Роль полиморфизма rs1800795 гена интерлейкина-6 в формировании когнитивного дефицита, ассоциированного с шизофренией

Когнитивный дефицит (КД) является одним из существенных проявлений шизофрении и влияет на качество жизни пациентов [1]. В связи с отсутствием значимого эффекта на КД антипсихотических препаратов проводятся интенсивный поиск и разработка терапевтических средств с опорой как на транснозологические представления о биологических механизмах когнитивных нарушений, так и на частные гипотезы патофизиологии шизофрении [2].

Одной из таких гипотез является иммунная, в которой нарушения баланса в пользу провоспалительного профиля рассматривают в качестве компонента патогенеза и посредника между средовыми стрессорами и развитием заболевания [3—5]. Гипотеза основана, с одной стороны, на данных о повышении периферических и центральных уровней маркеров воспаления у больных шизофренией и их корреляции с симптомами заболевания [3, 6—8], а с другой — на данных о влиянии длительного раннего стресса на активацию иммунной системы в когортах психических больных [9]. Однако попытки использования для коррекции КД иммуномодуляторов и антивоспалительных препаратов в качестве дополнительной к антипсихотическому лечению терапии пока не дали результатов [2]. Дальнейший прогресс в этой области требует более глубокого понимания причинно-следственных связей между уровнями маркеров воспаления и КД пациентов. Ввиду изменчивости периферических уровней нейровоспалительных маркеров и невозможности оценить направленность влияний на основе фенотипических корреляций использование генетической информации в виде полигенных показателей концентрации маркеров воспаления, инструментальных переменных при менделевской рандомизации или отдельных функционально значимых полиморфизмов в кодирующих цитокины генах является важным дополнением к обсервационным исследованиям в установлении таких зависимостей.

Одним из самых воспроизводимых результатов изучения маркеров воспаления при шизофрении являются повышенная концентрация интерлейкина (ИЛ)-6 и ее корреляция с выраженностью когнитивных нарушений [6, 7]. Кроме того, показано, что повышенные уровни ИЛ-6 — основной иммунологический посредник между длительным ранним стрессом в виде неблагоприятного детского опыта (НДО) и развитием психических расстройств во взрослом возрасте [9]. В данном исследовании мы использовали генетический подход для изучения влияния ИЛ-6 на формирование КД и проверяли гипотезу о роли гена IL6, кодирующего данный ИЛ, в ассоциации между НДО и КД при шизофрении.

Для исследования был выбран однонуклеотидный (–174 G/C) полиморфизм rs1800795, расположенный в промоторе гена IL6 на хромосоме 7p21—14. Полиморфизм имеет высокую оценку функциональности и вредоносности согласно совокупности геномных данных (CADD PHRED=16,43 [10]) и ассоциирован с шизофренией [6, 11]. Аллель C связан с повышенной экспрессией IL6 в культуре фибробластов¹ и в крови [12].

Ранее в двух небольших исследованиях больных шизофренией не было найдено ассоциации rs1800795 с рядом когнитивных показателей [13, 14]. Это может быть следствием недостаточного размера выборок, а также недоучета факторов, которые могут влиять на данную ассоциацию. Одним из важнейших факторов является потенциальная этиопатогенетическая гетерогенность КД, проявляющаяся в различных траекториях когнитивных функций пациентов [15]. Подавляющее большинство (около 75%) больных имеют средний (нормальный) или высокий преморбидный когнитивный (ПКУ) уровень. После начала заболевания у ²/₃ из них наблюдается выраженное снижение когнитивного функционирования, т.е. формирование КД (группа с существенным ухудшением, deteriorated), а у остальных — лишь небольшое снижение отдельных когнитивных процессов, что в целом позволяет им функционировать в пределах нормативных границ (группа сохранных, preserved). Помимо этого, существует группа больных со сниженным ПКУ и дальнейшим незначительным ослаблением когнитивных функций (ослабленные, compromised). Ослабленная группа характеризуется рядом биологических особенностей, позволяющих предположить, что причины КД в ней отличаются от таковых в группах с нормальным и высоким ПКУ [15].

