Введение

Гастроинтестинальная стромальная опухоль (ГИСО) представляет собой редкую мезенхимальную опухоль желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), происходящую из интерстициальных клеток Кахаля или их предшественников. Она составляют около 1—2% всех новообразований ЖКТ с частотой выявления 10—15 случаев на 1 млн в год, однако среди всех мезенхимальных опухолей она самая распространенная [1]. Известно, что ГИСО могут возникать в любом отделе ЖКТ: в желудке (40—70%), тонкой кишке (20—40%), толстой и прямой кишке (5—15%), пищеводе (0,7%) и редко в большом сальнике, брыжейке, забрюшинном пространстве [2]. Для ГИСО в 85—90% случаев характерны мутации в гене C-KIT, в 10—15% — в гене PDGFRA [3, 4]. Ранее ГИСО ошибочно классифицировали как лейомиосаркому, пока не обнаружили мутацию в гене C-KIT, кодирующем тирозинкиназу KIT (CD117/SCFR), и маркер интерстициальных клеток Кахаля (CD34) [5].

За последние десятилетия активно изучались ГИСО желудка и кишки в отличие от ГИСО пищевода, которые встречаются немного реже. Сообщается, что ГИСО пищевода чаще сопровождаются симптомами, самыми частыми из которых являются дисфагия, а также дискомфорт в груди, боль в груди, потеря веса и кровотечение.

Основными методами диагностики ГИСО пищевода являются инструментальные методы (ультразвуковое исследование (УЗИ), компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ)), лабораторные методы (иммуногистохимическое (ИГХ) и молекулярно-генетическое исследования). Активно используется определение специфических для ГИСО мутаций: C-KIT (CD117), PDGFRA и других. Диагноз устанавливается в случае положительного иммуноокрашивания на CD117 и CD34 в биоптатах или оперативных образцах. Оценивается количество митозов, что необходимо для определения группы риска рецидива [5].

Основным методом лечения локализованных ГИСО пищевода является хирургическое вмешательство — энуклеация или эзофагэктомия [6], однако остаются спорные вопросы, касающиеся предоперационной диагностики, факторов, влияющих на объем операции, доступа (открытый или малоинвазивный), а также применения неоадъювантной или адъювантной терапии иматинибом. В настоящее время имеются данные, подтверждающие использование адъювантного иматиниба для улучшения выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ) при локализованной ГИСО высокого риска [7, 8]. Однако роль неоадъювантного иматиниба при ГИСО пищевода специально не изучалась из-за редкости заболевания [9].

Актуальность

В связи с низкой частотой выявления ГИСО пищевода сведения об эпидемиологии, факторах, влияющих на прогноз, клинико-патологических характеристиках, о диагностике и лечении весьма ограниченны и представлены в описаниях клинических случаяев, серии случаев и реже в ретроспективных исследованиях. Большая часть литературы посвящена особенностям ГИСО желудка и проксимального отдела тонкой кишки, поскольку эти локализации являются наиболее распространенными [2]. Таким образом, ГИСО пищевода не рассматриваются во многих существующих классификациях, а также отсутствуют конкретные рекомендации по их лечению.

Цель исследования — изучить этиологию, эпидемиологию и клиническую картину, факторы, влияющие на прогноз, оценить варианты диагностики, дифференциальной диагностики и лечения ГИСО пищевода на основании данных научной литературы.

Материал и методы

Проведен поиск в базах данных PubMed, Web of Science, Google Scholar, Кокрановской библиотеки, eLibrary и CyberLeninka с использованием ключевых слов (день последнего поиска 05.04.2024). Дополнительно найдены статьи в списках литературы, рекомендованных и вручную по ссылкам.

Критерии включения:

— взрослые пациенты старше 18 лет с диагнозом ГИСО пищевода и пищеводно-желудочного перехода на разных стадиях (опухоль локализованная, местнораспространенная и метастатическая);

— по дизайну исследований: клинические наблюдения, серии случаев, когортные исследования, рандомизированные контролируемые исследования (РКИ);

— статьи на английском и на русском языках;

— исследования, в которых сообщалось о любых результатах исследований: эпидемиологических данных, клинических признаках, диагностических процедурах, гистологических и молекулярных особенностях, протоколах лечения.

Критерии исключения: систематические обзоры и метаанализы, обзоры литературы. Из исследований, включающих клинические наблюдения или серию случаев вместе с обзором литературы, исключен обзор литературы. Статьи, опубликованные ранее 2016 г., не вошли в раздел «Эпидемиология», поскольку в 2016 г. опубликован систематический обзор по эпидемиологии ГИСО пищевода.

При анализе данных об эпидемиологии ГИСО пищевода сформулирован поисковый запрос: (Gastrointestinal stromal tumor) AND (esophagus) AND (Epidemiology), найдено 63 статьи. После проверки на соответствие критериям включения в раздел вошло 10 статей (6 ретроспективных исследований и 4 клинических наблюдения), которые опубликованы позже 2016 г.

При анализе данных о клинических проявлениях сформулирован поисковый запрос с 1991 по 2023 г. с использованием следующих ключевых слов:

— (gastrointestinal stromal tumor) AND (esophagus) AND (clinical symptoms), найдено 168 статей, после проверки в раздел вошло 30 статей;

— (gastrointestinal stromal tumor) AND (esophagus) AND (clinical features), найдено 59 статей, после проверки в раздел вошло 11 статей;

— (гастроинтестинальные стромальные опухоли) AND (пищевод) AND (симптомы), найдено 162 статьи, после проверки в раздел вошло 3 статьи.

При анализе данных о диагностике и дифференциальной диагностике сформулирован поисковый запрос:

— (gastrointestinal stromal tumor) AND (esophagus) AND (diagnostics), найдена 441 статья, после проверки в раздел вошло 24 статьи;

— (gastrointestinal stromal tumor) AND (esophagus)) AND (schwannoma) нашли 39 статей, после проверки в раздел вошло 2 статьи;

— (gastrointestinal stromal tumor) AND (esophagus) AND (leiomyoma) найдено 124 статьи, после проверки в раздел вошло 6 статей.

