Синдром дефицита внимания и гиперактивности: фармакотерапия в особых ситуациях

Синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) наблюдается у 4,2—6,5% детей и подростков и является одной из распространенных форм расстройств нервно-психического развития [1]. СДВГ возникает в детстве и характеризуется двумя группами основных симптомов: невнимательностью и гиперактивностью-импульсивностью. В зависимости от преобладания в клинической картине симптомов одной или обеих групп диагностируют несколько типов СДВГ: преимущественно невнимательный (СДВГ-Н), преимущественно гиперактивно-импульсивный или комбинированный (СДВГ-К) [1—3]. Симптомы расстройства, начинаясь детстве, у 40—60% пациентов продолжают сохраняться и во взрослом возрасте, в результате чего общая распространенность СДВГ среди взрослых составляет примерно 3% [2, 4]. СДВГ приводит к значительным трудностям в академической, семейной и социальной сферах [1—4].

Помимо основных симптомов, у большинства пациентов с СДВГ выявляется нейрокогнитивная дисфункция (нарушения управляющих функций, речи, низкий темп когнитивной деятельности), а примерно у ²/₃ — имеются дополнительные симптомы, соответствующие критериям еще одного эмоционального или поведенческого расстройства [1—3, 5—7]. Эти нарушения наравне с СДВГ препятствуют успешному обучению, планированию и организации выполнения повседневных действий, формированию и поддержанию социальных контактов.

Сопутствующие СДВГ расстройства требуют проведения дополнительного обследования для точной диагностики и специального плана лечения. Ребенку с СДВГ и сопутствующими заболеваниями могут потребоваться дополнительные психолого-педагогические меры для улучшения школьной адаптации, психотерапия и/или второй препарат в дополнение к лечению СДВГ. При выборе фармакотерапии наиболее перспективными являются препараты, способные оказывать положительное влияние как на симптомы СДВГ, так и на коморбидные расстройства. К их числу относится атомоксетина гидрохлорид, который может снижать выраженность ряда сопутствующих СДВГ нарушений [5, 8—10]. В Российской Федерации одобрен и применяется в практике для лечения СДВГ препарат Когниттера (атомоксетина гидрохлорид), показавший в исследовании биоэквивалентности сопоставимость по фармакокинетическим параметрам и безопасности оригинальному препарату. На текущий момент препарат Когниттера доступен в дозировках 10 мг, 18 мг, 25 мг, 40 мг и 60 мг.

Атомоксетин блокирует в мозге обратный захват норадреналина, приводит к повышению внеклеточных уровней норадреналина и дофамина (нейромедиаторов, участвующих в патофизиологии СДВГ) в префронтальной коре, где эти нейромедиаторы переносятся в синаптические окончания с использованием общего транспортного пути, оптимизируя их нейротрансмиссию [8, 9]. Поскольку атомоксетин не вызывает увеличения содержания дофамина или норадреналина в прилежащем ядре (nucleus accumbens), его применение не сопровождается эйфоризирующим эффектом, риском формирования лекарственной зависимости и синдрома отмены [8—11]. Продемонстрированы положительные эффекты атомоксетина на показатели внимания в трансляционной модели СДВГ с использованием поведенческого типирования аутбредных мышей CD-1 и теста «закрытый обогащенный крестообразный лабиринт», при этом он оказывал корректирующее воздействие на избыточную плотность дофаминовых D2-рецепторов в префронтальной коре животных [12].

Получены данные о том, что механизм терапевтического действия атомоксетина может выходить за рамки вышеописанного. Показано, что у экспериментальных животных атомоксетин повышает внеклеточные уровни ацетилхолина в кортикальных и гиппокампальных, но не подкорковых областях мозга, и данный эффект, вероятно, зависит от активации рецепторов норадреналина α-1 и/или дофамина D1 [13]. Предполагается, что вторичные холинергические эффекты дополнительно способствуют связанному с атомоксетином улучшению компонентов управляющих функций (УФ) мозга, нарушения которых играют важную роль в генезе СДВГ. Так, в поведенческих тестах у животных выявлен прирост показателей внимания, когнитивной гибкости, точности и контроля реакции торможения, рабочей/кратковременной памяти [13].

