Серия случаев успешной тромболитической терапии рекомбинантной неиммуногенной стафилокиназой при ишемическом инсульте за пределами терапевтического окна

Ишемический инсульт (ИИ) остается одной из ведущих причин смертности и инвалидизации в мире, создавая колоссальное медико-социальное бремя [1—4]. Несмотря на доказанную эффективность реперфузионных стратегий, ключевым ограничением, ограничивающим их потенциал, остается фактор времени [5, 6]. Функциональные исходы и риск геморрагических осложнений (геморрагическая трансформация, ГТ) при тромболитической терапии (ТЛТ) ИИ напрямую зависят от времени начала лечения. В результате проведения крупных рандомизированных клинических исследований и накопленном многолетнем опыте так называемое терапевтическое окно ТЛТ, т.е. наиболее безопасное и эффективное время для реперфузии, установлено в сроке до 4,5 ч, что отражено в современных клинических рекомендациях [7].

Несомненно, за последнее десятилетие доля пациентов, поступающих в первичные сосудистые отделения (ПСО) в пределах терапевтического окна, возросла, что связано с совершенствованием организации оказания помощи таким пациентам, в том числе созданием теле-ПСО в регионах с низкой плотностью населения; однако на большей территории РФ доля таких пациентов все еще не превышает 25—35% (рис. 1 на цв. вклейке) [8].

Рис. 1. Доля госпитализированных с ОНМК в первые 4,5 ч от развития заболевания, по данным 2017 г.

Геоинформационная карта на портале ЕГИСЗ.

В течение 2022—2023 гг. согласно данным Единого регионального регистра доля пациентов, поступивших в региональные сосудистые центры (РСЦ) Свердловской области в пределах терапевтического окна, составила сходные с общероссийскими данными значения — 21—30%, при этом около 12—13% всех пациентов с ИИ госпитализируются в сроке от 4,5 до 9 ч (рис. 2).

Рис. 2. Распределение по времени поступления пациентов в РСЦ Свердловской области с ИИ за 2022 и 2023 гг.

Увеличение сроков доставки пациентов в ПСО связано не только с организационными сложностями во многих регионах страны, но и с особенностью менталитета больных и недооценкой собственного состояния (нежелание госпитализироваться, беспокоить родственников состоянием своего здоровья, надежда на скорое спонтанное улучшение состояния и т.д.) [9—11]. Достаточно большую долю составляют пациенты с «ночным инсультом», а также пациенты, обнаруженные родственниками с грубой афазией/дизартрией/снижением уровня сознания, когда пациента видели здоровым последний раз менее 9 ч назад от поступления в стационар [12]. Соответственно, данные группы пациентов часто оказываются в ПСО во временном интервале от 4,5 до 9 ч от начала инсульта. Для группы пациентов с «ночным инсультом», как известно, необходимо проводить отбор для ТЛТ в соответствии с критериями WAKE UP, но на практике возникают две проблемы — отсутствие аппаратов для магнитно-резонансной томографии (МРТ) в большинстве ПСО, а при их наличии — возможности круглосуточного проведения МРТ. Доступность МРТ в первичных сосудистых отделениях на территории России остается крайне ограниченной, особенно в районах вне крупных городов. Это существенно затрудняет применение критериев МРТ для отбора пациентов с инсультом. Вместе с тем практически во всех региональных ПСО имеется возможность проведения компьютерной томографии (КТ), включая КТ-перфузию и КТ-ангиографию (КТ-АГ), что делает данные методики более универсальными и применимыми в условиях реальной клинической практики [13].