При анализе данных о лечении ГИСО пищевода сформулирован поисковый запрос:

— (esophagus) AND (enucleation) AND (esophagectomy) AND (gastrointestinal stromal tumor), найдено 17 статей, после проверки в раздел вошло 7 статей;

— (gastrointestinal stromal tumor) AND (surgery) AND (Esophagus), найдено 363 статьи, после проверки в раздел вошло 18 статей;

— (gastrointestinal stromal tumor) AND (adjuvant therapy) AND (imatinib), найдено 835 статей, после проверки в раздел вошло 17 статей;

— (gastrointestinal stromal tumor) AND (neoadjuvant therapy) AND (imatinib), найдено 402 статьи, после проверки в раздел вошло 20 статей;

— (gastrointestinal stromal tumor) AND (metastatic) AND (unresectable) найдено 333 статьи, после проверки в раздел вошло 46 статей. Поскольку о лекарственном лечении ГИСО пищевода литературы крайне мало, мы включили исследования по лечению ГИСО ЖКТ.

Три независимых автора оценили все отобранные исследования по названию и резюме; статьи, соответствующие критериям включения, были прочитаны полностью. В случае возникновения разногласий после открытого обсуждения принималось единогласное решение. На рисунке показана оценка соответствия выбранных статей критериям включения [10—165].

Блок-схема отбора статей в соответствии с рекомендациями протокола систематического обзора PRISMA.

По результатам поиска соответствовали критериям включения и включены в обзор 59 исследований (1481 пациент) [6, 10—17, 22—64] (табл. 1—3): 42 клинических наблюдения (42 пациента), 4 из которых на русском языке, 4 серии случаев (32 пациента), 12 ретроспективных исследований (1406 пациентов) и 1 клинический случай на немецком языке, который мы также посчитали нужным включить [10]. В табл. 4 представлены 92 исследования, которые вошли в обзор, поскольку содержат важную информацию о лечении и прогнозе ГИСО пищевода, однако не включены в анализ [4, 7, 8, 65—105, 107—140, 143, 144, 146—148, 150—152, 156, 160—162, 164, 165].

Таблица 1. Гастроинтестинальные стромальные опухоли пищевода: анализ ретроспективных исследований

Примечание. ККМ — когорта клиники Майо; НБ — Национальная база США; mts — метастазы; ПЖП — пищеводно-желудочный переход; в/3 — верхняя треть пищевода; с/3 — средняя треть; н/3 — нижняя треть; ГЭР — гастроэзофагеальный рефлюкс; ЖКК — желудочно-кишечное кровотечение; ЭУС — эндоскопическая ультрасонография; МИ — митотический индекс; БПиР — без прогрессирования и рецидива; СОБ — смерть от болезни; ОВ — общая выживаемость.

¹В связи с небольшим количеством пациентов кривые Каплана—Мейера не признаны подходящими.

²Поскольку исследователи не представили данные о 5-летней выживаемости при ГИСО пищевода, указываем данные для ГИСО верхних отделов ЖКТ (пищевода, ПЖП, желудка).

Таблица 2. Гастроинтестинальные стромальные опухоли пищевода: анализ серии случаев

Таблица 3. Гастроинтестинальные стромальные опухоли пищевода: анализ клинических случаев

Примечание. ЭУС — эндоскопическая ультрасонография; БПиР — без прогрессирования и рецидива; ПЖЖ — поджелудочная железа;

⁴ — опухоль резистентна к терапии ингибиторами тирозинкиназ, вероятно, имелась мутация в гене PDGFRA (D842V) или экспрессия SDHB, однако это не оценивалось.

Таблица 4. Исследования, которые не включены в анализ, но содержат важную информацию о лечении и прогнозе гастроинтестинальных стромальных опухолей пищевода

Извлечение данных и оценка качества

В отобранных исследованиях представлены данные о 1481 пациенте. Двое авторов независимо друг от друга извлекли данные о популяции (возраст, пол), клинико-патологических особенностях (симптомы, локализация и размер опухоли, наличие/отсутствие метастазов при поступлении), диагностических процедурах, результатах иммуногистохимического исследования и мутационного статуса, подходах к лечению и выживаемости. Все данные представлены в табл. 1. Один автор проводил проверку и контроль качества полученных данных.

Итоги

По результатам извлечения данных выделены следующие блоки: этиология и патогенетические аспекты, эпидемиология, клиническая картина, диагностика и дифференциальная диагностика, лечение. Расчет 5-летней ОВ и медианы ОВ производили только по исследованиям, которые содержали необходимые данные о ГИСО пищевода [11, 12, 18]. Для расчета 5-летней ОВ использовали формулу:

Для расчета среднего значения возраста, размера опухоли и медианы ОВ использовали формулу расчета среднего взвешенного.

Результаты

Этиология и патогенетические аспекты

Известно, что ГИСО происходят из интерстициальных клеток Кахаля или их предшественников и в 60—80% случаев имеют мутацию гена (экзоны 9, 11, 13 и 17) тирозинкиназного рецептора фактора роста стволовых клеток (C-KIT), а в 5—15% — мутацию гена рецептора тромбоцитарного фактора роста A (PDGFRA) [3, 4], которые приводят к независимой от лиганда активации киназ, что является основным фактором развития и поддержания ГИСО. Мутации KIT в пищеводе сходны с мутациями в желудочных ГИСО, причем в желудочных и тонкокишечных ГИСО гомозиготные мутации KIT в экзоне 11 ассоциируются со злокачественным поведением и низкой чувствительностью к иматинибу [49].

Ранее считали, что ГИСО происходят из гладкомышечных клеток, и относили их к лейомиосаркомам до тех пор, пока в клиническую практику не было введено ИГХ исследование. В 2005 г. M. Miettinen и соавт. определили ГИСО как первичные мезенхимальные опухоли ЖКТ с положительным рецептором KIT (CD117) и CD34 в 70—80% случаев. Установлены маркеры гладкомышечных и нейрогенных опухолей: гладкомышечный актин (SMA) (20%), десмин (<5%), белок S100 (10%) [128].