Многочисленные двойные слепые плацебо-контролируемые клинические исследования показали, что атомоксетин облегчает основные симптомы СДВГ (невнимательность, импульсивность и гиперактивность), а также улучшает у пациентов качество жизни, поведенческую и эмоциональную стабильность [5, 8, 11]. Атомоксетин назначается детям от 6 лет и подросткам ежедневно, перорально, обычно однократно в утренние часы, начиная с 0,5 мг/кг массы тела в день, с последующим постепенным наращиванием дозы до 1,2 мг/кг массы тела; при необходимости дозу можно увеличить до максимальной — 1,8 мг/кг массы тела [11, 14, 15]. Клинически значимое уменьшение выраженности основных симптомов СДВГ обычно достигается за 4—6 нед, и эффективность атомоксетина сохраняется при долговременной терапии [14, 15]. Показано, что атомоксетин эффективен на всем протяжении периода лечения (от 8 до 24 мес) и в течение нескольких месяцев после его отмены, поэтому целесообразна длительная поддерживающая терапия пациентов с СДВГ, которые первоначально ответили на лечение [14, 15].

К наиболее частым и ярко проявляющимся коморбидным состояниям у детей и подростков с СДВГ относятся оппозиционно-вызывающее расстройство (ОВР) и расстройство поведения (РП), которыми страдают до 40—60% пациентов с СДВГ [5, 14, 16]. Клинические исследования подтвердили, что, во-первых, сопутствующее ОВР не снижает влияния атомоксетина на выраженность основных симптомов СДВГ [14, 16], во-вторых, атомоксетин проявляет эффективность в отношении симптомов деструктивного поведения [15—17].

В 9-недельном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с СДВГ и коморбидным ОВР или РП атомоксетин значительно превосходил плацебо в снижении симптомов ОВР/РП и СДВГ [18]. По данным метаанализа 25 двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (длительностью от 4 до 18 нед, причем все испытания, кроме 4, продолжались 10 нед и более), терапия атомоксетином у детей и подростков с СДВГ в случаях коморбидности также приводила к умеренному регрессу симптомов ОВР [16]. По данным J. Newcorn и соавт. [19], лечение детей и подростков 8—18 лет с СДВГ и сопутствующим ОВР атомоксетином в течение 8 нед облегчало симптомы как СДВГ, так и ОВР, но терапия случаев данной коморбидности требовала назначения высокой дозы препарата — 1,8 мг/кг массы тела. В связи с этим имеются рекомендации у пациентов с СДВГ и коморбидным ОВР, начинать с фармакотерапии основных симптомов СДВГ, а затем переходить к преодолению протестного и агрессивного поведения с помощью другого лечения [16].

Тревожные расстройства (ТР) относятся к распространенным сопутствующим заболеваниям у пациентов с СДВГ и встречаются у них в 5,6—37,9% случаев [14]. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 12-недельный курс атомоксетина, назначавшегося пациентам с СДВГ 8—17 лет в дозах до 1,8 мг/кг в день, показал эффективность по сравнению с плацебо в лечении симптомов СДВГ и проявлений любого из сопутствующих ТР (сепарационного, генерализованного или социального), что подтверждалось снижением баллов по шкале детской тревожности по результатам оценок врачами и самими пациентами [20].

В 14-недельном многоцентровом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у взрослых с СДВГ и сопутствующим социальным ТР в группе пациентов, получавших атомоксетин, по сравнению с плацебо обнаружено значительно более выраженное снижение проявлений по шкале симптомов СДВГ, а также по шкалам социальной тревожности (с оценками разных видов социальных взаимодействий и ситуаций), личностной тревожности и улучшение показателей качества жизни [21].