Учет гетерогенности пациентов относительно траектории когнитивного функционирования должен способствовать повышению эффективности поиска молекулярных механизмов, в том числе механизмов работы иммунной системы, способствующих и препятствующих развитию КД, ассоциированного с шизофренией. В связи с этим мы ограничили наше исследование рассмотрением связи IL6 с КД в когорте пациентов с нормальным или высоким ПКУ. Для повышения гомогенности выборки мы исключили не только лиц с интеллектуальной недостаточностью и очевидными академическими трудностями в начальной и средней школе, но и с очень ранним началом заболевания (до 14 лет), поскольку выраженность и патогенетические механизмы КД при детской шизофрении могут существенно отличаться от таковых при взрослой [16, 17]. Кроме того, принимая во внимание данные о более быстром когнитивном старении при шизофрении [1] и о возрастной динамике когниций в целом [18], мы ограничили возраст участников 18—45 годами. Для разделения пациентов на группы сохранных и с существенным ухудшением провели нейропсихологическую оценку текущего когнитивного функционирования больных, а также по медицинской документации изучили информацию об образовательной траектории пациентов, которую использовали в качестве прокси ПКУ.

Цель исследования — оценка роли полиморфизма rs1800795 IL6 как фактора, влияющего на снижение когнитивного функционирования после начала шизофрении с высокого или нормального ПКУ, и как модификатора связи между НДО и КД больных.

Гипотеза исследования заключается в том, что носители высокоактивного аллеля C, способствующего увеличению продукции ИЛ-6 и, таким образом, провоспалительному профилю, будут чаще попадать в группу с когнитивным ухудшением и в целом демонстрировать более низкие когнитивные показатели, особенно при наличии НДО.

Выборку составили 530 пациентов с диагнозами спектра шизофрении F20 (n=449), F23 (n=40) и F25 (n=41) согласно МКБ-10, находившихся на лечении в стационарах Москвы: НЦПЗ и ПКБ №1 им. Н.А. Алексеева.

Критерии включения: возраст от 18 до 45 лет, образование не менее 9 классов общей (не коррекционной) школы, европейское этническое происхождение, родной язык русский, доступность информации об НДО и образовательной траектории.

Критерии исключения: коморбидный диагноз интеллектуальной недостаточности или данные о существенном отставании в развитии и трудностях в усвоении школьной программы (двойки по некоторым предметам в четверти и полугодии, дублирование классов, исключение за неуспеваемость); черепно-мозговая травма с потерей сознания в анамнезе или другие неврологические состояния, существенно влияющие на когнитивную деятельность; раннее (до 14 лет) начало заболевания; отказ от выполнения большинства когнитивных тестов.

Для оценки степени выраженности психопатологических расстройств применялась шкала позитивных и негативных синдромов — PANSS.

Оценку НДО проводили путем анализа историй болезни и сопутствующей медицинской документации и краткого структурированного опроса пациента о его социально-демографических характеристиках, включая вопросы о родительской семье, как подробно описано ранее [19]. Использовали операционализацию НДО с учетом последующих модификаций [20]. К прокси НДО относили следующие события, имевшиеся до 16-летнего возраста ребенка включительно: наличие у родителей злоупотребления алкоголем или другими психоактивными веществами (ПАВ), тяжелого психического расстройства (расстройства аффективного и шизофренического спектра, суицидальное поведение) или судимости; физическое и сексуальное насилие над ребенком; насилие в семье, свидетелем которого был ребенок; воспитание в детском доме или приемной семье; гибель родителя. Развод родителей или отсутствие с рождения одного из родителей в перечень НДО не включали. При наличии хотя бы одного события из списка НДО пациента относили в группу с НДО, при данных об отсутствии этих событий — в группу без НДО.

