Введение

Эндометриальная стромальная саркома является редкой злокачественной мезенхимальной опухолью матки, составляющей около 0,2% от всех злокачественных новообразований матки и 10—15% от всех мезенхимальных злокачественных опухолей матки [1]. Внематочное расположение сарком встречается еще реже, что делает такие случаи уникальными в клинической практике. Согласно последней классификации ВОЗ [2], эндометриальные стромальные саркомы подразделяются на четыре основные категории:

1. Эндометриальный стромальный узел (Endometrial Stromal Nodule) — доброкачественная форма, ограничена эндометрием и не проникает в миометрий. Узлы могут быть различных размеров, но типично проявляются в виде четко очерченных масс. Благодаря локализованному и неинвазивному характеру прогноз после хирургического удаления узлов эндометриальной стромы обычно благоприятный.

2. Эндометриальная стромальная саркома низкой степени злокачественности (Endometrial Stromal Sarcoma, low grade) — характеризуется медленным инфильтративным ростом, способностью проникновения в миометрий и сосуды. Гистологическое строение напоминает пролиферирующие клетки эндометриальной стромы с минимальной клеточной атипией и низкой митотической активностью. Несмотря на обычно благоприятный прогноз, отмечен риск рецидивов, особенно если первичная резекция была неполной.

3. Эндометриальная стромальная саркома высокой степени злокачественности (Endometrial Stromal Sarcoma, high grade) — отличается своей агрессивностью и неблагоприятным прогнозом. Опухоли характеризуются высокой степенью клеточной атипии, и часто наблюдаемые многочисленные митозы могут быть связаны с мутациями в онкогенах или потерей функциональности генов-супрессоров опухолей. Саркомы высокой степени злокачественности быстро прогрессируют, склонны к метастазированию, и требуется комбинированное лечение. Опухоль часто ассоциирована с внематочным расположением, имеет медиану безрецидивной выживаемости 7—11 мес и общей выживаемости 11—23 мес [3].

4. Недифференцированная саркома матки (Undifferentiated Uterine Sarcoma) — наиболее агрессивный тип эндометриальных стромальных опухолей, характеризующийся высокой клеточной плеоморфностью и отсутствием дифференцировки. Опухоль может быстро развиваться и проникать в глубокие структуры таза и дистанционные органы. Прогноз для пациентов с недифференцированной саркомой обычно крайне неблагоприятный.

Из наиболее частых симптомов у пациентов с саркомой выделяют аномальные маточные кровотечения и тазовые боли. Эндометриальная стромальная саркома не имеет известных факторов риска, однако предшествующее облучение таза, отягощенный онкоанамнез, продолжительное воздействие эстрогенов, ожирение и диабет могут быть связаны с повышенным риском ее развития.

В данной статье представлен редчайший клинический случай внематочной эндометриальной стромальной саркомы высокой степени зрелости у 17-летней девушки-подростка с аномальными маточными кровотечениями. В отечественной и зарубежной литературе отсутствуют данные о подобных случаях внематочной эндометриальной стромальной саркомы, локализованной во влагалище и шейке матки у подростков.

Описание клинического случая

Пациентка 17 лет, госпитализирована в гинекологическое отделение ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ» с жалобами на длительные кровяные выделения из половых путей. Из анамнеза известно, что 6 мес назад, после очередной менструации, отметила кровяные выделения из половых путей. Самостоятельно обратилась к врачу — акушеру-гинекологу по месту жительства, при ультразвуковом исследовании (УЗИ) малого таза патология не выявлена; рекомендована гемостатическая терапия транексамовой кислотой. Эффекта от применения препарата не было. На повторную консультацию обратилась спустя 4 мес с жалобами на непрекращающиеся кровяные выделения из половых путей, рекомендована терапия препаратом дидрогестерон. На фоне приема препарата кровяные выделения усилились, решено было начать гормональный гемостаз препаратом, содержащим этинилэстрадиол+дезогестрел. Ввиду отсутствия эффекта от лечения пациентка самостоятельно обратилась в частный медицинский центр, заподозрена опухоль влагалища. Бригадой СМП пациентка доставлена в приемное отделение ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ».

