Введение

Меланома — грозное злокачественное образование, поражающее эпителий. В настоящее время частота выявления меланомы на раннем этапе растет благодаря успешным скрининговым методам и социальной рекламе. Тем не менее выявляемость данного заболевания на ранних стадиях остается низкой.

Поражение области головы встречается довольно часто в связи с тем, что этот участок тела является открытым и подвержен ряду неблагоприятных факторов, главный из которых — инсоляция.

В настоящее время огромное внимание уделяется изучению меланомы кожи, однако, помимо кожных меланом, описаны и внекожные поражения, например слизистых оболочек. Так, первый клинический случай меланомы слизистых оболочек верхних дыхательных путей был описан К. Вебером в 1859 г. В то же время были описаны некоторые особенности течения меланомы. В частности, меланома слизистых оболочек более агрессивна, склонна к стремительному гематогенному метастазированию (20—30% в течение 1-го года). При этом 5-летняя выживаемость при поражении слизистых оболочек находится на уровне 25—27% (в то время как выживаемость пациентов с меланомой кожи составляет в среднем около 80 человек из 100 заболевших на горизонте до 5 лет).

Меланомы слизистых оболочек характеризуются большей распространенностью такой драйверной мутации, как мутация в гене с-KIT (до 30% случаев), в то же время мутация в гене BRAF (BRAF-мутация) почти не встречается. Частота данной мутации крайне невелика и находится на уровне 1—2% в общей когорте больных с меланомой [1]. При этом чаще всего данный вид меланомы поражает верхние дыхательные пути, а именно полость носа и сообщающиеся с ним пространства пазух [2]. В целом меланома слизистой оболочки головы и шеи встречается в 50% случаев злокачественных образований на слизистой оболочке, на втором месте — на слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, на третьем — внутренних половых органов [2, 3].

В силу крайне низкой распространенности меланомы полости носа и носовых пазух следует регистрировать все подобные случаи и работать в сотрудничестве со специалистами со всего мира. Ни одна из подобных опухолей не является стандартной; кроме того, нет проверенной тактики лечения из-за небольшого количества наблюдений [4].

Цель исследования: доложить клинический случай ведения пациента с BRAF+ меланомой слизистой оболочки верхнечелюстной пазухи и вторичными метастазами в небо.

Задачи, которые были решены в ходе подготовки доклада:

— изучение мировой литературы по диагностике и лечению меланомы слизистых оболочек, а также выявление общей тенденции;

— сравнение полученных данных в российскими клиническими рекомендациями;

— анализ на соответствие полученных данных и применяемой методики лечения к пациенту.

Материал и методы

В данной работе мы представляем промежуточный опыт лечения пациента с меланомой верхнечелюстной пазухи, наблюдавшегося в нашем центре.

Пациент М., 66 лет, направлен оториноларингологом на консультацию в онкологический центр. Предъявлял жалобы на заложенность носа, тяжесть в левой половине головы, симптомы беспокоили в течение последних 3 лет, не имели четкой сезонности. Отмечалось вялопрогредиентное течение процесса.

Ранее пациент обращался за стоматологической помощью, однако одонтогенные причины настоящего заболевания были отвергнуты.

В рамках дообследования проведена компьютерная томография лицевой части черепа. На томограмме выявлено новообразование нижней стенки левой гайморовой пазухи. По данным позитронно-эмиссионной томографии не удалось обнаружить других очагов (рис. 1).

Рис. 1. Компьютерная томограмма лицевого черепа.

Выявлены вторичные отсевы в области неба (рис. 2). В целях проведения гистологического, иммуногистохимического исследований (ИГХИ) и секвенирования генотипа опухоли для определения возможностей таргетной терапии взята эксцизионная биопсия новообразования. По результатам гистологического исследования в присланном фрагменте слизистой оболочки определялось разрастание пигментной меланомы, уровень инвазии по Кларку 5-й степени, >4 мм по Бреслоу, образование не удалено в пределах здоровых тканей. По данным ИГХИ (рис. 3) общий балл p16—Ki-67—HMB45 равен 7, что >4, соответственно, удалось подтвердить злокачественность процесса. По данным геномного секвенирования выявлена мутация гена BRAF V600K. Кроме того, пациенту был выполнен весь необходимый спектр инструментальных исследований в связи с найденной находкой: УЗИ регионарных лимфатических узлов (поражения нет), МРТ головного мозга с контрастированием (поражения ЦНС нет), определение активности лактатдегидрогеназы в крови (не повышена), общий клинический и биохимический анализы крови. В результате проведенных исследований смогли установить стадию заболевания IVC.

Рис. 2. Подтвержденная результатами гистологического и иммуногистохимического исследований меланома со вторичными отсевами в области неба.

