Введение

Атеросклероз является хроническим патологическим процессом, приводящим к развитию ИБС, ишемического инсульта и заболеванию периферических артерий. Помимо традиционных факторов риска, таких как дислипидемия и артериальная гипертензия, многочисленные исследования последних десятилетий демонстрируют ключевую роль системного воспаления в инициации, прогрессировании и дестабилизации атеросклеротической бляшки [1, 2]. Центральное место в этом процессе занимает цитокиновый каскад, исходящий от инфламмасомы NLRP3 к IL-1β и далее к IL-6, который стимулирует в печени выработку C-реактивного белка (СРБ) — широко используемого клинического биомаркера воспаления и сердечно-сосудистого риска [1, 3].

Одно из самых ярких доказательств «гипотезы воспаления» было получено в крупном клиническом исследовании CANTOS, в котором ингибирование IL-1β моноклональным антителом канакинумаб привело к значительному снижению повторных сердечно-сосудистых осложнений (ССО) независимо от влияния на липидный профиль [4]. Важно, что величина пользы от применяемой терапии коррелировала со степенью снижения уровня IL-6, что указывает на ключевую роль этого цитокина в атерогенезе [1, 5]. В этом обзоре обсуждаются современные представления о роли цитокинов, в особенности IL-6 и его сигнальных путей в патогенезе ССЗ и перспективы использования противовоспалительной терапии.

Воспалительный каскад и его биомаркеры: от NLRP3 и IL-1 к IL-6 и CРБ

Инициирующим звеном в развитии атеросклероза является активация врожденного иммунитета в сосудистой стенке в ответ на патогенные стимулы, в том числе модификацию липопротеидов низкой плотности (ЛНП). Это приводит к активации инфламмасомы NLRP3 в макрофагах, что ведет к созреванию и секреции мощного провоспалительного цитокина IL-1β [1, 3]. IL-1β, в свою очередь, стимулирует выработку IL-6 — плейотропного цитокина, продуцируемого макрофагами, моноцитами, эндотелиальными и гладкомышечными клетками [1, 6]. Главным органом-мишенью для IL-6 является печень, где в ответ на стимул от IL-6 активируется синтез белков острой фазы, наиболее изученным из которых является СРБ [1].

Многочисленные проспективные эпидемиологические исследования и метаанализы убедительно показали, что повышенные уровни как СРБ, так и IL-6 являются независимыми предикторами будущих сердечно-сосудистых осложнений (ССО), причем величина риска сопоставима или даже превышает таковую для повышенного уровня холестерина ЛНП [1, 7]. СРБ широко вошел в клиническую практику благодаря своей стабильности и доступности определения его уровня с помощью стандартизированных методов измерения. Однако данные менделевской рандомизации и результаты экспериментальных исследований указывают, что СРБ, будучи безусловным маркером риска развития атеросклероза, сам по себе не является причинным фактором развития атеросклероза [1, 8]. Напротив, генетические данные подтверждают причинную роль вышестоящих медиаторов воспаления— IL-1β и IL-6 — в патогенезе ССЗ [1, 9].

Защитная и патологическая роль IL-6. Сигнальные пути передачи сигнала: классический и транс-сигнальный

Биологическая активность IL-6 опосредована сложной системой рецепторов. Интерлейкин-6 является классическим цитокином с двойственной природой, проявляя как выраженные защитные, так и мощные патологические эффекты, что во многом определяется активируемым сигнальным путем. Положительная (защитная) роль IL-6 в значительной степени связана с классическим путем передачи сигнала. Ключевые защитные функции IL-6 включают:

— Острофазовый ответ. В печени IL-6 является главным индуктором синтеза белков острой фазы, таких как СРБ, сывороточный амилоид A и фибриноген. Этот ответ направлен на ограничение повреждения тканей, нейтрализацию патогенов и инициацию восстановительных процессов [10].

— Регенерация тканей. IL-6 играет критическую роль в регенерации скелетных мышц после травмы, способствуя пролиферации и дифференцировке миобластов [11]. Также он способствует заживлению ран и регенерации печени [12].

— Метаболический гомеостаз. IL-6 участвует в регуляции метаболизма глюкозы и липидов, а также в контроле энергетического баланса. Мышечная ткань во время физической нагрузки выделяет IL-6, что способствует мобилизации энергетических ресурсов и оказывает противовоспалительное действие [13].