Анамнез жизни без особенностей: ребенок от первой беременности, протекавшей без осложнений, роды самостоятельные, в срок. Рост при рождении 52 см, масса тела 3400 г. Менархе в 13 лет, менструальный цикл установился сразу: менструации по 7—8 дней, через 28—40 дней, умеренные, безболезненные. Индекс массы тела 20,4 кг/м².

Семейный онкоанамнез отягощен: у отца в 40 лет была диагностирована меланома (получал иммунотерапию, в настоящее время в состоянии ремиссии), рак желудка у прадеда по материнской линии в пожилом возрасте.

При УЗИ органов малого таза эхографическая картина соответствует объемному кистозно-солидному образованию с наличием кальцификатов и сформированной сосудистой сети, исходящей из шейки матки в полость влагалища.

В ходе гинекологического осмотра с использованием зеркал во влагалище были обнаружены множественные железистые и солидные гроздевидные образования диаметром от 0,7 см до 2 см, которые контактно кровоточили и имели неприятный запах (рис. 1 на цв. вклейке).

Рис. 1. Множественные железистые и солидные гроздевидные образования диаметром от 0,7 см до 2 см при осмотре в зеркалах.

Пальцевое обследование показало, что гроздевидные образования, скорее всего, исходят из шейки матки и заполняют всю полость влагалища. В процессе осмотра из влагалища самостоятельно отделились фрагменты этих образований, которые были направлены на гистологическое исследование. Гистологическое, иммуногистохимическое и молекулярно-генетическое исследование показало, что морфологическая картина в большей степени соответствует саркоме с перестройкой гена BCOR. Отсутствие транслокации гена BCOR, выявленное при FISH-исследовании, не позволяет исключить наличия других структурных перестроек данного гена. Положительная реакция на анти-BCOR при иммуногистохимическом исследовании подтвердила диагноз саркомы из группы BCOR-ITD.

Результаты магнитно-резонансной томографии (МРТ) органов малого таза с контрастом показали гетерогенную опухоль в просвете влагалища размерами 18×50×57 мм, исходящую, вероятно, из шейки матки и инвазирующую переднюю и левую стенки влагалища (рис. 2).

Рис. 2. Результат магнитно-резонансной томографии органов малого таза с контрастом: гетерогенная опухоль в просвете влагалища.

При выполнении МРТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства, а также компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки патологию не выявили. Уровни онкомаркеров (АФП, СА125, β-ХГЧ) и гормональный профиль (общий тестостерон, ДГЭА-С, фолликулостимулирующий гормон, лютеинизирующий гормон, эстрадиол, антимюллеров гормон) находились в пределах референсных значений. Антитела IgG Coronavirus (SARS-CoV-2) — 58,34 (норма <10).

После многократных пересмотров гистологических препаратов подтвержден диагноз высокозлокачественной эндометриальной стромальной саркомы шейки матки и влагалища. В условиях онкологического стационара выполнена операция: нижнесрединная лапаротомия, расширенная экстирпация матки с придатками и резекция влагалища. Послеоперационный период прошел без осложнений. Швы с послеоперационной раны сняты на 10-й день, рана зажила первичным натяжением.

Результаты патолого-анатомического исследования операционного материала показали, что морфологическая картина соответствует эндометриоидной стромальной саркоме высокой степени злокачественности (high grade). Для подтверждения диагноза рекомендовано проведение молекулярно-генетического исследования на наличие генных слияний YWHAE-NUTM2A/B и ZC3H7B-BCOR. Иммуногистохимическое исследование ткани опухоли выявило фокальную экспрессию десмина, CD56, циклина D1, CD10, при этом реакция на антитела к CD99, SMA и миогенину оказалась отрицательной.

Обсуждение

Эндометриальная стромальная саркома является редкой опухолью, она составляет всего 0,2% всех злокачественных новообразований матки. Вероятность внематочного расположения опухоли еще реже, несмотря на высокий риск рецидива до 50% [4]. Средний возраст при диагностике эндометриальной стромальной саркомы высокой степени зрелости, по данным литературы, варьирует от 40 до 55 лет. Ежегодная заболеваемость составляет 1—2 случая на 1 млн женщин.