Показано, что ГИСО дикого типа (без мутаций KIT или PDGFRA) встречаются реже (<10%) [3, 4] и могут быть мутации в генах BRAF V600E, KRAS, нейрофибромина (NF), нейротрофической киназы тирозинового рецептора (NTRK) и инактивирующие мутации в генах сукцинатдегидрогеназы (SDH) [3, 4, 129]. Мутации зародышевой линии в генах SDH приводят к развитию синдрома Карни—Стратакиса, при котором ГИСО сочетается с развитием параганглиом. Данные ГИСО располагаются в желудке, имеют эпителиоидный фенотип и многоузловой тип роста; часто возникают в молодом возрасте и метастазируют в лимфатические узлы. При спорадической триаде Карни выявляется сочетание ГИСО, параганглиом и легочных хондром, наблюдается снижение активности SDH при отсутствии мутаций в генах SDH [130, 131]. Описаны очень редкие случаи мутаций KIT или PDGFRA в зародышевой линии, когда развиваются множественные ГИСО и в зависимости от мутационного подтипа мастоцитоз, гиперпигментация и дисфагия [132—134].

В отношении сигнальных путей, способствующих злокачественному прогрессированию ГИСО ЖКТ, показано, что при ГИСО высокого риска обнаруживается более высокая частота генетических изменений драйверных генов (96%), чем при ГИСО низкого риска (73%). В образцах ГИСО высокого риска наблюдались мутации, потеря гетерозиготности и аберрантная экспрессия в генах-драйверах, связанных с сигнальными путями PI3K (PIK3CA, АКТ1, PTEN), и клеточным циклом (RB1, CDK4 и CDKN1B). Идентифицированы потенциальные гены, связанные с PI3K, экспрессия которых была повышена (SNAI1 и TPX2) или понижена (BANK1) [135].

Эпидемиология

Всего проанализированы данные 1336 пациентов в статьях с 2016 по 2023 г., ГИСО пищевода наблюдались у 420 (31,5%) пациентов, а ГИСО поджелудочной железы (пищеводно-желудочного перехода (ПЖП)) — у 916 (68,5%). Возраст на момент установления диагноза ГИСО пищевода колебался от 29 до 87 лет (в среднем 65,7 года). Частота выявления ГИСО пищевода у мужчин 57,5%, у женщин 42,5%. Наиболее частой локализацией ГИСО была нижняя треть пищевода. При анализе литературы данные о локализации опухоли представлены у 386 пациентов: в верхней трети — 12% случаев (n=47), в средней — 24% (n=91), в нижней — 64% (n=248). Размер опухоли варьировал от 1 до 27 см (в среднем 6 см).

Факторы, влияющие на прогноз

Наиболее значимые факторы, влияющие на медиану ОВ [11, 17, 18, 119, 136], следущие:

1. Локализация опухоли: ГИСО желудка связаны с большей медианой ОВ (130 мес) по сравнению с ГИСО пищевода (97 мес) или ПЖП (72 мес).

2. Возраст: <50 лет — 137 мес, 51—74 года — 151 мес, >75 лет — 92 мес.

3. Пол: мужской пол — 113 мес, женский — 163 мес.

4. Наличие/отсутствие метастазов: медиана ОВ — 100 мес и 134 мес соответственно.

5. Митотическая активность: частота митозов у пациентов с метастазами составила 90/50 в поле зрения (п.з.), без метастазов — 6/50 п.з.; имелась статистически значимая связь между метастатическим процессом и количеством митозов >5/50 п.з.

6. Размер опухоли: опухоль <10 см ассоциировалась с более высокой ОВ и меньшим риском метастазирования.

7. Наличие/отсутствие проводимого оперативного лечения.

8. Кровоизлияние и некроз в опухоли, инвазия слизистой оболочки, R1 край резекции и интраоперационный разрыв опухоли.

9. Обнаружение мутаций тирозинкиназы KIT и PDGFR позволяет прогнозировать чувствительность к лечению [137], однако их связь с прогнозом неоднозначна [138].

Метастазирование в лимфатические узлы встречается редко [11]. Частота отдаленных метастазов увеличивалась при более проксимальном расположении ГИСО: желудок — 13%, ПЖП — 16%, пищевод 27% (по некоторым данным, до 39%) [11]. Наиболее частой локализацией была печень (68,4%), затем брюшина (16,4%), редко — легкие, плевра, надпочечники. Частота метастазирования была связана с пожилым возрастом, размером опухоли, ее расположением в пищеводе, митотическим индексом [17].

Для определения риска прогрессирования после оперативного вмешательства H. Joensuu в 2008 г. и M. Miettinen в 2006 г. предложили деление пациентов на группы в зависимости от размера опухоли, локализации, митотического индекса. Однако ГИСО пищевода не рассматриваются в данных схемах, поскольку встречаются очень редко. A.M. Briggler и соавт. в своем оригинальном исследовании показали, что схему стратификации риска по H. Joensuu можно использовать для ГИСО пищевода (88% пациентов с метастазами стратифицированы по схеме H. Joensuu и попали в категорию высокого риска) [11].

Клиническая картина

Несмотря на то что в литературе ГИСО преимущественно характеризуются как бессимптомные, это не совсем верно в отношении ГИСО пищевода. Довольно часто ГИСО пищевода обнаруживаются случайно при эзофагоскопии или бариевой эзофагографии во время обследований по поводу других заболеваний, однако, по нашим данным, количество симптомных пациентов с данной патологией превосходит количество бессимптомных, несмотря на улучшение идентификации этих опухолей с помощью функциональной диагностики.