Оценка образовательной траектории потенциальных участников для исключения лиц с существенным преморбидным снижением и разделения пациентов на когнитивно сохранных и ухудшившихся также осуществлялась путем анализа историй болезни. Помимо диагноза интеллектуальной недостаточности, учитывали данные об отставании в развитии на ранних этапах онтогенеза, школьную успеваемость, включая трудности усвоения школьной программы, а также историю после получения среднего образования, включая попытки поступления в вузы, длительность обучения в вузе и причины отчисления. После исключения лиц с академической неуспеваемостью в начальной и/или средней школе, которая рассматривалась как прокси сниженного ПКУ, пациентов разделили на две группы — со средним и высоким ПКУ.

Критериями отнесения к среднему ПКУ были хорошие и удовлетворительные оценки в школе и отсутствие высшего образования любой длительности или попыток поступления в вуз; критерии отнесения к группе с высоким ПКУ: хорошая или высокая школьная успеваемость и обучение в вузе любой длительности.

Индекс когнитивного функционирования (КогИ) для каждого испытуемого вычисляли как среднее отдельных стандартизированных когнитивных показателей. По величине КогИ больных разделили на группу с относительно сохранным когнитивным функционированием (n=203) (со значениями КогИ >–1 стандартного отклонения от образовательной нормы) и группу с ухудшением когнитивного функционирования (n=327) (со снижением КогИ более чем на одно стандартное отклонение от соответствующей образовательной нормы).

Когнитивное тестирование проводили после стабилизации состояния. Оно занимало около 30 мин и включало следующие задачи: шифровка, семантическая вербальная беглость, отсчитывание с переключением, упорядочивание цифровых рядов, тест слухоречевой памяти Рея (RAVLT), тест следования по маршруту (TMT, часть B) и цветобуквенный тест Струпа. Показатели (n=9) этих тестов стандартизировали с помощью среднего и стандартного отклонения группы здоровых контрольных испытуемых без наследственной отягощенности психозами (n=804; средний возраст 26,37±6,82 года; диапазон 18—45 лет; 56% женщин). Стандартизацию проводили с учетом ПКУ. Для пациентов со средним ПКУ использовали данные здоровых со средним образованием (22% выборки здоровых); для пациентов с высоким ПКУ — данные здоровых, получающих или имеющих высшее образование (78%). Все пациенты выполнили три когнитивных теста или более. Пропуски не заполняли.

Клинико-демографические характеристики пациентов представлены в табл. 1.

Таблица 1. Клинико-демографические характеристики пациентов

Примечание. ПКУ — преморбидный когнитивный уровень; НДО — неблагоприятный детский опыт; PANSS — Positive and Negative Syndrome Scale; P — позитивные симптомы; N — негативные симптомы; G — общие психопатологические симптомы; КогИ — когнитивный индекс. Данные PANSS имелись для 384 человек. Для количественных признаков, за исключением длительности болезни, представлены среднее значение и стандартное отклонение; для длительности болезни — медиана и межквартильный размах; * — различия значимы на уровне p<0,05; ** — p<0,001.

Определение генотипов в сайте rs1800795 проводили методом полимеразной цепной реакции, как описано ранее [21]. Распределение генотипов соответствовало равновесию Харди—Вайнберга (χ²=0,38; p=0,825): GG — 161, GC — 258, CC — 111. Частота минорного аллеля C была равна 0,45.

От всех испытуемых получено письменное информированное согласие. Исследование одобрено Этическим комитетом НЦПЗ.

Статистический анализ данных осуществляли с помощью программы JASP². В качестве основных методов оценки ассоциаций и модифицирующих эффектов генотипа использовали пошаговую логистическую регрессию — в случае рассмотрения когнитивного функционирования как дихотомической переменной (принадлежность к группе сохранных и ухудшившихся пациентов) и ковариационный анализ (ANCOVA) — в случае рассмотрения когнитивного функционирования как количественной переменной (КогИ). Процедура каждого анализа подробно описана в разделе Результаты. Уровень значимости эффектов принимали равным p=0,05.