Маточные кровотечения часто выступают как первичный или единственный симптом саркомы, что усложняет своевременную диагностику. Аномальные маточные кровотечения в пубертатном периоде занимают значительное место среди гинекологической патологии и являются второй по частоте причиной госпитализации девочек-подростков в московские стационары (от 27% до 45%) [5, 6]. Наибольшая распространенность кровотечений наблюдается в первые два года после наступления менархе (в возрасте 12—14 лет), причем более 50% случаев склонны к рецидивам и характеризуются как хронические.

В зарубежной литературе приведено много примеров эндометриальной стромальной саркомы высокой степени онкогенности, однако случаев внематочного расположения, в шейке матки и влагалище, у подростков не было.

Одним из механизмов возникновения эндометриальной стромальной саркомы влагалища и шейки матки может быть эндометриоз. Предполагается, что почти 1% случаев эндометриоза может перейти в злокачественную форму, при этом 25% злокачественных новообразований, связанных с эндометриозом, находят вне яичников (прямовлагалищное соединение или брюшная стенка) и от 3,6% до 11,1% этих опухолей обнаруживают во влагалище [4].

Эндометриальная стромальная саркома с транслокацией YWHAE-NUTM2A/B классифицируется как подтип высокозлокачественных эндометриальных стромальных сарком. Особенностью этой саркомы является наличие генетической транслокации между хромосомами 10 и 17, что приводит к фузии (слиянию) генов YWHAE и NUTM2A/B. Эта молекулярная особенность ассоциируется с более агрессивным течением болезни и сложностями в лечении.

Гистологическая картина эндометриальной стромальной саркомы высокой степени злокачественности характеризуется интенсивной, проникающей и разрушительной инвазией в глубокие слои миометрия, часто сопровождающейся некрозом и лимфоваскулярной инвазией. Значительная ядерная атипия и митотическая активность более 10 митозов на 10 полей зрения при высоком увеличении также являются характерными признаками. Опухоль состоит в основном из высокодифференцированных округлых клеток, формирующих массивы и нерегулярные скопления, с меньшим количеством низкодифференцированных фибромиксоидных веретенообразных клеток. Эти саркомы обычно характеризуются высокой степенью иммуноэкспрессии белков циклин D1 и BCOR (более 70% позитивных ядер), в то время как экспрессия CD10, рецепторов эстрогена и прогестерона отсутствует. Наличие белка C-KIT без DOG1 свидетельствует о более тяжелом прогнозе. Одной из наиболее частых хромосомных аномалий у высокозлокачественных эндометриальных стромальных сарком является транслокация t(10;17), которая приводит к фузии генов YWHAE и NUTM2A/B. Высокозлокачественные саркомы с внутренним тандемным дублированием гена BCOR, встречающимся у молодых пациентов, отличаются однородными ядерными характеристиками [7, 8]. Слияние YWHAE и NUTM2A/B взаимоисключает наличие других генетических перестроек, таких как JAZF1/SUZ12/EPC1/PHF1 и внутреннее тандемное дублирование BCOR (BCOR-ITD). Редкая форма высокозлокачественной саркомы с фузией генов ZC3H7B и BCOR имеет значительное морфологическое сходство с миксоидными лейомиосаркомами. Прогноз для высокозлокачественных сарком с такими перестройками, как YWHAE и BCOR-ITD, обычно занимает промежуточное положение между низкозлокачественными саркомами и недифференцированными саркомами матки, при этом часто наблюдаются рецидивы в течение первого года после диагностики [9, 10]. В отличие от низкозлокачественных форм проведение циторедуктивной терапии положительно влияет на выживаемость пациентов с высокозлокачественными саркомами.

Лечение высокозлокачественных внематочных эндометриальных сарком должно быть мультидисциплинарным и включать хирургическое вмешательство, радиотерапию и системную терапию. Важно, что из-за редкости подобных случаев конкретные рекомендации часто основаны на экстраполяции данных из исследований эндометриальных сарком, развивающихся в пределах матки.