Границы терапевтического окна характеризуются значительной индивидуальной вариабельностью, она обусловлена длительностью существования пенумбры и связана как с компенсаторными возможностями сосудистого русла (адекватность коллатерального кровообращения), так и с фоновой (состояние до развития инсульта) активностью метаболизма мозга, реактивностью нейроиммуноэндокринной системы [14]. В клинической практике нередко встречаются случаи поступления пациентов в сроке менее 4,5 ч от начала заболевания с уже сформированной зоной инфаркта по данным нативной КТ (в том числе вовлекающей более ²/₃ бассейна) и, напротив, пациентов за пределами окна с зоной пенумбры вообще без признаков ядра ишемии по данным КТ. В последние годы в связи с усовершенствованием нейровизуализационных методик намечается тенденция к расширению «терапевтического окна» за пределы 4,5 ч с обсуждением вопроса о проведении реперфузионной терапии в зависимости от объема и соотношения ядра и пенумбры с помощью современных мультимодальных нейровизуализационных протоколов, включая КТ- и МРТ-перфузионные карты (так называемое тканевое окно) [15].

За последнее десятилетие проведен ряд исследований, касающихся функциональных исходов у пациентов с ИИ, которым была проведена ТЛТ позднее 4,5 ч от возникновения заболевания. Первые убедительные доказательства эффективности ТЛТ в расширенном окне были получены в объединенном анализе трех рандомизированных клинических исследований (EXTEND, ECASS4-EXTEND, EPITHET), включившем 414 пациентов [16]. Исследование продемонстрировало, что у пациентов, отобранных с помощью КТ-перфузии или МРТ (DWI/FLAIR-несоответствие), терапия алтеплазой в окне 4,5—9 ч статистически значимо повышала вероятность хорошего функционального исхода — доля пациентов с оценкой 0—1 балл по модифицированной шкале Ренкина (mRS) через 3 мес составила 36% в группе активной терапии против 29% в группе плацебо (отношение рисков 1,55). Несмотря на ожидаемо более высокий риск симптомных ГТ (СГТ) (5% против <1%), статистически значимых различий показателей смертности между группами не было. Полученные результаты подтвердили ключевую роль концепции «тканевого» окна, определяемого с помощью современных методов нейровизуализации, для отбора кандидатов на ТЛТ.

В 2023 г. были опубликованы результаты многоцентрового когортного исследования TRISP, включившего 15 827 пациентов [17]. ТЛТ с использованием алтеплазы была проведена 95,8% пациентов в стандартном окне (до 4,5 ч) и 4,2% (n=663) — в расширенном окне (4,5—9 ч); часть последних прошли расширенную нейровизуализацию (перфузионное исследование). Исходные клинико-демографические характеристики групп были сопоставимы. Исследование сравнивало частоту СГТ, неблагоприятного функционального исхода (значения по шкале mRS 3—6 баллов) и смертности через 3 мес между группами: ТЛТ 0—4,5 и 4,5—9 ч, а также расширенная vs стандартная (нативная КТ) нейровизуализация. Анализ не выявил значимых различий в частоте хороших (значения по шкале mRS 0—1 балл) или плохих (значения по шкале mRS 5—6 баллов) функциональных исходов, частоты СГТ или смертности между группами, получавшими ТЛТ в стандартное или расширенное временное окно. При сравнении пациентов с ТЛТ в окне 4,5—9 ч, отобранных с помощью перфузионных методов нейровизуализации и только нативной КТ, оказалось, что в группе с перфузионной визуализацией отличные исходы (значения по шкале mRS 0—1 балл) достигнуты у 42,6% пациентов и только у 33,7% — в группе с нативной КТ; смертность в группе с нативной КТ была в 2 раза выше. Авторы сделали вывод, что значимых различий между группами по количеству внутримозговых кровоизлияний, смертности и функциональным исходам выявлено не было, а функциональный исход и смертность зависят от качества и сложности методов нейровизуализации.