Анализ клинико-демографических характеристик показал (см. табл. 1), что женщины были старше мужчин при обследовании (t=3,63; p<0,001) и на момент манифестации болезни (t=2,72; p=0,007) демонстрировали более выраженные позитивные симптомы (t=2,58; p=0,010) и более высокий КогИ (t=3,10; p=0,002). В группе с высоким ПКУ длительность болезни (t=3,23; p=0,001) и выраженность негативных симптомов (PANSS N: t=2,51; p=0,012) были меньше, чем в группе со средним ПКУ. НДО имелись у 47% выборки. Среди НДО наиболее часто встречалось злоупотребление алкоголем со стороны отца как изолированный фактор или в сочетании с другими (n=111, или 45% выборки с НДО); наиболее редким и во всех случаях изолированным событием было сексуальное насилие (n=6). Группы с и без НДО не различались по клинико-демографическим характеристикам. Генотип IL6 не был связан с полом, ПКУ или наличием НДО.

Сохранные пациенты и пациенты с ухудшением составили 37 и 63% выборки соответственно. Клинико-демографические показатели групп представлены в табл. 1. Для выбора вмешивающихся переменных провели пошаговую логистическую регрессию с использованием клинико-демографических факторов в качестве предикторов принадлежности к группе с когнитивным ухудшением. Эффекты пола и возраста оказались значимыми, и эти переменные были включены в основной анализ. Основная пошаговая логистическая регрессия, помимо пола и возраста, включала генотип (гомозиготы GG против носителей аллеля C), наличие НДО, а также эффекты взаимодействия (произведения): генотип×НДО и генотип×НДО×пол. Для вычисления эффектов взаимодействия использовали следующие фиктивные переменные: женщины — 2, мужчины — 1; наличие НДО — 2, отсутствие НДО — 1; носительство аллеля C — 2, генотип GG — 1. Наилучшая, согласно информационному критерию Акаике (AIC) и Байесовскому информационному критерию (BIC), модель включала пол, возраст и генотип и объясняла 5% дисперсии (Nagelkerke R²=0,05) (табл. 2). Женщины значимо реже попадали в группу с ухудшением, чем мужчины; вероятность принадлежности к группе с ухудшением возрастала с увеличением возраста; генотип влиял на уровне тенденции: носители высокоактивного аллеля C чаще принадлежали к группе ухудшившихся, чем гомозиготы GG (72% против 65%).

Таблица 2. Регрессионная модель для предикции принадлежности к группе с ухудшением когнитивного функционирования

Примечание. ОШ — отношение шансов; ДИ — доверительный интервал.

Учитывая данные о влиянии интеллектуальных способностей и образования на связь НДО с когнициями во взрослом возрасте [22], дополнительно провели аналогичный анализ в подгруппах со средним и высоким ПКУ отдельно. В группе со средним ПКУ лучшая модель (Nagelkerke R²=0,08) включала только пол (отношение шансов (ОШ)=0,40; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,21—0,79; p=0,008) и возраст (ОШ=1,04; 95% ДИ 0,99—1,09; p=0,099). В группе с высоким ПКУ лучшая модель (Nagelkerke R²=0,05) включала пол (ОШ=0,38; 95% ДИ 0,22—0,65; p<0,001), возраст (ОШ=1,03; 95% ДИ 1,00—1,06; p=0,081) и эффект взаимодействия генотип×НДО×пол (ОШ=1,14; 95% ДИ 1,02—1,28; p=0,024).

Анализ связи генотипа и КогИ (последний имел нормальное распределение согласно критерию Шапиро—Уилка) проводили с помощью ANCOVA. Предварительный анализ методом пошаговой линейной регрессии показал, что пол, возраст и негативные симптомы могут быть значимыми предикторами КогИ. Поскольку данные PANSS имелись не для всех пациентов, в качестве независимых переменных в основную модель выраженность негативных симптомов не вводили. В качестве предикторов рассматривали пол, возраст, генотип, НДО и все двух- и трехфакторные взаимодействия. Обнаружены главные эффекты пола (F=14,37; p<0,001; η²_p=0,03) и возраста (F=13,49; p<0,001; η²_p=0,03). Более высокие значения КогИ наблюдались у женщин и более молодых лиц. Имелась тенденция к влиянию генотипа (F=2,72; p=0,100; η²_p=0,005) с более высокими показателями КогИ при генотипе GG. Кроме того, был обнаружен значимый эффект взаимодействия генотипа, НДО и пола на КогИ (F=8,44; p=0,004; η²_p=0,02). Дальнейший анализ простых эффектов в рамках выявленного взаимодействия показал, что после поправки Бонферрони эффект генотипа был значимым в группе женщин с НДО (F=7,59; p_бонф=0,024). КД был выражен сильнее при носительстве аллеля C (см. рисунок). При добавлении в модель негативных симптомов эффект симптомов был значимым (F=4,39; p=0,037; η²_p=0,01), а эффект взаимодействия более не достигал уровня достоверности (F=2,83; p=0,093; η²_p=0,01). Однако основные закономерности сохранялись: эффект генотипа на КогИ был номинально значимым в группе женщин с НДО (F=5,13; p=0,024).