В соответствии с клиническими рекомендациями по лечению рака тела матки и саркомы матки в Российской Федерации [11] в случае высокозлокачественной эндометриальной стромальной саркомы матки предписывается хирургическая операция типа Piver I или типа A (уровень убедительности В, уровень достоверности доказательств 2). Комментарий для высокозлокачественной формы указывает на крайне неблагоприятный прогноз, при котором эффективность лимфодиссекции и циторедуктивной хирургии может быть ограниченной. Эндометриальная стромальная саркома матки высокой степени злокачественности и недифференцированная саркома матки отмечаются как особенно агрессивные с тенденцией к быстрому гематогенному метастазированию.

В отличие от высокозлокачественной формы низкозлокачественные саркомы имеют гормонозависимый характер. На начальной стадии заболевания метастазы в яичниках встречаются редко, при этом сохранение яичников у молодых пациенток может повысить риск рецидива, хотя на общую выживаемость это не влияет. Вопрос о сохранении яичников должен рассматриваться на индивидуальной основе в рамках онкологического консилиума.

В медицинской литературе зафиксирован случай, когда пациентке с эндометриальной стромальной саркомой матки удалось успешно забеременеть после гистероскопической резекции опухоли [12]. Однако в послеродовом периоде боль в области таза послужила поводом для диагностической лапароскопии, при которой был выявлен тяжелый перитонеальный рецидив.

Классификация Piver, разработанная в 1974 г., включает 5 классов расширенных гистерэктомий для хирургического лечения злокачественных новообразований органов женской репродуктивной системы. Согласно мнению авторов, классы III и IV этой классификации наиболее подходят для хирургического лечения рака шейки матки [13].

R.P. Masand и соавт. в своем исследовании представили клинико-патологические характеристики 63 случаев внематочной эндометриальной стромальной саркомы, наблюдаемых в течение 21 года. Возраст варьировал от 27 до 87 лет. Наиболее распространенными симптомами и признаками были новообразования в брюшной полости или тазу, тазовая боль, маточные кровотечения и желудочно-кишечные симптомы. Поражение чаще всего наблюдалось в яичниках (25 случаев), стенке кишечника (28 случаев), брюшной полости и брюшине (37 случаев), тазу (20 случаев) и влагалище (6 случаев). Сосудистая инвазия выявлена в 20 случаях, а эндометриоз — в 30 случаях. Для последующего наблюдения были доступны 53 пациента: 29 из них живы без признаков заболевания, 15 — живы с проявлениями заболевания, 9 умерли. Рецидивы заболевания отмечены у 33 пациентов [14].

Y-Y. Zhang и соавт. ретроспективно проанализировали факторы, влияющие на прогноз выживаемости при высокозлокачественной эндометриальной стромальной саркоме у 40 пациентов. К важным факторам, влияющим на прогноз, отнесены стадии заболевания, размер опухоли, уровни CA125. Анализ показал, что медиана выживаемости без рецидивов и общей выживаемости составляла 9 мес и 24 мес соответственно [15].

Заключение

В данном клиническом случае у 17-летней пациентки диагностирована эндометриальная стромальная саркома высокой степени злокачественности с нетипичным внематочным расположением — в шейке матки и влагалище. Гистологическое и иммуногистохимическое исследование подтвердило наличие морфологических и молекулярных характеристик, типичных для эндометриальной саркомы, включая выраженную клеточную атипию и митотическую активность. Отмечена также фокальная экспрессия десмина, CD56 и циклина D1, что согласуется с данными литературы о маркерах данного типа опухолей.

Эндометриальная стромальная саркома должна быть включена в перечень дифференциальной диагностики как редкая, но клинически значимая причина аномальных маточных кровотечений у подростков и женщин раннего репродуктивного возраста. Раннее выявление заболевания приобретает критическое значение в связи с агрессивным характером саркомы и ее склонностью к метастазированию. Для каждого конкретного случая требуется составление персонализированного плана лечения с учетом возраста пациента и общего состояния здоровья.

Согласие пациента. Пациент и его законный представитель подписали информированное добровольное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Адамян Л.В., Сибирская Е.В, Короткова С.А.

Сбор и обработка материала — Осипова Г.Т., Геграева Д.А., Курмангалеева А.Ю.

Написание текста — Осипова Г.Т., Геграева Д.А., Курмангалеева А.Ю.

Редактирование — Адамян Л.В., Сибирская Е.В, Короткова С.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.