Наиболее частым симптомом является дисфагия, за ней следуют дискомфорт в груди, потеря веса и желудочно-пищеводный рефлюкс. Описаны также боль в груди, кашель, кровотечение, дискомфорт в области живота, боль в животе, рвота, лихорадка, анемия, псевдоахалазия, одинофагия, головная боль, рецидивирующие эпизоды инфекций верхних дыхательных путей, чувство инородного тела, субфебрилитет, кровохарканье, одышка, боль в спине, головокружение, слабость, но они встречаются гораздо реже. В табл. 5 обобщены сведения из проанализированных статей, содержащие информацию о симптоматических особенностях ГИСО пищевода. Начальные симптомы чаще всего связаны с локализацией первичной опухоли, но в отдельных случаях указывают на локализацию метастазов.

Таблица 5. Симптомы при гастроинтестинальных стромальных опухолях пищевода

Диагностика

Диагностика ГИСО пищевода основана на данных анамнеза и осмотра, лабораторных и инструментальных методов обследования, а также патолого-анатомического исследования операционного и/или биопсийного материала с ИГХ-анализом.

Для диагностики ГИСО пищевода применяют следующие методы: эндоскопическую ультрасонографию (ЭУС) пищевода, эзофагогастродуоденоскопию, УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства в качестве минимального объема обследования; КТ или МРТ органов брюшной полости с контрастированием для оценки распространенности опухолевого процесса; позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ/КТ) при сомнительных результатах КТ и для оценки метаболического эффекта лечения [16]. С помощью мультиспиральной КТ (МСКТ) возможно выявление опухолей небольшого размера. Имеются данные о применении ПЭТ/КТ с ¹⁸F-фтордезоксиглюкозой для диагностики ГИСО. Считается, что максимальное стандартизованное значение поглощения (SUVmax) коррелирует со степенью злокачественности ГИСО, но окончательный диагноз затруднен [14, 142, 139]. Отмечено, что ПЭТ-авидность доброкачественных опухолей (в том числе лейомиом) ограничивает роль данного метода в дифференциальной диагностике подслизистых опухолей пищевода [140]. Однако ПЭТ/КТ информативна при оценке послеоперационного рецидива и реакции ГИСО на химиотерапию [14, 139].

По данным визуализирующих исследований, частота выявления локализованных ГИСО составила 59% (n=49), местнораспространенных — 25,3% (n=21), метастатических — 13,3% (n=11) [12].

Эндоскопическая ультрасонография и тонкоигольная аспирационная биопсия

Сообщается, что ЭУС применяется с целью определения размера, формы, характера опухоли, ее отношения к слоям пищевода [141]. Предварительную гистологическую оценку с ИГХ-анализом можно применить для дифференциальной диагностики мезенхимальных опухолей пищевода, а также для лечения ГИСО с помощью ингибиторов тирозинкиназы (ИТК) [142]. Тонкоигольная аспирационная биопсия (ТИАБ) под ультразвуковым контролем или кор-биопсия являются безопасными процедурами, однако перед операцией их использование обсуждается [16]. Показаниями могут являться опухоли более 2 см с наблюдаемым увеличением и/или предполагаемое неоадъювантное лечение с применением ИТК [143].

Отмечено, что ТИАБ не выполняют при резектабельной опухоли и отсутствии потребности в неоадъювантной терапии, при подслизистых поражениях, поскольку рубцевание может затруднить эвакуацию. Кроме того, имеется риск диссеминации опухоли и неконтролируемого кровотечения за счет разрушения капсулы [5, 16, 31, 140, 144]. Пищевод не имеет серозной оболочки, что еще больше повышает риск метастазирования.

Морфологическое исследование

При выполнении морфологического исследования ГИСО можно классифицировать как веретенообразные (70%), эпителиоидные (20%) или смешанные (10%) [106]. Оцениваются локализация, размер опухоли, чистота края резекции, факт наличия/отсутствия разрыва капсулы, количество митозов. Это необходимо для определения группы риска рецидива: низкий (2 см и 5 митозов в 50 п.з.), промежуточный (2—5 см и 5 митозов в 50 п.з.) или высокий (>5 см или >5 митозов в 50 п.з.) [5]. Диагноз ГИСО ставится по результатам ИГХ-окрашивания в биоптатах или оперативных образцах. Показано, что ГИСО являются c-kit (CD117)-положительными, 70—85% экспрессируют CD-34, DOG-1, 30—40% очагово или диффузно позитивны на SMA и 5% экспрессируют десмин и S100 [5, 14, 34].

В CD117- и/или DOG1-негативных опухолях (3—5% случаев) необходим молекулярно-генетический анализ, что важно для диагностики и определения риска прогрессирования заболевания с целью назначения адъювантной терапии [136, 145, 146]. Определение мутаций в гене C-KIT (экзоны 9,11,13 и 17) в биопсийном и/или операционном материале при положительном CD117 и/или DOG1 подтверждает диагноз ГИСО. Большинство ГИСО характеризуются наличием мутаций в генах C-KIT (70—85%) или PDGFRA в экзонах 12, 14, 18, D842V (5—15%) [147]. Для выявления мутаций в генах C-KIT и PDGFRA применяют секвенирование по Сэнгеру, секвенирование нового поколения (NGS), флуоресцентную гибридизацию in situ.

Таким образом, результат морфологического исследования должен содержать следующие данные:

1) локализация, размеры и гистологический подтип опухоли;

2) митотический индекс (<5, 6—10, >10 в 50 п.з.);

3) наличие опухолевых клеток по краю резекции органа;

4) pN (с указанием общего числа исследованных и пораженных лимфоузлов);

5) степень лечебного патоморфоза при наличии предшествующего лечения;

6) уровень экспрессии маркеров: CD117, CD34, SMA, десмина, DOG1, NSE и др.;

7) наличие мутации в генах C-KIT, PDGFRA.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика ГИСО пищевода включает злокачественные и доброкачественные опухоли, в том числе лейомиому, гемангиому, шванному, папиллярную эпителиому, лейомиосаркому, десмоидную и дедифференцированную липосаркому, а также ангиосаркому и метастатическую меланому, которые могут быть KIT-положительными [14].