Различия по когнитивному индексу между группами больных шизофренией с разными генотипами в сайте rs1800795 (гомозиготы GG vs. носители аллеля C) в зависимости от пола и наличия неблагоприятного детского опыта (НДО).

Для каждой группы показаны среднее значение когнитивного индекса и его стандартная ошибка. На левом рисунке представлены данные у женщин, на правом — у мужчин. Линия с черными кругами — наличие НДО, линия с белыми кругами — без НДО.

Для уточнения взаимосвязей между генотипом, негативными симптомами и КогИ дополнительно провели медиаторный анализ в группе женщин с НДО (n=133), в котором негативные симптомы оценивали в качестве посредника между генотипом и КогИ. Анализ подтвердил общий эффект генотипа на КогИ (p=0,041) и тенденцию к прямому эффекту (p=0,097); непрямой эффект через негативные симптомы не был значимым (p=0,180).

В данной работе мы оценили влияние высокоактивного аллеля C в сайте rs1800795 гена IL6 на степень снижения когнитивных функций при шизофрении и роль в этой ассоциации НДО. Когнитивное снижение рассматривали и как количественную переменную, и как дихотомическую. В последнем случае в соответствии с другими исследованиями [15] больных делили на когнитивно сохранных и с выраженным ухудшением. Оба подхода дали сходные результаты. Обнаружены тенденция к положительной связи высокоактивного аллеля C в сайте rs1800795 с вероятностью принадлежности к группе больных шизофренией с выраженным снижением когнитивного функционирования и значимый эффект взаимодействия женского пола, наличия НДО и носительства аллеля C на уровень КД. Негативные симптомы не являлись посредником между генотипом и КД.

Ранее проведенные исследования с использованием полигенных показателей ИЛ-6, менделевской рандомизации и полиморфизма rs1800795 не обнаружили влияния генетических предикторов концентрации ИЛ-6 на когниции у здоровых взрослых людей [13, 14, 23—25]. Вместе с тем при изучении пожилых лиц были найдены ассоциации rs1800795 с уровнем и динамикой снижения когнитивного функционирования, а также с развитием болезни Альцгеймера, хотя данные о направлении эффекта аллеля C неоднозначны [11, 26, 27]. У больных шизофренией влияние генетических особенностей продукции ИЛ-6 на когниции остается практически неизученным. Как уже отмечалось, в двух небольших исследованиях ассоциаций rs1800795 с когнициями больных шизофренией были получены отрицательные результаты [13, 14]. Нужно также отметить, что A. Watson и соавт. [15] не выявили различий по плазменной концентрации ИЛ-6 между группами когнитивно сохранных, ухудшившихся и ослабленных больных шизофренией.