Рис. 3. Выраженная диффузная ядерно-цитоплазматическая реакция при иммуногистохимическом исследовании.

По данным ИГХИ отмечалась выраженная диффузная ядерно-цитоплазматическая реакция. В клетках опухоли была выявлена экспрессия Vimentin, protein S100(A4), а также специфических меланоцитарных маркеров: S100+/HMB45+/меланА+/тирозиназа+/Mitf+, иммунофенотип опухолевых клеток, что соответствует меланоме. Достоверно подтверждена пигментная меланома.

Назначено следующее лечение: Вемурафениб 960 мг 2 раза в день+Кобиметиниб 60 мг 1 раз в сутки.

По критериям оценки ответа опухоли на химиотерапевтическое лечение (RECIST 1.1) ответ на лечение оказался неудовлетворительным, в связи с чем было решено изменить терапию. После обсуждения с пациентом и с его согласия была выбрана следующая комбинация: пембролизумаб, дабрафениб и траметиниб, которая изучалась с участием больных с BRAF-мутированной меланомой и дала неплохие результаты в отношении времени жизни без прогрессирования злокачественного новообразования.

Результаты и обсуждение

В настоящее время пациент успешно проходит терапию по указанной выше схеме с частичным ответом (уменьшение суммы наибольших размеров очагов более чем на 30%). Рассматривается вариант хирургического лечения. С учетом того, что, по некоторым данным, биопсия границ резецированного участка слизистой оболочки чаще всего дает положительный результат, мы отдаем предпочтение обширной резекции, предполагаемый объем которой может доходить до удаления как мягкотканных, так и костных структур вплоть до резекции части нижней стенки орбиты.

Меланома слизистой оболочки верхних дыхательных путей характеризуется небольшой распространенностью, высокой распространенностью мутации гена c-KIT, высокой метастатической активностью.

Чаще всего меланома слизистой оболочки верхних дыхательных путей является беспигментной. Это значительно усложняет дифференциальную диагностику с саркомой и лимфомой, которые имеют более благоприятный прогноз [4].

Приведенные факты подтверждают, что эффективное лечение больных с меланомой слизистых оболочек верхних дыхательных путей невозможно без комплексной патоморфологической и молекулярно-генетической диагностики [5].

Безусловно, таргетная терапия является важным направлением в достижении контроля над меланомой. Если имеется мутация гена BRAF, целесообразно назначать пациенту одобренную адъювантную терапию. Имеется также комбинация дабрафениб+траметимиб, дающая 59% безрецидивную выживаемость по сравнению с 39% в случае монотерапии дабрафенибом (на горизонте до 3 лет). Однако таргетная терапия в лечении меланомы слизистых оболочек ограничена [6]. Тем не менее в рамках представленного в настоящей статье клинического случая удалось найти препараты для комплексной терапии меланомы слизистой оболочки с учетом данных по секвенированию.

В силу крайне низкой (не более 10%) распространенности соматических мутаций возможности лечения крайне ограничены. Лучевая терапия также неэффективна. Поэтому основным методом лечения больных с меланомой слизистых оболочек верхних дыхательных путей остается хирургический. Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа, такие как анти-CTLA 4 и анти-PD 1, также менее эффективны, чем при лечении меланомы кожи [7].

Важным ограничением хирургии меланомы слизистой оболочки верхнечелюстной пазухи является невозможность установить «чистоту» границ резекции [8]. Это связано с такой важной особенностью меланомы слизистой оболочки, как мультифокусность: если меланомы кожи являются мультифокусными только в 5% случаев, то меланомы слизистых оболочек — почти в 30% [9, 10].

Заключение

Представленный клинический случай является редким в связи с низкой выявляемостью меланом слизистых оболочек. Особенности таких меланом заключаются в более агрессивном течении, рефрактерности к таргетной терапии, нечувствительности к лучевой терапии и более низкой безрецидивной выживаемости в сравнении с меланомой кожи.

Кроме того, особенность данной внекожной локализации состоит в быстром прогрессировании, стертости клинической картины, а атипичное расположение новообразования затрудняет диагностический поиск и своевременное выявление меланомы на ранних стадиях.

Публикация таких клинических случаев с последующей систематизацией полученных знаний позволит сделать большой шаг в изучении этого заболевания, поиска специфических факторов риска и наиболее частых симптомов, своеобразных «красных флагов».

В связи с этим требуется систематический доклад о подобных случаях и подробный клинический разбор для планирования и поиска наиболее эффективной тактики ведения пациентов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Мкртчян К.С.

Сбор и обработка материала — Мураев А.А.

Написание текста — Бетеева М.Ю.

Редактирование — Задеренко И.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept and design of the study — Mkrtchyan K.S.

Data collection and processing — Muraev A.A.

Text writing — Beteeva M.Yu.

Editing — Zaderenko I.Al.