Предоперационная диагностика ГИСО пищевода затруднена из-за недостаточной специфичности симптомов и сходства эндоскопической и рентгенографической картины с лейомиомой пищевода [21], однако гистологическое исследование и ИГХ-анализ позволяет их различать. Имеется предположение, что ТИАБ под контролем ЭУС может быть использована для дифференциальной диагностики с низким риском осложнений и без ущерба для дальнейшего хирургического вмешательства [16, 143]. Однако появление рубца после биопсии в случае лейомиомы может затруднить энуклеацию, а также есть риск разрыва опухоли и ее распространения [5].

Лечение

По данным 47 исследований [6, 10—12, 16, 18, 19, 21, 26— 64], хирургическое вмешательство выполнено 246 (67,2%) из 366 пациентов, в том числе эзофагэктомия проведена 162 (65,8%) больным, энуклеация — 61 (24,8%), эзофагогастрэктомия — 14 (5,7%), субтотальная резекция пищевода — 9 (3,6%). Лекарственная терапия проводилась 124 (33,8%) пациентам, из них неоадъювантная терапия ИТК — 55 (44,4%), адъювантная — 64 (51,6%), 5 (4%) пациентов получали только ИТК длительно (при нерезектабельных или метастических ГИСО), а 4 (1,1%) пациента не получили никакого лечения.

Хирургическое лечение

В связи с анатомическими особенностями пищевода сегментарные и клиновидные резекции пищевода не выполняются [25], поэтому хирургические возможности ограничиваются эзофагэктомией или энуклеацией опухоли [16, 148]. Важно, что ГИСО пищевода редко метастазируют в лимфатические узлы, поэтому рутинная лимфаденэктомия не рекомендуется [123, 125].

Энуклеация может быть выполнена при опухолях небольшого размера (2—5 см) с четкой неповрежденной капсулой, ограниченных мышечным слоем пищевода, без поражения слизистой оболочки [16, 25, 53]. Энуклеация является лучшим вариантом у пациентов с сопутствующими заболеваниями в плане послеоперационных осложнений и смертности [53]. Однако при энуклеации возрастает риск наличия R1 края резекции [19]. Эзофагэктомия рекомендуется при крупных (более 9 см) ГИСО, при опухолях, отнесенных к категории высокого риска по критериям NCCN (по размеру и скорости митоза), при опухолях с изъязвлением [16, 25]. Выбор между эзофагэктомией и энуклеацией при опухолях размером от 6 до 9 см осуществляется исходя из коморбидности пациента, локализации и степени агрессивности опухоли. Результаты этих двух операций схожи при правильном отборе пациентов. Есть опыт проведения малоинвазивных операций при ГИСО пищевода [40, 42, 124]. Для лечения небольших (<3 см) субэпителиальных опухолей верхних отделов ЖКТ можно использовать подслизистую туннельную эндоскопическую резекцию, что позволяет расширить показания к хирургическому вмешательству для пациентов с небольшими опухолями и низким риском [67, 68].

Для определения риска прогрессирования после оперативного вмешательства для ГИСО пищевода можно использовать схему H. Joensuu (2008) [11]. Пациенты с низким риском, без хирургической резекции и получения иматиниба имели хорошие исходы, что свидетельствует о том, что активное наблюдение может иметь большее значение при заболеваниях низкого риска с небольшим размером первичной опухоли и минимальной митотической активностью у тщательно отобранных пациентов.

Неоадъювантная терапия

Неоадъювантная терапия (НАТ) показана пациентам с ГИСО пищевода, так же как и пациентам с другими локализациями ГИСО ЖКТ [20, 40, 45, 126, 127]. Уменьшение размера опухоли с помощью НАТ иматинибом может быть использовано для уменьшения объема резекции, особенно у пациентов с ГИСО пищевода, двенадцатиперстной кишки и прямой кишки, поскольку широкая резекция может привести к потере функции и значительно повлиять на послеоперационное качество жизни. Неоадъювантное лечение можно рассматривать у пациентов с большим размером опухоли и/или высоким митотическим индексом, а также при местнораспространенных ГИСО для уменьшения размера опухоли, выполнения органосохраняющих операций, получения R0 края резекции, снижения риска интраоперационных осложнений (в том числе разрыва опухоли) и благоприятного долгосрочного результата [65, 69, 70, 84, 90, 104]. Однако необходима осторожность во время НАТ, поскольку есть риск кровотечения из-за некроза опухоли или кистозных изменений [14, 89]. При локализованной ГИСО, несмотря на более высокий риск, НАТ более 3 мес ассоциировалась с улучшением выживаемости и снижением уровня 90-дневной послеоперационной смертности без различий в вероятности достижения резекции R0 [149]. Продолжительность лечения варьирует от нескольких дней до года, в среднем от 6 до 12 мес [40, 65, 71, 72, 118].

Адъювантная терапия

Во многих клинических исследованиях показано, что адъювантная терапия иматинибом снижает частоту рецидивов после операции [7, 8, 91] и улучшает ОВ [107, 150]. Однако в эти исследования не были включены ГИСО пищевода из-за их редкости.

В исследовании ACOSOG Z9001 продемонстрировано увеличение безрецидивной выживаемости у пациентов с локализованным ГИСО высокого риска, принимавших иматиниб в течение года, по сравнению с плацебо. В исследование включены пациенты с полным удалением ГИСО ЖКТ размером не менее 3 см и с-KIT+ [7]. Согласно исследованию SSG18, наблюдалось улучшение безрецидивной выживаемости (БРВ) и ОВ у пациентов с ГИСО ЖКТ с-KIT+, получавших иматиниб в течение 3 лет, по сравнению с пациентами, получившими иматиниб в течение 1 года. Лечение иматинибом в течение 3 лет в настоящее время является стандартной терапией ГИСО с умеренным или высоким риском рецидива [8]. Имеется предположение, что терапия иматинибом в течение 5 лет может улучшить БРВ и 5-летнюю ОВ у пациентов с операбельным ГИСО с высоким риском рецидива [85].