Предшествующие негативные данные относительно влияния rs1800795 на когниции при шизофрении могут быть следствием не только недостаточной мощности исследований, но и недоучета обстоятельств, в которых имеется неблагоприятное действие повышенной продукции ИЛ-6 на когниции. Полученные нами результаты позволяют предположить, что такое действие наиболее отчетливо проявляется в группе женщин с НДО. Это перекликается с данными для общей популяции. Так, хотя неблагоприятное влияние НДО на активацию иммунной системы, в том числе в виде повышения плазменных уровней ИЛ-6 [28], и на когниции характерно для обоих полов, обобщенные (пока немногочисленные) данные указывают на пол как фактор, существенно влияющий на взаимоотношения между НДО, воспалением и когнитивными функциями [22]. А именно отрицательный эффект некоторых видов НДО на когниции, а также связь НДО с показателями иммунной системы во взрослом возрасте выражены у женщин более значительно, чем у мужчин, что может объясняться более высокой реактивностью женской иммунной системы. В целом выявленный нами эффект взаимодействия согласуется с представлениями о том, что ранние стрессоры могут быть пусковым механизмом повышения провоспалительной активности иммунной системы, ведущего к повышению риска шизофрении и формированию когнитивного дефицита. Однако важный для решения о целесообразности назначения иммуномодуляторов или антивоспалительных препаратов лицам с уже сформированным когнитивным дефицитом вопрос о том, действуют ли данные механизмы на относительно ранних этапах онтогенеза или являются одним из факторов постепенной нейродегенерации после развития заболевания, пока остается открытым.

При интерпретации результатов, оценке их согласованности и планировании будущих исследований важно иметь в виду, что на концентрацию ИЛ-6 в норме и при шизофрении влияет полиморфизм ряда генов [29, 30] и что при построении инструментальных переменных для менделевской рандомизации в упомянутых выше работах использовали полиморфизмы за пределами локуса IL6 [23—25]. Кроме того, механизм действия полиморфизма rs1800795 на экспрессию IL6 может оказаться непрямолинейным, несмотря на то, что rs1800795 находится в промоторе данного гена. Так, согласно данным проекта GTEx³, изученный нами полиморфизм влияет на экспрессию IL6 только в культуре фибробластов, в то время как в большинстве органов и тканей, включая центральную нервную систему, он оказывает существенное влияние на экспрессию антисмысловой длинной некодирующей РНК IL6‐AS1 (interleukin 6 antisense RNA 1): аллель C связан с более высокой транскрипцией IL6‐AS1. IL6‐AS1 может влиять на продукцию ИЛ-6 через действие на miR‐149‐5p в цитоплазме или через регуляцию транскрипции IL6, опосредствованную связыванием транскрипционного фактора EBF1 с промотором IL6 в ядре клетки [31].

Особенностью нашей работы было формирование выборки пациентов, гомогенной относительно ряда клинико-демографических показателей, которые могут влиять на вариативность КД после развития заболевания. В выборку вошли только лица с нормальным или высоким когнитивным преморбидом, с психотическими формами расстройств спектра шизофрении, из возрастной группы, в которой когнитивные функции остаются относительно стабильными. Кроме того, большинство больных находились на начальных этапах болезни: у 67% длительность заболевания не превышала 5 лет. Вместе с увеличением размера выборки относительно предшествующих работ [13, 14] это позволило нам продемонстрировать вклад полиморфизма rs1800795 в принадлежность к группе больных с формированием выраженного КД.

Второй особенностью данной работы был учет преморбидного уровня когнитивного функционирования при вычислении текущих когнитивных показателей. Следует отметить, что поскольку образовательный уровень больных шизофренией ниже среднего для общей популяции, что обусловлено развитием заболевания в юности или молодом возрасте у большинства из них, при вычислении индивидуальных когнитивных показателей в нормативных z-баллах образовательный уровень учитывать не рекомендуется [32]. Однако образование в существенной степени отражает интеллектуальные способности и является важнейшим предиктором текущего когнитивного функционирования больных. В связи с вышесказанным мы рассматривали не образовательные достижения — максимальную завершенную образовательную ступень, а образовательную траекторию в целом. Такой подход позволил разделить пациентов на группы со средним и высоким когнитивным преморбидом и учесть это разделение при вычислении когнитивных показателей, отражающих уровень текущего когнитивного функционирования. Однако любая ретроспективная оценка уязвима и является ограничением исследования. Применительно к нашему исследованию ретроспективная оценка может быть связана как с неточностью и неполнотой информации, так и с невозможностью полностью разделить влияние интеллектуальных и поведенческих проблем на академическую успеваемость. Надежным можно считать только тестирование когниций, предшествующее инициальным симптомам заболевания. Такой подход, однако, трудно реализовать, и для оценки ПКУ при шизофрении, как правило, применяют тесты чтения слов, в частности Wechsler Test of Adult Reading [15], хотя сведений об их пригодности для данной цели при шизофрении не имеется.