Приведенные данные касаются исключительно применения алтеплазы, в то же время накопленный клинический опыт требует оценки и других тромболитических препаратов. Особый интерес в этом контексте представляет препарат неиммуногенной стафилокиназы (Фортелизин, «СупраГен», Россия, МНН/химическое наименование — рекомбинантный белок, содержащий аминокислотную последовательность неиммуногенной стафилокиназы). Его сопоставимые с алтеплазой эффективность и безопасность были убедительно продемонстрированы в рандомизированном клиническом исследовании ФРИДА (n=336), результаты которого свидетельствуют, что однократное болюсное введение Фортелизина в течение 5—10 с в единой дозе 10 мг вне зависимости от массы тела в пределах стандартного терапевтического окна приводило к сопоставимым с введением алтеплазы (болюсно-инфузионно в дозе 90 мг в зависимости от массы тела) показателям частоты отличного функционального исхода (значения по шкале mRS 0—1 балл) через 90 дней (50 и 41%, ОШ 1,47; p=0,10) при сходном профиле безопасности [18, 19]. Результаты исследования ФРИДА впоследствии были подтверждены данными независимого многоцентрового наблюдательного исследования (n=1238) [20]. Однако опыт применения неиммуногенной стафилокиназы для ТЛТ в расширенном терапевтическом окне (4,5—9 ч) на основе критериев перфузионной нейровизуализации (EXTEND) к настоящему моменту остается ограниченным.

В конце 2022 г. был утвержден, а в 2023 г. опубликован «Протокол тромболитической терапии острого ишемического инсульта» [21], указывающий в качестве тромболитических агентов алтеплазу и неиммуногенную стафилокиназу. Помимо стандартных показаний к ТЛТ, в данном протоколе был добавлен новый пункт — проведение ТЛТ в соответствии с критериями EXTEND. Согласно протоколу, в данную категорию включены пациенты с временем начала инсульта от 4,5 до 9 ч, которым не планируется тромбэкстракция, при соблюдении КТ-перфузионных критериев: соотношение объемов пенумбры и ядра >1,2; объем ядра ишемии ≤70 мл и несоответствие пенумбры и ядра >10 мл. Введение данного протокола позволило впервые на практике внедрить отбор пациентов для ТЛТ по критериям EXTEND в интервале 4,5—9 ч — категории, ранее исключенной из реперфузионной терапии действовавшими клиническими рекомендациями (до их пересмотра в ноябре 2024 г.). Это предоставило шанс проведения дифференцированного лечения и потенциальное улучшение исхода ограниченной группе пациентов, а также стало правовой основой для накопления клинического опыта применения неиммуногенной стафилокиназы в данном режиме в течение 2023—2024 гг. off-label на основании решения врачебной комиссии.

В ноябре 2024 г. были опубликованы обновленные клинические рекомендации «Ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака» [7], которые закрепили правовой статус применения ТЛТ в расширенном окне и, что наиболее важно, официально включили неиммуногенную стафилокиназу в перечень препаратов для медикаментозной реперфузии наравне с алтеплазой. В рекомендации включены три новых пункта, прямо или косвенно касающиеся ТЛТ в расширенном терапевтическом окне от 4,5 до 9 ч, с достаточно высоким уровнем достоверности и убедительности рекомендаций. Первая из них касается известного времени начала инсульта и по сути дублирует критерии EXTEND. Вторая рекомендация касается пациентов, соответствующих привычным критериям WAKE UP, но если в рекомендациях от 2021 г. упоминались случаи ночного инсульта, когда можно предположить, что давность возникновения инсульта не превышает 4,5 ч, то в новых рекомендациях рассматривается не только вышеуказанный вариант, но и случаи, когда время начала инсульта неизвестно (но не более 12 ч от последнего контакта с больным), при этом имеется DWI/FLAIR несоответствие на МРТ, а проведение механической тромбэкстракции не рассматривается. В третьей рекомендации речь идет о случаях пробуждения ото сна, когда от середины периода сна прошло менее 9 ч и соблюдаются необходимые МРТ или КТ-перфузионные критерии, а механическая тромбэкстракция не показана — таким пациентам тоже возможно проведение ТЛТ.

Цель настоящей работы — представить серию клинических случаев применения неиммуногенной стафилокиназы в расширенном окне в соответствии с критериями EXTEND и проанализировать их клиническое значение.

За 2023 г. в неврологическом отделении ГАУЗ СО «СОКБ №1» было проведено 3 случая ТЛТ в соответствии с критериями EXTEND. ТЛТ проводилась препаратом неиммуногенной стафилокиназы в дозе 10 мг в/в однократно болюсно в течение 5—10 с. У всех пациентов отсутствовали противопоказания для проведения ТЛТ.