— Адаптивный иммунитет. IL-6 необходим для дифференцировки В-лимфоцитов в плазматические клетки и продукции антител, а также для развития эффекторных Т-хелперов (Th17), важных для защиты от внеклеточных патогенов [14].

Отрицательная (патологическая) роль IL-6 преимущественно ассоциирована с гиперактивацией транс-сигнального пути. Хронически повышенный уровень IL-6 является центральным звеном в патогенезе множества заболеваний:

— Хроническое воспаление и аутоиммунитет. Неконтролируемый транс-сигналинг поддерживает хроническое воспаление при таких заболеваниях, как ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит и болезнь Крона. Он способствует дифференцировке патогенных Th17-клеток, индукции аутоантител и резистентности к апоптозу воспалительных клеток [15].

— Атеросклероз. Посредством транс-сигнального пути IL-6 оказывает прямое повреждающее действие на сосудистую стенку. Он стимулирует эндотелиальные клетки к увеличению экспрессии молекул адгезии (например, VCAM-1), способствуя адгезии моноцитов и инфильтрации ими сосудистой стенки. Кроме того, IL-6 усиливает окислительный стресс, пролиферацию гладкомышечных клеток и дестабилизацию атеросклеротических бляшек, повышая риск их разрыва и острых сосудистых событий [16, 17].

— Инсулинорезистентность и метаболический синдром. Хронически повышенный уровень IL-6 нарушает нормальную работу инсулина в клетках печени, адипоцитах и миоцитах, способствуя развитию инсулинорезистентности — ключевого компонента метаболического синдрома и диабета 2-го типа [18].

— Канцерогенез. IL-6 считается важным фактором роста и выживания для некоторых типов опухолевых клеток (например, множественной миеломы). Он также создает провоспалительную микросреду, способствующую ангиогенезу, метастазированию и подавлению противоопухолевого иммунитета [19].

Классический путь передачи сигнала происходит, когда IL-6 связывается с мембранной формой рецептора IL-6 (mIL-6R), экспрессируемой на ограниченном числе клеток (гепатоциты, некоторые лейкоциты). Образовавшийся комплекс затем связывается с двумя молекулами сигнального трансдуктора — гликопротеином 130 (gp130), что приводит к активации внутриклеточных путей JAK-STAT [1, 6]. Ключевой особенностью является то, что gp130 экспрессируется практически на всех клетках организма, в то время как mIL-6R — не на всех клетках. Это привело к открытию альтернативного пути — транс-сигнального. При этом растворимая форма рецептора IL-6 (sIL-6R), образующаяся в результате ограниченного протеолиза (под действием протеаз ADAM10 и ADAM17) или сплайсинга, связывает IL-6 в процессе циркуляции. Комплекс IL-6/sIL-6R может активировать gp130 на любых клетках, лишенных mIL-6R, таких как эндотелиальные и гладкомышечные клетки сосудов, тем самым значительно расширяя спектр клеток-мишеней для IL-6 [6, 20]. Показано, что именно с помощью транс-сигнального пути реализуются многие провоспалительные эффекты IL-6, включая активацию эндотелия, хемотаксис лейкоцитов и устойчивость Т-лимфоцитов к апоптозу, тогда как классический путь может иметь защитные и регенеративные функции [6, 20, 21]. Таким образом, баланс между классическим и транс-сигнальным путями определяет конечный биологический эффект IL-6. Нарушение этого баланса в сторону гиперактивации транс-сигнального пути является движущей силой патологии при хроническом воспалении и атеросклерозе, что делает его привлекательной мишенью для терапии.

Гликопротеин 130 (gp130) и его растворимая форма sgp130 как ключевые регуляторы сигнала IL-6

Гликопротеин 130 является общей сигнальной субъединицей для целого семейства цитокинов, включая IL-6, IL-11, онкостатин M (OSM) и другие [6, 23]. Его универсальная экспрессия делает его центральным игроком в воспалительных процессах. В кровотоке присутствует естественный ингибитор транс-сигнального пути IL-6 — растворимая форма sgp130. Она образуется в результате сплайсинга или протеолиза [6, 24]. sgp130 специфически связывает комплекс IL-6/sIL-6R, нейтрализуя его способность активировать мембранный gp130, и таким образом действует как буферная система, предотвращающая избыточную активацию транс-сигнального пути IL-6 [6, 20, 24]. В норме уровни sgp130 стабильны, в то время как уровни IL-6 и sIL-6R могут значительно повышаться при воспалении. Дисбаланс в этой системе может способствовать патологии.