Обнаружение мутаций играет значительную роль в вопросе о возможном лечении иматинибом. Возможно наличие первичной резистентности к иматинибу [75] или развитие вторичной (возникает после 6 и более месяцев терапии) за счет новых мутаций KIT и PDGFRA [73, 151, 152]. Мутации экзона 11 KIT связаны с высокой чувствительностью к иматинибу, а мутация экзона 9 KIT чувствительна к иматинибу на 40%, поэтому необходимы более высокие дозы [74, 92]. Устойчивы к иматинибу ГИСО с мутациями D842V экзона 18 PDGFRA, а также с более редкими мутациями RAF, PI3K, NF1, ГИСО с дефицитом SDH [75, 119].

Нерезектабельные, метастатические опухоли

Лекарственное лечение. Для снижения риска рецидива у пациентов из группы высокого риска при местнораспространенном, неоперабельном, а также метастатическом заболевании в 1-й линии применяется иматиниб [108]. Согласно исследованию BFR14, в случае метастатического ГИСО лечение иматинибом следует продолжать пожизненно до тех пор, пока не будут достигнуты ответ на терапию или стабилизация заболевания, поскольку прекращение приема приводит к высокому риску прогрессирования [109].

При резистентных к иматинибу ГИСО применяются ИТК 2-й линии (сунитиниб) [110] и 3-й линии (регорафениб) [111]. Могут быть использованы дазатиниб [86], сорафениб [93], нилотиниб [94, 95], понатиниб, особенно с мутацией экзона 11 KIT [96], кабозантиниб [97]. При метастатических ГИСО, прогрессирующих после 1-й и 2-й линии терапии у пациентов с транслокацией NTRK, возможно назначение ларотректиниба [153] или энтректиниба [154]. При ГИСО с дефицитом SDH возможно применение сунитиниба, некоторую эффективность показал пазопаниб во 2-й линии [105], исследуется эффективность темозоломида [155, 156]. Имеются данные о пользе повторного назначения ИТК (например, в качестве 4-й линии), который ранее был эффективен и хорошо переносился [76, 77, 112].

В некоторых странах одобрен ряд других ИТК для лечения распространенного/метастатического ГИСО. Рипретиниб одобрен в США в качестве 4-й линии (для пациентов, которые ранее получали лечение тремя и более ИТК, включая иматиниб) [113, 157, 158]. Проведено сравнение эффективности рипретиниба и сунитиниба в качестве 2-й линии терапии [114]. Авапритиниб одобрен в США для лечения ГИСО с мутацией в экзоне 18 PDGFRA, включая мутацию D842V [87, 98, 115, 159] В исследовании CHAPTER-GIST-301 [116] оценивалась эффективность ингибитора белков теплового шока (HSP90) пимитеспиба, который в дальнейшем одобрен в Японии в качестве 4-й линии терапии. Активно исследуются комбинации препаратов при прогрессировании ГИСО и устойчивости к имеющимся ИТК: безукластиниб + сунитиниб [99, 122], биниметиниб + иматиниб [100, 160]: пимитеспиб + иматиниб [161], селинексор + иматиниб [101], а также проводятся исследования in vitro сочетания иматиниба с ингибитором MEK и PI3K. Продолжается разработка новых ИТК: это довитиниб [162, 163] и фамитиниб [121]. Изучается возможность применения иммунотерапии в комбинации с ИТК [102, 164, 165].

Хирургическое лечение. Имеются данные о возможности хирургического вмешательства у тщательно отобранных пациентов с метастатическим ГИСО после приема ингибиторов тирозинкиназы (иматиниба или сунитиниба), однако эффективность данного подхода недостаточно ясна из-за отсутствия крупных РКИ. При этом возможно выполнение неполных резекций и высока вероятность хирургических осложнений [78]. Положительный результат от операции возможен у пациентов, чувствительных к ИТК, со стабилизацией процесса или локальным прогрессированием на фоне приема ИТК [81, 117], однако возможно выполнение неполных резекций и развитие осложнений, поэтому необходим строгий отбор пациентов [82].

Немедикаментозное лечение. При метастатическом поражении печени возможно проведение эмболизации печеночной артерии [83], радиочастотной аблации (при прогрессировании в одном метастазе, но стабильном состоянии других) [80] или лучевой терапии [88], что крайне спорно.

Клинический исход и выживаемость при гастроинтестинальных стромальных опухолях пищевода

Данные 5-летней ОВ пациентов с ГИСО пищевода и ПЖП были доступны в исследованиях A.M. Briggler и соавт. [11], B. Azab и соавт. [18], и при расчете она составила 67,4%. Медиана ОВ при ГИСО пищевода, по исследованиям A.M. Briggler и соавт. [11], B. Azab и соавт. [18], T. Abdalla и соавт. 2023 [17], M. Mohammadi и соавт. [12], составила 131 мес.

По данным T.Abdalla и соавт., 1-летняя, 3-летняя, 5-летняя и 10-летняя ОВ у пациентов с ГИСО верхних отделов ЖКТ (включая пищевод, ПЖП и желудок) составила 93,2%, 85,8%, 78,9% и 51,8% соответственно [17].

При анализе клинических наблюдений (25 пациентов) при наблюдении от 6 до 72 мес (медиана 24 мес) 22 (88%) пациента остались живы без прогрессирования и рецидива, у 2 (8%) пациентов наблюдалось прогрессирование и 1 (4%) пациент умер от заболевания.

Обсуждение

Сообщается, что ГИСО пищевода являются редкими опухолями и, по данным авторов, составляют примерно 2,7% от всех ГИСО [17]. Анализ исследований свидетельствуют о неуклонном росте числа ГИСО верхних отделов ЖКТ за последнее десятилетие [17, 18].