Учитывая, что использование неиммуногенной стафилокиназы не было прописано в действующих клинических рекомендациях, а также данное клиническое показание, утвержденное протоколом ТЛТ от 2022—2023 гг., не отражено в официальной инструкции к препарату, ТЛТ в описанных клинических случаях проводилась после подписания пациентами добровольного информированного согласия и на основании решения врачебной комиссии.

Из анамнеза: в 2019 г. перенес ИИ без остаточного дефицита. После выписки из стационара профилактическую анитагрегантную терапию не принимал. Фоновые заболевания: артериальная гипертензия, сахарный диабет, атеросклероз сосудов головного мозга, дислипидемия, табакокурение.

Пациент ложился спать здоровым 16.08.2023 в 22:00, проснулся ночью 17.08.2023 в 1:30 со слабостью в левых конечностях, к 4:15 утра был доставлен в РСЦ, значения по шкале инсульта Национальных институтов здравоохранения (NIHSS) 8 баллов, ТЛТ была проведена в 4:55 после проведения всех необходимых нейровизуализационных методик. Таким образом, время от здорового состояния до проведения ТЛТ составило почти 7 ч; если отсчитывать от середины ночного сна — 5 ч 10 мин.

Согласно заключению КТ головного мозга от 17.08.2023: ASPECTS 10 баллов. По данным КТ-АГ сосудов головного мозга: гемодинамически значимые стенозы устья внутренней сонной артерии справа (ВСА) и интракраниальных сегментов ВСА слева; данных за окклюзию крупных артерий не было, в связи с чем пациент не рассматривался для проведения рентгенохирургического лечения. Заключение КТ-перфузионного исследования головного мозга от 17.08.2023: участок ядра в зоне M2 — V 0,67 см³. Участок пенумбры в зонах M1—6, I, L, IC — V 65 см³. Соотношение пенумбра/ядро 97 (>1,2). Таким образом, на перфузионных изображениях наблюдается значительное преобладание зоны пенумбры со сниженной скоростью кровотока (CBF) над зоной ядра со сниженным объемом мозгового кровотока (CBV) (рис. 3 на цв. вклейке).

Рис. 3. КТ головного мозга от 17.08.2023.

а, б — нативные изображения (шкала ASPECTS — 10 баллов): КТ-ангиография сосудов головного мозга: гемодинамически значимые стенозы устья внутренней сонной артерии справа и интракраниальных сегментов ВСА слева; в — КТ-перфузионное изображение: Заключение KT-перфузии от 17.12.2023: участок ядра в зоне M2 — V 0,67 см3, участок пенумбры в зонах M1—6, I, L, IC — V 0,65 см3, соотношение пенумбра/ядро = 97 (более 1,2).

По результатам КТ головного мозга через 24 ч данных за ГТ не получено, размер зоны инфаркта остался прежним. Через 1 сут после ТЛТ отмечались регресс глазодвигательных нарушений, частичный регресс гемиигнорирования, частичный регресс левостороннего гемипареза с 3—1—0 до 4—3—0 баллов. К моменту выписки (13-е сутки) значения по шкале NIHSS составили 3 балла, mRS — 2 балла. За время госпитализации проведена консультация сосудистого хирурга с учетом значимого стеноза ВСА справа. 26.09.2023 госпитализирован в сосудистое хирургическое отделение СОКБ №1, проведена каротидная эндартерэктомия справа, прошла без осложнений.

Из анамнеза жизни: ранее инсульты не переносил, из хронических заболеваний — артериальная гипертензия, постинфарктный кардиосклероз от 2018 г., дислипидемия; профилактическую антиагрегантную терапию регулярно не принимал.