В целом с учетом результатов наблюдений многих авторов и данных исследований атомоксетин демонстрирует анксиолитическую активность у детей, подростков и взрослых с СДВГ. Наличие сопутствующего ТР не оказывает влияния на эффективность атомоксетина в лечении основных симптомов СДВГ, при этом регресс проявлений СДВГ, в частности нарушений внимания, может способствовать существенному снижению тревожности [5, 11, 22—24].

Нарушения сна часто встречаются при СДВГ и могут усугублять проблемы с учебой и поведением в дневные часы [25, 26]. Предпосылками к возникновению нарушений сна могут быть ТР, а также использование для лечения СДВГ психостимулирующих средств (не зарегистрированы в РФ, но входят в стандарты лечения СДВГ за рубежом). При СДВГ наблюдаются такие нарушения сна, как трудности начала и поддержания сна, страх темноты, храп, парасомнии (ночные страхи, устрашающие сновидения, снохождение, сноговорение), отсроченное начало сна, сокращение времени сна, двигательное беспокойство и пробуждения во сне [26].

При выборе лекарственной терапии пациентам с СДВГ, имеющим расстройства сна или предрасположенность к ним, многими авторами рекомендуется атомоксетин [11, 25, 27—29]. J. Hollway с соавт. [27] в ходе рандомизированного клинического исследования распределили пациентов с СДВГ 5—14 лет на 4 терапевтические группы, которые в течение 10 нед получали: только атомоксетин, атомоксетин и родительское обучение, плацебо и родительское обучение, только плацебо. Они показали, что в отличие от психостимуляторов атомоксетин, как и плацебо, не сокращал продолжительность сна и не вызывал его нарушений, в частности бессонницы.

В ходе открытого наблюдения за 62 детьми с СДВГ, получавшими лечение атомоксетином, было достигнуто снижение частоты парасомний и выраженности дневной сонливости [28]. В другом исследовании дневники детей с СДВГ, принимавших атомоксетин в течение 7 нед, показали, что им стало легче вставать по утрам, требовалось меньше времени, чтобы заснуть, сон стал лучше, а их родители сообщили, что им было легче поднимать и собирать детей по утрам, дети были менее раздражительными, испытывали меньше трудностей со сном и засыпанием [29].

У пациентов с СДВГ чаще, чем среди их сверстников, отмечаются расстройства элиминации — энурез и энкопрез [30—32]. Детей с СДВГ всегда следует обследовать в отношении недержания мочи, а детей с недержанием мочи — на наличие СДВГ, если у них имеются симптомы гиперактивности, невнимательности и/или импульсивности [30—32]. Частую коморбидность СДВГ и первичного ночного энуреза могут объяснять общие нейробиологические механизмы, связанные с нарушениями регуляции механизмов активации и контроля торможения, а также структуры сна и контроля мочевого пузыря во время сна. Атомоксетин может влиять на контроль функций мочевого пузыря, повышая активность норадреналина в стволовых отделах мозга, и наблюдения случаев его эффективности в лечении энуреза у детей с СДВГ послужили обоснованием для проведения ряда клинических исследований [33].

Эффективность атомоксетина в купировании ночного энуреза изучалась у 87 детей 6—14 лет (78 — с ночным энурезом, 9 — с сочетанием дневного и ночного энуреза) в многоцентровом рандомизированном двойном слепом параллельном плацебо-контролируемом исследовании [34]. В течение 12 нед 44 пациента получали атомоксетин, 43 — плацебо, при этом СДВГ был подтвержден у 10 (22,7%) пациентов, получавших атомоксетин, и у 17 (39,5%) — плацебо. По сравнению с плацебо лечение атомоксетином детей с ночным энурезом сопровождалось значимым увеличением количества сухих ночей в неделю; у 15 (35,7%) пациентов, принимавших атомоксетин, наблюдалось увеличение как минимум на 2 сухие ночи в неделю по сравнению всего лишь с 6 (14,6%) пациентами в группе плацебо.