По данным эпидемиологических исследований, ГИСО чаще встречаются в ПЖП и дистальной трети пищевода, что связано с большим количеством клеток Кахаля в данных областях. Частота ГИСО пищевода у мужчин была несколько выше, чем у женщин (57,5% и 42,5%), что соответствует многим предыдущим исследованиям [21, 22, 142, 165], однако в проведенном ранее систематическом обзоре выявлено одинаковое распределение по полу [2]. Такие расхождения могут быть связаны с неоднородным распределением. T. Abdalla и соавт. [17] объясняют, что до 75 лет чаще болели мужчины, а после 75 лет — женщины, что обусловлено более высокой продолжительностью жизни женщин в общей популяции [2].

К 2016 г., постепенно нарастая, доля заболеваемости достигла 5% от всех опухолей ЖКТ [17, 18], тогда как ранее она составляла около 1%. Рост может быть связан с улучшением диагностики (ИГХ-маркеры стали стандартными в диагностике) и разрешением дилеммы неправильной классификации (ранее ГИСО классифицировали как лейомиосаркому).

Отмечено, что ГИСО пищевода связаны с более короткой ОВ по сравнению с ГИСО желудка. Это может быть обусловлено как анатомическими факторами (эзофагэктомия считается более тяжелой операцией по сравнению с резекций желудка), так и биологическими факторами (более высокий метастатический индекс (МИ) и частота дикого типа) . Другие факторы, влияющие на ОВ, были неоднозначными. Так, T. Abdalla и соавт. показали, что размер опухоли не влияет на ОВ, однако это расходится с данными других авторов [17]. Возможно, исследования других авторов выполнены до/в начальный период применения иматиниба, который значительно улучшает прогноз ГИСО. Женщины имели более высокую ОВ по сравнению с мужчинами, что ранее наблюдалось при ГИСО желудка и тонкой кишки [166, 167]. Объяснить это сложно, так как не было статистически значимой разницы между риском развития метастатического заболевания и полом, однако есть мнение, что это связано с более агрессивными характеристиками опухоли (высокий МИ) у пациентов мужского пола [168].

Показано, что ГИСО пищевода склонны к раннему метастазированию. Отдаленные метастазы чаще всего локализуются в печени, затем в легких, грудной полости, плевре, брюшине и подкожной клетчатке. Это может быть связано с особенностями венозного оттока, анатомической локализации и строения пищевода, так как кровь оттекает через венозное сплетение пищевода по полунепарным и непарным венам в верхнюю полую вену, а также в воротную вену. Объяснением высокой склонности ГИСО пищевода к метастазированию может являться отсутствие у пищевода серозной оболочки [11, 106].

Сообщается, что ГИСО пищевода часто обнаруживаются случайно во время рутинной диагностики или при обследованиях по поводу других заболеваний, количество симптомных пациентов с данной патологией превосходит количество бессимптомных, несмотря на улучшение идентификации этих опухолей с помощью функциональной диагностики. Это может быть связано как с быстрым ростом и метастазированием опухолей и их сравнительно большими (к моменту обнаружения) размерами в группе ГИСО, так и с тем фактом, что в связи с редкостью патологии в исследования обычно попадают пациенты с уже развившимися симптомами, а также симптомами, нетипичными для большей части ГИСО пищевода.

Диагностика ГИСО пищевода основана на данных лабораторных и инструментальных методов, окончательный диагноз устанавливают по результатам морфологического исследования и ИГХ-анализа на CD117 и CD34. При CD117- и/или DOG1-негативных опухолях необходим молекулярно-генетический анализ [136, 145, 146]. Гистологически ГИСО пищевода с умеренной клеточностью имеют веретеноклеточный тип строения со слабым или умеренным полиморфизмом. Могут обнаруживаться участки с палисадообразным расположением ядер, напоминающие шванному. В отличие от ГИСО шваннома является доброкачественной S100-положительной веретеноклеточной опухолью и чаще локализуется в желудке. Эпителиоидное строение ГИСО встречается реже и более характерно для ГИСО ПЖП. Дифференциальную диагностику ГИСО пищевода необходимо проводить с лейомиомой, которая является более распространенной доброкачественной мезенхимальной опухолью [169] (табл. 6).

Таблица 6. Дифференциальная диагностика лейомиомы и гастроинтестинальных стромальных опухолей пищевода

Основным методом лечения локализованных ГИСО пищевода является хирургическое вмешательство — энуклеация или эзофагэктомия [6]. Выбор хирургической тактики активно обсуждается [16, 142, 148]. Некоторые авторы приводят стратификацию пациентов на группы для определения дальнейшей тактики: 1) при хорошо отграниченных опухолях менее 5 см проводится торакоскопическая энуклеация без предоперационной ТИАБ; 2) при опухолях от 5 до 10 см требуется предоперационная ТИАБ и, возможно, эзофагэктомия в зависимости от инвазии слизистой и мышечной оболочки, вовлечения ПЖП и результатов ПЭТ/КТ; 3) при опухолях более 10 см проводится ТИАБ с решением вопроса о неоадъювантной терапии при нерезектабельной опухоли. Однако не для всех опухолей был оценен край резекции, что могло отрицательно повлиять на оценку результата хирургического вмешательства [16]. В других исследованиях отмечается, что торакоскопическая энуклеация возможна при размерах ГИСО пищевода от 3 до 8,5 см [170].

Химиотерапия оказалась малоэффективной, однако терапия ИТК продемонстрировала высокую эффективность [90]. Неоадъювантная терапия иматинибом может быть рассмотрена для пациентов с трудно/нерезектабельными опухолями, опухолями больших размеров, локализованными или местнораспространенными ГИСО [90, 171, 172]. Отмечено, что НАТ может обеспечить возможность R0 резекции и выполнение органосохраняющей операции, что очень важно для ГИСО пищевода [173]. Использование неоадъювантной терапии при местнораспространенном ГИСО может увеличить риск предоперационных и интраоперационных осложнений, но тщательная оценка состояния до и во время операции приводит к благоприятным результатам. Некоторые авторы считают неоправданным назначение НАТ при локализованных резектабельных ГИСО пищевода, а также адъювантной терапии при локализованных и полностью удаленных опухолях [16]. F. Duffaud и соавт. [19] считают, что необходимость НАТ следует рассматривать, если операция противопоказана или приведет к негативному влиянию на функциональное состояние пациента.

