Новая коронавирусная инфекция, вызванная вирусом SARS-CoV-2 (COVID-19), согласно накопившимся на сегодняшний день сведениям, часто сопровождается поражением ЦНС. Нетяжелые осложнения, такие как аносмия и агевзия, наблюдаются в среднем у 40% пациентов, перенесших данное заболевание [1, 2]. Сообщается, что при COVID-19 также могут фиксироваться цереброваскулярные нарушения, менингоэнцефалиты, инфекционно-токсические энцефалопатии, острый поперечный миелит. Выделяют аутоиммунное поражение головного мозга — острую геморрагическую некротическую энцефалопатию, неизбежно приводящую к летальному исходу.

Основными патогенетическими механизмами повреждения ЦНС при COVID-19 являются непосредственное поражение эндотелия сосудов, проникновение вируса через поврежденный гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), патологическая реакция иммунной системы и гипоксия, вызванная респираторным дистресс-синдромом. Известно, что изменение проницаемости микрососудов головного мозга происходит в результате непосредственного взаимодействия спайковых гликопротеидов патогена с рецепторами ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2), локализованными на поверхности эндотелия. Активация эндотелиальных клеток под действием провоспалительных цитокинов, образованных в результате иммунного ответа, также приводит к эндотелиальной дисфункции. В литературе отмечается, что вирус способен мигрировать из носоглотки по ветвям обонятельного, тройничного и лицевого нервов в их ядра, а затем проникать в глубокие отделы головного мозга, в том числе в вегетативные центры, усугубляя дыхательную недостаточность и гипоксию [3, 4]. В головном мозге вирус поражает глиальные клетки в связи с экспрессией на их поверхности АПФ2, вызывая нейровоспаление [5]. Нарушения со стороны иммунной системы при COVID-19 возникают из-за развития цитокинового шторма, активации T-лимфоцитов, макрофагов и эндотелиоцитов. Продукция провоспалительных цитокинов запускает систему комплемента, гемокоагуляционный каскад с развитием ДВС-синдрома, приводящего к осложнениям, затрагивающим ЦНС [6, 7].

В настоящее время наблюдается рост количества подтвержденных случаев демиелинизирующих заболеваний ЦНС после COVID-19, однако убедительных данных участия вируса SARS-CoV-2 в развитии и/или прогрессировании рассеянного склероза (РС) нет [8]. Частота заболеваемости COVID-19 среди больных РС сопоставима с данным показателем среди населения в целом, кроме того, заражение COVID-19 не увеличивает частоту рецидивов. Прием препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС), не влияет на риск инфицирования вирусом SARS-CoV-2 [9]. Прогноз по новой коронавирусной инфекции среди больных РС определяется пожилым возрастом, мужским полом, сопутствующими заболеваниями, а также лечением кортикостероидами и ПИТРС [10—12]. В целом большинству пациентов рекомендуется продолжать прием ПИТРС. Несколько исследований показали низкую частоту тяжелых исходов при COVID-19 среди пациентов, принимающих препараты бета-интерферонов, что, вероятно, связано с их противовирусной активностью и влиянием на иммунный ответ [13, 14]. При назначении глюкокортикостероидов (ГКС) больным РС, находящимся в зоне высокого риска инфицирования COVID-19, рекомендовано оценить пользу и риски, так как их применение в течение 2 мес до момента заражения новой коронавирусной инфекцией приводило к увеличению риска госпитализации и смерти среди больных РС. Возможной причиной этого является подавление иммунитета данной группой препаратов, что способствует неконтролируемой репликации вируса, особенно на ранних стадиях болезни. Использование в терапии РС кладрибина и алемтузумаба вызывает множество побочных реакций, в том числе транзиторную лимфопению, которая, согласно ряду источников, не коррелирует с рисками неблагоприятного исхода, связанными с COVID-19 [15—17]. При этом высокого уровня смертности у пациентов, принимающих анти-CD20 терапию, выявлено не было [18].

В литературе имеются сообщения об единичных случаях энцефалопатии, ассоциированной с COVID-19, у больных РС. A. Naser Moghadasi [19] описал пациента с РС, получавшего циклофосфамид, у которого развились лихорадка, одышка, кашель и нарушение сознания. На основе ПЦР-теста была выявлена новая коронавирусная инфекция. Данные МРТ головного мозга указывали на наличие в перивентрикулярной области многочисленных старых очагов демиелинизации без накопления контраста, в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) выявлен олигоклональный иммуноглобулин (IgG). В качестве терапии пациенту назначили внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ), на фоне введения которого его состояние постепенно стабилизировалось. При этом автор оставляет для дальнейшего изучения вопрос, может ли сам РС или принимаемые иммунодепрессанты увеличить вероятность развития поражения головного мозга при COVID-19.