Получены данные о том, что эффективность атомоксетина в лечении ночного энуреза, назначавшегося в дозе 1,2 мг/кг массы тела в день, сопоставима с таковой для традиционно применяемых лекарственных средств десмопрессина и имипрамина [35]. Y. Ohtomo [36] показал, что лечение атомоксетином в течение 8 нед приводило к значимому снижению количества влажных ночей в месяц у 19 из 24 детей 6—14 лет с сочетанием СДВГ-К и стойкого ночного энуреза, при котором отсутствовал эффект ранее проводившегося лечения с применением метода будильника, антихолинергических препаратов и десмопрессина.

У некоторых пациентов с СДВГ, особенно при наличии сопутствующих ОВР или РП, может наблюдаться энкопрез. Накапливаются описания клинических наблюдений за такими пациентами, у которых ответ на терапию атомоксетином сопровождался прекращением энкопреза [37—39].

Установлено, что лечение атомоксетином способствует одновременно уменьшению тиков, проявлений синдрома Туретта (СТ) и СДВГ [9, 14, 40—42]. Данная особенность его действия крайне важна, поскольку СДВГ отмечается у 30—50% пациентов с СТ и у многих, страдающих тиками [14, 40]. В двойном слепом исследовании пациенты в возрасте 7—17 лет с СДВГ и СТ были рандомизированы на группы атомоксетина (n=61) и плацебо (n=56), которые назначались в течение 18 нед [41, 42]. У пациентов, принимавших атомоксетин, наблюдалось значимое снижение как симптомов СДВГ, так и выраженности тиков по двум шкалам — Йельской глобальной шкале тяжести тиков (на 22%) и самоотчету по проявлениям тиков (на 38%).

У детей с СДВГ обнаруживается более высокая частота нарушений речевого развития по сравнению со сверстниками, в частности низкие показатели экспрессивной, рецептивной и прагматической речи [43]. Обращается внимание на коморбидность заикания и СДВГ. Так у ¹/₂ из 185 детей дошкольного возраста, страдающих заиканием, диагностирован СДВГ, и этим детям потребовалось на 25% больше времени на проведение терапии по восстановлению беглости речи, чем детям без выраженных симптомов СДВГ [44].

В двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании оценивалась эффективность сочетания атомоксетина и логопедических занятий при заикании у детей 4—12 лет. Сто детей в возрасте от 4 до 12 лет с диагнозом «заикание» были случайным образом разделены на две группы по 50 человек. Одна группа в течение 3 мес получала лечение атомоксетином в сочетании с логопедическими процедурами, другая — только логопедические процедуры. У 26% детей с заиканием также был подтвержден СДВГ. Результаты исследования показали, что атомоксетин является эффективным дополнительным средством лечения заикания у детей — в первой группе было достигнуто значимое снижение тяжести заикания, которая оценивалась по специальной методике [45].

Атомоксетин может быть эффективен в лечении детей с СДВГ и сопутствующими расстройствами обучаемости, среди которых наиболее распространенным является дислексия, проявляющаяся неспособностью к освоению навыков письменной речи и стойкими трудностями при чтении и письме [46—48]. Частота встречаемости дислексии у пациентов с СДВГ достигает 15—48% [14, 47, 49].

S. Shaywitz, B. Shaywitz и соавт. [46, 47] оценивали влияние атомоксетина на способности к чтению у 209 пациентов 10—16 лет, страдающих только дислексией или СДВГ и сопутствующей дислексией. Пациенты получали атомоксетин или плацебо в 16-недельном рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании. Лечение атомоксетином улучшило ряд показателей чтения у пациентов только с дислексией, а также у пациентов с СДВГ и сопутствующей дислексией. Это относилось в том числе к таким критическим компонентам чтения, как фонологическая обработка, декодирование, слитность чтения, увеличение объема читаемых слов, понимание прочитанного. Улучшение показателей чтения не коррелировало со снижением основных симптомов СДВГ или изменениями симптомов невнимательности. Эти данные показывают, что улучшение чтения не было связано лишь с уменьшением симптомов СДВГ [46, 47].