Продемонстрирована эффективность адъювантной терапии иматинибом [7, 8]. Однако в эти исследования не были включены ГИСО пищевода из-за их редкости, поэтому необходимы дополнительные сравнительные исследования для определения эффективности адъювантной терапии иматинибом при ГИСО пищевода. Адъювантная терапия иматинибом снижает частоту рецидивов после операции [7, 91], а также более длительная терапия улучшает безрецидивную и общую выживаемость [8, 107, 150, 174].

При метастатическом или рецидивирующем ГИСО основным методом является назначение ИТК [173, 175]. Однако ИТК не всегда эффективны, например при первичной устойчивости ГИСО с отдельными мутациями, при непереносимости и развитии вторичной резистентности. Эти ограничения стимулируют поиск альтернативных подходов к лечению ГИСО [176]. В их числе комбинированная терапия, создание новых ИТК, конъюгатов «лекарственное средство — антитело», применение иммунотерапии [177, 178].

Большинству пациентов выполнено оперативное лечение (64,8%), а также проведена лекарственная терапия (34%) в виде НАТ (44,4%) и адъювантного (51,6%) лечения ИТК, что соответствует результатам других авторов. F. Feng и соавт. в систематическом обзоре обобщили 135 случаев пищеводных ГИСО [106]. Размер опухоли был единственным независимым предиктором прогноза пищеводных ГИСО. В 89,63% случаев выполнялась полная хирургическая резекция, в 3% — паллиативная, 28,36% — адъювантная терапия иматинибом, в 1,5% — НАТ иматинибом, 6% получали только иматиниб. Отмечено, что 5-летняя ОВ составила 65,9%. S. Lott и соавт. проанализировали 55 случаев пищеводных ГИСО, которые чаще классифицировались как ГИСО высокого риска, а 5-летние БРВ и ОВ составили 65,3% и 48,3% соответственно. При этом для ГИСО пищевода был значительно худший прогноз, чем для ГИСО желудка [142].

Ограничениями данного систематического обзора являются включение статей только на английском и русском языках, а также одной статьи на немецком языке, что могло привести к игнорированию релевантных данных, опубликованных на других языках. Не проводился анализ гетерогенности между включенными исследованиями, что ограничивает возможность оценки обобщаемости результатов. Не во всех исследованиях содержалась полная информация об эпидемиологии, клинических проявлениях, диагностике и лечении ГИСО пищевода, поэтому подсчет результатов строился на небольшом количестве исследований, содержащих всю необходимую информацию. Наконец, ввиду редкости заболевания в основном найдены описания клинических случаев и серий случаев, а количество когортных и клинических исследований, включая РКИ, оказалось ограниченным. Эти ограничения могут повлиять на полноту и достоверность выводов данного систематического обзора.

Выводы

Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что наличие гастроинтестинальных стромальных опухолей пищевода следует подозревать преимущественно у мужчин старше 60 лет, имеющих симптоматику, характеризующуюся в основном дисфагией, дискомфортом в груди, стремительной потерей веса, кровотечением.

В диагностике наиболее информативными инструментальными методами являются эндоскопическая ультрасонография пищевода, компьютерная томография или магнитно-резонансная томография органов брюшной полости с контрастированием. С целью дифференциальной диагностики в сомнительных случаях применяется предоперационная биопсия с гистологическим исследованием. Наиболее часто используемыми при иммуногистохимическом исследовании маркерами являются DOG1, CD117, CD34, они позволяют дифференцироватьгастроинтестинальные стромальные опухоли пищевода от лейомиом, гемангиом, шванном, лейомиосарком. Для выявления мутаций в генах C-KIT и PDGFRA применяется секвенирование по Сэнгеру.

Подходы к лечению, включающие хирургическое вмешательство и таргетную терапию, зависят от размера, стадии, наличия изъязвления, митотической активности, категории риска опухоли. Так, пациентам со средним и высоким риском, при опухоли большого размера (>5 см), с участками изъязвления, высокой скоростью митоза чаще проводится эзофагэктомия, в других случаях (низкий риск) применяется энуклеация. Неоадъювантная терапия иматинибом снижает вероятность разрыва опухоли и улучшает частоту R0-резекций, в то время как адъювантная терапия повышает общую и безрецидивную выживаемость при лечении гастроинтестинальных стромальных опухолей пищевода. Поскольку сообщения об эффективности неоадъювантного/адъювантного лечения иматинибом гастроинтестинальных стромальных опухолей пищевода представлены в виде описаний клинических случаев или серии случаев, все еще требуется рассмотрение оценки терапии.

При нерезектабельных опухолях, рецидиве или метастазах основной метод лечения — таргетная терапия иматинибом. При диком типе гастроинтестинальной стромальной опухоли с дефицитом SDH рекомендуется прием сунитиниба или регорафениба. При мутации D842V в экзоне 18 PDGFRA возможно применение дазатиниба.

Будущие перспективы в этой области — дополнительные исследования заболеваемости в разных регионах, оценка эффективности ингибиторов тирозинкиназы в лечении гастроинтестинальных стромальных опухолей пищевода, открытие новых препаратов, способных увеличить общую выживаемость пациентов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Жарова М.Е., Никонов Е.Л.

Сбор и обработка материала — Кошманова А.Н., Йоргова Д.И., Вергус Е.С.

Статистический анализ данных — Кошманова А.Н., Вергус Е.С.

Написание текста — Кошманова А.Н., Йоргова Д.И., Вергус Е.С.

Редактирование — Жарова М.Е., Никонов Е.Л.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution:

Study design and concept — Zharova M.E.,

Nikonov E.L.

Data collection and processing — Koshmanova A.N., Yorgova D.I., Vergus E.S.

Statistical analysis — Koshmanova A.N.,

Vergus E.S.

Text writing — Koshmanova A.N., Yorgova D.I., Vergus E.S.

Editing — Zharova M.E., Nikonov E.L.