На этом принципе основано действие препарата оламкицепта — химерного белка sgp130Fc, представляющего собой внеклеточный домен gp130, слитый с Fc-фрагментом антитела для увеличения периода полувыведения. Так, sgp130Fc является селективным ингибитором провоспалительного транс-сигнального пути IL-6, не затрагивающим его защитный классический путь [6, 20, 25]. Доклинические исследования показали эффективность sgp130Fc в моделях атеросклероза, сепсиса, панкреатита и других заболеваний, причем в некоторых случаях его применение было более безопасным и эффективным, чем глобальное ингибирование IL-6 [6, 20, 26].

Доказательства причинной роли пути IL-6 в атеросклерозе: от генетики до клинических исследований

Роль IL-6 в атеросклерозе подтверждается данными генетических исследований. Так, данные менделевской рандомизации показали, что полиморфизмы в гене рецептора IL-6, ассоциированные с повышенным уровнем sIL-6R в плазме и, следовательно, с активацией транс-сигнального пути также связаны с повышенным уровнем СРБ и повышенным риском развития ИБС [1, 9, 27]. Геномные исследования выявили связь вариантов IL6R не только с коронарным атеросклерозом, но и с формированием аневризмы аорты [1, 28].

Клиническим подтверждением роли воспаления в риске сердечно-сосудистых осложнений (ССО) стало исследование CANTOS, в котором ингибирование IL-1β канакинумабом привело к снижению уровня IL-6 и СРБ и достоверному уменьшению частоты повторных ССО у пациентов с перенесенным инфарктом миокарда и повышенным уровнем СРБ, получавших оптимальную терапию статинами [4]. Кардиопротективный эффект напрямую зависел от степени снижения IL-6 [5]. Успех последующих исследований с колхицином (COLCOT, LoDoCo2), который подавлял инфламмасому NLRP3 и снижал уровень провоспалительных биомаркеров, укрепил эту парадигму [1].

Перспективы противовоспалительной терапии ССЗ: на пути к селективному ингибированию

Снижение риска ССО в исследовании CANTOS открыло новые подходы — возможности применения таргетной противовоспалительной терапии. Однако канакинумаб не был одобрен для лечения ССЗ из-за выявленного побочного эффекта — повышения риска оппортунистических инфекций со смертностью от этих осложнений — 1 пациент на 1 тыс./год. Применение тоцилизумаба, антитела к растворимому рецептору IL-6, приводило к увеличению уровня атерогенных липидов, в связи с чем не рассматривается как перспективное направление. Более перспективным оказалось ингибирование IL-6 с помощью моноклонального антитела зилтивекимаба, нацеленного на лиганд IL-6 [22]. В фазе II исследования RESCUE у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) и повышенным уровнем СРБ зилтивекимаб продемонстрировал выраженное снижение уровня СРБ и других воспалительных биомаркеров без серьезных побочных эффектов [1, 22]. В настоящее время проводится исследование ZEUS, по результатам которого будет определено влияние зилтивекимаба на частоту ССО у пациентов с ХБП и высоким резидуальным риском.

Еще одной, возможно более безопасной стратегией, является селективное ингибирование провоспалительного транс-сигнального пути с помощью оламкицепта (sgp130Fc). Как отмечалось, этот подход позволяет сохранить защитные функции классического пути передачи сигнала IL-6, что может снизить риск инфекционных осложнений [6, 20, 25]. Оламкицепт показал многообещающие результаты в клинических исследованиях при воспалительных заболеваниях кишечника [6, 29], а его возможности снижать риск ССО активно изучаются в настоящее время. Таким образом, научный интерес вновь сосредоточился на более глубоком изучении IL-6, его рецепторов и деталях взаимодействия этой системы с белком- трансдуктором сигнала интерлейкина — sgp130.

Заключение

Накопленные за последние годы данные не оставляют сомнений в ключевой роли хронического воспаления, опосредованного цитокиновым каскадом IL-1/IL-6, в патогенезе атеросклероза. СРБ остается важным клиническим биомаркером для стратификации риска, в то время как IL-6 и его сигнальные пути представляются перспективными терапевтическими мишенями. Успех исследований CANTOS и трайлов с колхицином доказал эффективность противовоспалительной терапии. Следующим логичным шагом является прямое ингибирование IL-6 и ингибирование транс-сигнального пути, что позволит подавить патологическое воспаление, минимизируя вмешательство в защитные физиологические процессы. Будущие исследования определят место такой терапии в арсенале средств для борьбы с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.