В другом исследовании определялось влияние терапии атомоксетином в течение 16 нед (плацебо-контролируемая фаза) и 32 нед (продолженная открытая фаза) у пациентов 10—16 лет только с СДВГ, СДВГ с коморбидной дислексией и только с дислексией на основные симптомы СДВГ, характеристики низкого когнитивного темпа (НКТ), рабочей памяти, повседневной активности и самооценки [48]. Через 16 нед атомоксетин, в отличие от плацебо, помимо снижения тяжести симптомов СДВГ, значимо улучшал по сравнению с исходными показатели НКТ и рабочей памяти в группе пациентов с СДВГ и дислексией, а в группе с дислексией — НКТ. После 32-й недели лечения в трех группах пациентов была достигнута положительная динамика по различным категориям показателей, но при совпадении по позитивным изменениям в отношении НКТ. Авторы отметили, что данное исследование стало первым, в котором подтверждено значимое влияние фармакотерапии на НКТ [48].

НКТ характеризуется сочетанием таких симптомов, как медлительность в выполнении заданий и общее снижение активности, отвлекаемость с погружением в свои мысли и фантазии, отсутствие инициативы, «затуманивание» сознания, склонность к дневной сонливости; учебная деятельность характеризуется трудностями вхождения в задание, быстрой истощаемостью, колебаниями работоспособности [6, 50—53]. В современных классификациях диагноз НКТ отсутствует, и хотя его симптомы частично соответствуют картине СДВГ-Н, накапливаются данные о том, что он нередко встречается независимо от последнего как самостоятельное расстройство, но также может сопутствовать СДВГ, дислексии и другим состояниям. По данным Л.С. Чутко и соавт. [53], у пациентов с НКТ отмечаются более выраженные нарушения внимания по сравнению с детьми с СДВГ-Н, причем за счет снижения общего уровня функциональной активности, а не селективного внимания, наряду с менее выраженными импульсивностью и дефицитом процессов торможения.

По данным ряда исследований, проявления НКТ, сопутствующие СДВГ, отвечают на лечение атомоксетином, в том числе при переходе на него с психостимуляторов [48, 50, 52, 54].

Важным звеном патогенеза СДВГ считается незрелость УФ мозга, которые играют основополагающую роль в саморегуляции поведения, внимания, планирования и принятия решений [6, 55, 56]. УФ включают такие компоненты, как тормозящий контроль, рабочая память, различные типы внимания, внутренняя речь, определение приоритетов, выбор моделей поведения, мониторинг выполнения заданий, эмоциональная и когнитивная гибкость. В последние годы изучаются различные стратегии воздействия на УФ при СДВГ, среди наиболее распространенных — применение лекарственных препаратов [55—58].

В исследованиях показатели УФ оцениваются по результатам нейропсихологических тестов и поведенческих шкал/опросников. Данные нейропсихологического тестирования достаточно специфичны для компонентов УФ, но не всегда отражают УФ в реальной жизни, что является обоснованием для использования шкал и анкет, характеризующих УФ в повседневных обстоятельствах. Положительное влияние атомоксетина на динамику показателей УФ продемонстрировано как у детей и подростков, так и у взрослых с СДВГ при оценке с помощью специальных шкал/опросников и нейропсихологических тестов, в том числе в виде их компьютеризированных батарей [11, 55, 57—60].

По данным исследований, по своему положительному влиянию на УФ атомоксетин не уступает психостимулятору метилфенидату [58, 61—63]. C. Wu и соавт. [63] сравнили улучшение УФ у детей с СДВГ при назначении атомоксетина и метилфенидата в ходе открытого 3-месячного рандомизированного исследования. При оценке трех основных доменов УФ, включая выбор ответа (торможение), гибкость и планирование (рабочую память), показано их существенное улучшение в обеих группах пациентов. В слепом рандомизированном исследовании [58] продолжительностью 18 нед в двух группах пациентов с СДВГ 6—12 лет оценивали влияние на УФ монотерапии атомоксетином и метилфенидатом. Получены сходные положительные результаты по данным оценочной шкалы УФ Behavior Rating Inventory of Executive Function tests [64] и психометрическим показателям выполнения тестов Струпа, запоминания серий цифр, корректурных проб.