Анамнез заболевания: пациент отметил появление симптомов (нарушение речи, слабость в правой руке) утром 11.09.2023 во время завтрака. Примерно через 4 ч от начала заболевания пациент поступает в СОКБ №1, значение по NIHSS 3 балла, по данным КТ — без очаговой патологии головного мозга. Учитывая малый неврологический дефицит, выбрана консервативная тактика. Пациент госпитализирован в палату интенсивной терапии, где через несколько часов прогрессирует неврологический дефицит: нарастают асимметрия лица, афатические нарушения, правосторонний гемипарез; значения по шкале NIHSS через 7,5 ч 7 баллов. При экстренной КТ-АГ сосудов головного мозга обнаружена субокклюзия устья левой ВСА, данных за окклюзию нет, показаний для тромбэкстракции нет. При оценке КТ-перфузии: ядро некроза отсутствует, зоны гипоперфузии M2—3 левой средней мозговой артерии (СМА) (рис. 4 на цв. вклейке).

Рис. 4. Результаты КТ головного мозга.

а — КТ головного мозга (шкала ASPECTS — 10 баллов) при поступлении; б — КТ-перфузия головного мозга спустя 7,5 ч от начала заболевания.

В 18:00 проведена ТЛТ. Через 24 ч по данным контрольной КТ головного мозга — без визуализации очага ишемии, клинически — значительная положительная динамика со снижением значений по шкале NIHSS с 7 до 2 баллов, к выписке — до 1 балла с сохранением только афатических нарушений легкой степени. В период госпитализации в связи с субокклюзией левой ВСА и высоким риском повторного инсульта в том же бассейне проведено стентирование левой ВСА, процедура прошла без осложнений. При выписке (12-е сутки от момента поступления) из стационара значения по шкале NIHSS 1 балл, по шкале mRS 1 балл.

Из анамнеза жизни: страдает сахарным диабетом 2 типа, артериальной гипертензией. Антиагрегантную терапию не принимала, ранее инсульты не переносила. Две недели назад перенесла ушиб поясничной области, в связи с чем сохранялись ограниченный двигательный режим, болевой синдром.

Пациентка проснулась рано утром 07.11.2023 в хорошем самочувствии, а затем снова легла в 6:00 утра спать, проснулась в 8:30 с речевыми нарушениями и слабостью в правой руке. Экстренно госпитализирована в СОКБ №1 в 11:40, при поступлении значения по шкале NIHSS 10 баллов, по результатам КТ: кортикальная церебральная атрофия 2—3-й степени, значения по шкале ASPECTS 10 баллов. По данным КТ-АГ нарушения проходимости интра- и экстракраниальных артерий не выявлено. КТ-перфузия головного мозга: в бассейне левой средней мозговой артерии небольшой участок гипоперфузии, зон инфаркта не выявлено (рис. 5 на цв. вклейке). После выполнения нейровизуализационных методик в соответствии с критериями EXTEND в 12:10 выполнена ТЛТ (5 ч от середины сна).

Рис. 5. Результаты КТ головного мозга.

а — нативная КТ головного мозга, аксиальный срез, значения по шкале ASPECTS 10 баллов; б — КТ-ангиография сосудов головного мозга; в — КТ-перфузия головного мозга: в бассейне левой средней мозговой артерии небольшой участок гипоперфузии, зон инфаркта не выявлено.

По данным КТ головного мозга через 24 ч выявлены признаки лакунарного ИИ в бассейне левой СМА, наблюдалась значительная положительная неврологическая динамика: значения по шкале NIHSS через 24 ч уменьшились с 10 до 3 баллов, при выписке — до 1 балла (сохранялся только правосторонний верхний монопарез 4,5 балла). Двигательная активность пациентки также была ограничена из-за выраженной люмбалгии, при дообследовании выявлен оскольчатый компрессионный остеопоретический перелом Th₁₂, травматологом предложена консервативная тактика, реабилитационное лечение было отложено. Выписана домой на 14-е сутки с практически полным регрессом неврологического дефицита.

Таким образом, у всех 3 пациентов, которым была проведена ТЛТ неиммуногенной стафилокиназой за пределами 4,5 ч от начала инсульта, наблюдался значительный регресс неврологического дефицита как в 1-е сутки после ТЛТ, так и к моменту выписки из стационара (динамика по шкале NIHSS >5 баллов). Во всех случаях к моменту выписки из стационара (12—14-е сутки) были достигнуты хорошие или отличные функциональные исходы (0—2 балла по mRS), при этом признаки ГТ по данным контрольной КТ головного мозга отсутствовали.

