дебюта приступов составляет от 3,6 [33] до 6,8 года [64]. Также сообщается, что риск развития приступов у пациентов с БА повышается при приеме типичных и атипичных антипсихотиков, ингибиторов холинэстеразы, неконкурентных антагонистов NMDA-рецепторов [30, 65, 66]. Двунаправленная связь эпилепсии и БА и факторы риска развития данных заболеваний отражены на рисунке.

Факторы риска развития эпилепсии при БА и БА при эпилепсии.

ЧМТ — черепно-мозговая травма; БТКП — билатеральные тонико-клонические приступы; БА — болезнь Альцгеймера; ПЭП — противоэпилептические препараты; ЦСЖ — цереброспинальная жидкость.

Патофизиологические механизмы развития эпилепсии при БА

Патофизиологические механизмы, лежащие в основе эпилепсии при БА, до сих пор не до конца выяснены. Экспериментальные исследования показали, что у мышей с мутацией APP не только наблюдается высокий уровень бета-амилоида в мозге, но и развиваются сходные с БА клинические и патологические процессы, наряду с появлением спонтанной субклинический эпилептиформной активности в коре и гиппокампе [67]. Кроме того, мониторинг электроэнцефалограммы (ЭЭГ; активность коры и гиппокампа) трансгенных мышей с мутацией в белке-предшественника амилоида, без признаков нейродегенерации, показал наличие эпилептиформной активности, предполагая, что воздействие патологически значимых уровней бета-амилоида может быть достаточным, чтобы вызвать эпилептиформную активность и приступы даже в отсутствие нейродегенерации [68]. Эпилептические разряды вызывают торможение реакций восстановления в гиппокампе, нарушают нормальные функции нейронов, необходимые для формирования памяти и обучения [69].

В ряде исследований было показано, что агрегаты гиперфосфорилированного тау-протеина и нейрофибриллярные клубки были зарегистрированы у нескольких пациентов с эпилепсией [70], а наличие патологического тау-протеина коррелирует с эпилепсией в животных моделях [71]. Таким образом, когнитивное снижение и эпилепсия могут взаимно влиять друг на друга при БА и, возможно, имеют общие патофизиологические механизмы, что позволяет предположить, что лечение эпилепсии или, по возможности, ее профилактика может стать новым важным подходом к замедлению когнитивного снижения у отдельных пациентов с БА.

Семиология эпилептических приступов при БА

Особенностью любых пароксизмальных состояний у пациентов с БА является сложность их выявляемости. Учитывая снижение памяти и нарушения когнитивных функций, пациенты часто не помнят и не могут объяснить появление необычных ощущений (чувствительные, зрительные, слуховые, обонятельные, вкусовые, вегетативные, дискогнитивные феномены). С другой стороны, любые субъективные ощущения, предъявляемые пациентами с БА, необходимо дифференцировать с психотической симптоматикой (наличие галлюцинаций, бредовых идей). Наличие у пациента стереотипного автоматизированного совершения некоторых действий (например обирание одежды, прекладывание предметов, нецеленаправленного жевания), так называемых стереотипий, наличие дезориентаций в пространстве следует дифференцировать с фокальными моторными (аутомоторными) приступами с нарушением осознанности. В данном случае даже близкие родственники не всегда распознают эти пароксизмы, относя их к проявлениям «деменции».

Что касается приступов с утратой сознания — без свидетелей уточнить характер данных состояний часто не представляется возможным, так как пациент, как правило, амнезирует условия возникновения приступов, их предвестники и в принципе может отрицать наличие таких приступов. В таком случае родственники могут замечать появление подкожных гематом на теле, следов крови на подушке, в ряде случаев — наличие костно-травматических повреждений.

У лиц пожилого возраста в разы вырастают риски возникновения синкопальных состояний (как кардиогенных, так и вазовагальных), которые в ряде случаев также могут сопровождаться подергиваниями конечностей, судорогами, которые носят аноксический характер. В таком случае дифференциальная диагностика этих состояний чрезвычайно важна, так как в случае неверной диагностики эпилепсии большинство ПЭП может аггравировать синкопальные состояния (из-за их влияния на сердечный ритм и гемодинамические показатели), а наличие недодиагностированной эпилепсии приводит к еще более выраженному когнитивному снижению.

Как правило, у пациентов с БА отмечаются нарушения сна, часто у них необходимо проводить дифференциальную диагностику с парасомниями и ночными эпилептическими приступами. Многочисленные трудности со сбором анамнеза, интерпретацией клинических данных требуют проведения продолженного видео-ЭЭГ-мониторинга с целью фиксации пароксизмальных состояний, уточнения их генеза и исключения наличия эпилептиформной активности.

Наиболее распространенный тип эпилептических приступов, отмечаемый у 90% пациентов с БА, — фокальные моторные приступы с нарушением осознанности с или без вторичной генерализации [15]. Однако немоторные приступы и приступы с минимальными моторными проявлениями могут оставаться нераспознанными и, следовательно, о них недостаточно сообщается. Исследование, направленное на изучение возможных эпилептических приступов в популяции с БА и легкими когнитивными нарушениями [72], выявило эпилептические приступы со следующими клиническими проявлениями: изменение реактивности, остановка речи/поведения, оральные автоматизмы, обонятельная/эпигастральная аура, фокальные моторные феномены, сенсорные симптомы (включая галлюцинации) и амнестические эпизоды при пробуждении. Предполагается, что эти клинические события могут просто не отмечаться близкими, потому что считаются признаком деменции. Некоторые авторы предлагают термин «преходящая эпилептическая амнезия» для обозначения эпизодов пароксизмальной дезориентации, отмечаемых на ранних стадиях БА [73]. Кроме того, имеются данные о регистрации бессудорожного эпилептического статуса у пациентов с деменцией [74].

Семиология эпилептических приступов варьирует в зависимости от формы БА. Так, при спорадической БА чаще всего встречаются фокальные приступы с изменением сознания без четких моторных симптомов. При аутосомно-доминантной БА генерализованные эпилептические приступы встречаются в 82% случаев, фокальные с вторичной генерализацией — в 8%, фокальные с нарушением осознанности — в 8% и фокальные без нарушения сознания — в 2%. БА при синдроме Дауна характеризуется наличием миоклонических и генерализованных судорожных приступов [75]. Сообщается, что наряду с субклинической эпилептиформной активностью наличие у пациентов с БА эпилептических приступов способствует более выраженному и быстрому прогрессированию когнитивных нарушений [38, 76].

Выбор ПЭП для лечения пациентов с БА и эпилепсией

Назначение ПЭП целесообразно при верификации эпилептических приступов у пациентов с БА. При назначении ПЭП следует учитывать и другие факторы, такие как лекарственные взаимодействия, фармакодинамику и неблагоприятное воздействие на когнитивные функции и поведение, что должно быть принято во внимание при лечении эпилепсии у пациентов с БА. Кроме того, выбор ПЭП должен осуществляться с учетом наличия коморбидной патологии. ПЭП, обладающие прокогнитивным эффектом, которые могут являться препаратами выбора у пациентов с деменцией, — леветирацетам, бриварацетам и ламотриджин. Стоит отметить, что особенностью применения ПЭП у пожилых пациентов является необходимость контролировать лекарственный мониторинг вследствие коморбидных нарушений со стороны печени, почек, замедленного метаболизма у такой когорты пациентов.

Таким образом, выбор ПЭП у пациентов с БА и эпилепсией является индивидуализированным, а целесообразность назначения ПЭП при субклинической эпилептиформной активности с целью замедления прогрессирования когнитивных нарушений требует дальнейшего изучения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.