Лечение атомоксетином хорошо переносится большинством пациентов, нежелательные явления (НЯ), как правило, имеют легкую, реже — среднюю тяжесть и не приводят к отмене препарата. Серьезные НЯ встречаются очень редко. На частоту НЯ влияют доза и режим начала приема препарата (во избежание НЯ титрование должно быть медленным, некоторые пациенты лучше переносят разделенную на два приема дозу в начале лечения, а затем переходят на поддерживающий режим приема 1 раз в день) [2, 10, 11, 14, 16, 65].

Наиболее часто встречающиеся НЯ включают симптомы дисфункции желудочно-кишечного тракта (боль в животе, тошнота, рвота, диспепсия, запор), снижение аппетита и массы тела, седацию, сонливость, сердечно-сосудистые симптомы (незначительное повышение диастолического артериального давления, частоты сердечных сокращений), другие общие симптомы (раздражительность, усталость, головная боль, головокружение, потливость, сухость во рту). НЯ обычно проявляются в первые недели-месяцы приема препарата, а по мере продолжения лечения исчезают или постепенно уменьшаются и становятся переносимыми [11, 14, 16, 65].

К редким НЯ относятся повышение уровня печеночных ферментов, удлинение интервала QT на ЭКГ, а также появление суицидальных мыслей [2, 11, 14, 16, 65, 66].

В ходе клинических исследований были зарегистрированы отдельные сообщения о возникновении у пациентов суицидальных мыслей, которые касались групп, получавших как атомоксетин, так и плацебо, но эти данные, однако, не нашли значимого подтверждения в метаанализах и при широком практическом применении атомоксетина, в том числе во время длительных курсов в течение 3—4 лет [14, 16, 65—67]. Тем не менее с учетом даже крайне низкого риска суицидальных мыслей рекомендуется внимательно наблюдать за особенностями изменений поведения детей и подростков с СДВГ, прежде всего имевших до начала лечения сопутствующие проявления депрессии или антисоциального поведения, в периоды начала терапии атомокситином и наращивания его дозы [2, 11, 14, 16, 65, 66].

Метаболизм атомоксетина происходит главным образом в печени через систему цитохрома P450 (CYP2D6). В результате он переходит в активный метаболит 4-гидроксиатомоксетин, затем быстро глюкуронизируется и выводится с мочой. Генетический полиморфизм изофермента цитохрома CYP2D6 приводит к различиям в скорости метаболизма атомоксетина. Генетическое тестирование позволяет выявить небольшой процент (5—10%) пациентов с медленным метаболизмом, у которых достигается уровень препарата в крови выше ожидаемого в несколько раз в связи с увеличением периода полувыведения атомоксетина (у большинства пациентов с обычной интенсивностью метаболизма он составляет 4—5 ч). В таких случаях дозы атомоксетина должны быть индивидуально снижены, как и у пациентов с заболеваниями почек и печени. Необходимо учитывать, что комбинация атомоксетина и ингибиторов CYP2D6, к которым относится ряд антидепрессантов, также приводит к повышению концентраций атомоксетина в крови [14, 65, 68].

В процессе лечения следует уделять особое внимание контролю дозы атомоксетина [14, 68], что способствует повышению эффективности лечения и минимизации рисков НЯ. Недавно проведенные исследования указывают на возможность индивидуального уточнения дозы и режима приема атомоксетина в зависимости от метаболического статуса пациента по данным мониторинга концентраций препарата в крови и исследования генетического полиморфизма CYP2D6 [69, 70], которые в перспективе планируется применять в широкой клинической практике. Персонализированное назначение атомоксетина основано на его дозировании с учетом не только массы тела, но и фармакокинетических и фармакодинамических механизмов, влияющих на его эффективность и безопасность.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.