Благоприятные исходы у представленных пациентов, вероятно, коррелируют с оптимальными исходными параметрами по данным нейровизуализации: у всех по данным нативной КТ отмечались значения по шкале ASPECTS 10 баллов, а ядро ишемии по КТ-перфузии было минимальным по объему или не визуализировалось. Это согласуется с данными о ключевой роли этих критериев в прогнозе эффективности ТЛТ [22]. Однако оценка результатов при «пограничных» показателях (например, значения по шкале ASPECTS 7—8 баллов, объем ядра 50—70 мл) по нашим случаям невозможна ввиду отсутствия таких пациентов в выборке. Вопрос требует дальнейшего изучения на более гетерогенной когорте.

Необходимо отметить, что у 2 пациентов из 3 (наблюдения 1 и 2) с успешной ТЛТ в интервале 4,5—9 ч выявлены гемодинамически значимые атеросклеротические стенозы магистральных артерий головы, что, вероятно, способствовало развитию коллатерального кровообращения. Это соответствует данным исследований о компенсаторном ангиогенезе при хронической ишемии [23]. Сохраненная коллатеральная сеть, вероятно, замедлила формирование ядра инфаркта и продлила жизнеспособность пенумбры, сделав этих пациентов оптимальными кандидатами для терапии в расширенном окне по EXTEND.

Несмотря на то что крупные международные исследования EXTEND, ECASS4-EXTEND и EPITHET проводились с использованием алтеплазы, накопленные данные о применении неиммуногенной стафилокиназы демонстрируют сопоставимые результаты. Как в российском рандомизированном исследовании ФРИДА, так и в наблюдательном исследовании на базе СОКБ №1 были подтверждены высокая эффективность и приемлемый профиль безопасности препарата. Наши клинические наблюдения полностью согласуются с этими данными: во всех 3 случаях применения неиммуногенной стафилокиназы в расширенном терапевтическом окне (4,5—9 ч) в рамках EXTEND-критериев не было зафиксировано геморрагических осложнений и были достигнуты хорошие функциональные исходы. Важным практическим преимуществом является болюсный способ введения препарата, что существенно упрощает процедуру по сравнению с инфузией алтеплазы. Полученные результаты свидетельствуют о перспективности дальнейшего изучения применения неиммуногенной стафилокиназы в расширенном терапевтическом окне на более крупных когортах пациентов в рамках контролируемых исследований. Хотя ограниченное количество случаев (n=3) исключает статистический анализ, целью данной работы являлась демонстрация принципиальной возможности безопасного применения ТЛТ препаратом неиммуногенной стафилокиназы в интервале 4,5—9 ч при тщательном отборе по критериям EXTEND. Для оценки эффективности требуются дальнейшие исследования с большей когортой.

Учитывая данные клинических исследований и полученные нами результаты применения неиммуногенной стафилокиназы, проведение ТЛТ в соответствии с критериями EXTEND в расширенном терапевтическом окне от 4,5 до 9 ч целесообразно для ограниченной, строго отобранной группы пациентов в связи с потенциальным увеличением количества хороших функциональных исходов. В представленных случаях терапия неиммуногенной стафилокиназой не сопровождалась геморрагическими осложнениями, что согласуется с ее известным профилем безопасности, однако потенциальные риски при использовании в расширенном терапевтическом окне требуют дальнейшего накопления данных.

В связи с внедрением современных нейровизуализационных методик, позволяющих выявлять и соотносить зоны ядра и ишемической полутени у пациентов с ИИ, все большую актуальность приобретает смена временнóй концепции ограниченного терапевтического окна на принятие решения о проведении ТЛТ по состоянию количественных показателей перфузии головного мозга. Изучение безопасности и эффективности применения неиммуногенной стафилокиназы для ТЛТ при ИИ в рамках концепции «тканевого окна» является перспективным направлением и требует рандомизированного контролируемого исследования.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.