Также оценка НДО в данной работе имеет определенные особенности и ограничения. Мы использовали анализ историй болезни и другой медицинской документации для получения информации о наличии событий, относимых к НДО в проекте CDC-Kaiser ACE Study и в развивающих его исследованиях. Наиболее распространенной на сегодня является оценка травмирующего опыта с помощью опросников, преимущественно Childhood Trauma Questionnaire [33]. Согласно имеющимся данным [34], согласованность между результатами анализа историй болезни, рутинно описываемых психиатрами, и опросников является высокой, хотя насилие над ребенком в истории болезни может быть отражено в несколько меньшей степени. Вместе с тем, в отличие от большинства опросников, анализ историй болезни позволяет получать информацию о важных, четко определяемых событиях, относимых к фактору «дисфункциональное домохозяйство» [33]. Последний включает в себя характеристики семьи, например злоупотребление алкоголем одного из родителей, которые могут являться источником не только семейного насилия и причиной игнорирования нужд ребенка, но и опосредствованно фактором, влияющим на успеваемость и образовательную траекторию ребенка [33, 35], что особенно важно для нашего исследования, адресованного когнитивной сфере пациентов. Помимо способа получения информации, проблемой является способ ее оценивания. Исходя из располагаемой информации, мы ограничились дихотомией «наличие/отсутствие хотя бы одного события, относимого к НДО». В то же время для ACE-Q используется кумулятивная оценка, представляющая собой невзвешенное количество этих событий. Но и такой подход подвергается критике в связи с потенциально разным, включая опосредующие биологические пути, влиянием различных травмирующих событий на развитие и последующее здоровье детей, и в целом выделение по-настоящему важных событий и создание методов их оценки находятся на стадии исследования и разработки [33].

Еще одним ограничением нашей работы является использование единственного полиморфизма в качестве генетического предиктора продукции ИЛ-6. В будущем мульти- и полилокусные предикторы могут дать более полную картину. Однако пока полномасштабные генетические исследования (Genome-wide association study, GWAS) [29], данные которых обычно применяют для построения полигенных показателей или инструментальных переменных в менделевской рандомизации, выявили всего два независимых значимых для концентрации ИЛ-6 локуса и один локус, близкий к порогу значимости, которые вместе объясняют 1,06% дисперсии уровней ИЛ-6.

Наконец, мы не могли учесть медикацию и такой важнейший для когниций фактор, как злоупотребление ПАВ [1], так как все пациенты получали комплексную и меняющуюся с течением времени терапию, а подробные данные о злоупотреблении ПАВ имелись не для всех больных.

Исследование больных шизофренией с отсутствием значимых когнитивных трудностей в преморбиде выявило тенденцию к накоплению носителей высокоактивного аллеля C в сайте rs1800795 IL6 среди пациентов с существенным когнитивным ухудшением после начала заболевания относительно когнитивно сохранных больных шизофренией. Оно, кроме того, показало, что аллель C по сравнению с генотипом GG ассоциирован с более выраженным текущим КД у пациентов-женщин с НДО. Обнаруженные закономерности согласуются с первоначальной гипотезой о неблагоприятном влиянии высокоактивного аллеля C IL6 на когнитивные функции при шизофрении, основанной на представлениях о том, что одним из компонентов патогенеза заболевания является нарушение баланса про- и антивоспалительных факторов в пользу первых. При этом полученные нами результаты указывают на важную роль демографических и средовых факторов как модификаторов связи гена IL6 с КД больных шизофренией.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

¹The Genotype-Tissue Expression (GTEx) Portal. Дата обращения: 17.05.2025. https://www.gtexportal.org/home/

² JASP. Дата обращения: 23.10. 2024. https://jasp-stats.org/

³ The Genotype-Tissue Expression (GTEx) Portal. Дата обращения: 17.05.2025. https://www.gtexportal.org/home/