Ниже приводится описание клинического наблюдения COVID-ассоциированной энцефалопатии у пациентки с РС.

Клиническое наблюдение

Пациентка К., 65 лет. В 34 года установлен диагноз РС. Из-за отсутствия обострений и активности патологического процесса на МРТ головного и спинного мозга самовольно перешла на непостоянный прием низкодозных интерферонов. Последнее посещение Республиканского центра рассеянного склероза, по данным медицинской документации, было в 2019 г. В неврологическом статусе отмечались нижний центральный парапарез, синдром двусторонней церебеллярной атаксии и дисфункция тазовых органов. Много лет страдает фокальной эпилепсией на фоне РС с тонико-клоническими судорогами. Из противоэпилептических препаратов (ПЭП) нерегулярно принимает карбамазепин в дозе 200 мг 2 раза в день. Также много лет страдала невралгией тройничного нерва слева. В 2013 г. произведена хемодеструкция ганглия V черепного нерва слева.

В конце октября 2022 г. у пациентки на фоне признаков острой респираторной вирусной инфекции в течение 5 дней с подъемом температуры тела до 39 °C произошла серия фокальных эпилептических приступов с нарушением сознания, перешедших в билатеральные тонико-клонические с сенсомоторной афазией в постприступном периоде. С подозрением на острое нарушение мозгового кровообращения она была экстренно госпитализирована в нейрососудистое отделение. На МРТ головного мозга, проведенной 25.10.22, на фоне множественных сливных перивентрикулярных, юкстакортикальных очагов демиелинизации и атрофии головного мозга визуализировались патологические точечные и сливные зоны ограничения диффузии и повышенного МР-сигнала в режиме FLAIR в левом таламусе и коре (см. рисунок). Очагов, накапливающих контраст, и микрокровоизлияний выявлено не было. Анализ ЦСЖ показал повышение содержания белка до 0,7 г/л. В неврологическом статусе наблюдались нарушение сознания до степени оглушения (13—14 баллов по шкале комы Глазго), гемихорея в правых конечностях, сенсомоторная афазия.

МРТ пациентки К. в аксиальной проекции.

а — в режиме DWI визуализируются точечные и сливные очаги ограничения диффузии в левом таламусе и коре лобно-теменно-затылочной области; б — в режиме FLAIR патологический гиперинтенсивный МР-сигнал от пораженной коры и левого таламуса.

Получен положительный результат ПЦР мазка со слизистой оболочки носа на SARS-CoV-2, пациентка была переведена в инфекционный госпиталь. По данным КТ органов грудной клетки, признаков вирусной пневмонии не выявлено. В стационаре проводилась противовирусная, антибактериальная, противовоспалительная, противосудорожная и инфузионная терапия. Признаки дыхательной недостаточности не наблюдались, поддерживалась адекватная сатурация кислорода крови. В анализах крови наблюдались лимфопения, тромбоцитопения, повышенный уровень С-реактивного белка, интерлейкина-6 и ферритина. Проведена пульс-терапия метилпреднизолоном 1000 мг №3. У пациентки полностью восстановилась речь и регрессировала гемихорея, 11.11.22 пациентка переведена в неврологическое отделение Республиканской клинической больницы им. Г.Г. Куватова для дальнейшей диагностики и лечения. По данным электроэнцефалографии (ЭЭГ) от 23.11.22, пароксизмальной и эпилептиформной активности не зарегистрировано. МРТ головного мозга в динамике от 22.11.22 — ранее описанное ограничение диффузии от левого таламуса и коры не визуализировалось. Сохранялись очаги демиелинизации, новых очагов не появилось, патологического накопления контраста не обнаружено. В анализе ЦСЖ выявлен II тип синтеза олигоклональных иммуноглобулинов.

Пациентке проведено нейропсихологичсекое исследование с использованием Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (MoCA) — 11 баллов, что соответствует выраженным когнитивным нарушениям.

Выставлен окончательный клинический диагноз: рассеянный склероз, ремиттирующее течение, нижний центральный парапарез умеренной степени выраженности, церебеллярная атаксия умеренной степени выраженности, выраженные когнитивные нарушения, нейрогенная дисфункция нижних мочевыводящих путей (гиперактивный мочевой пузырь), тревожно-депрессивные включения с ипохондрической фиксацией, нарушение социально-бытовой адаптации. EDSS-3.0. Осложнения: фокальная эпилепсия с фокальными приступами с моторным началом, нарушением сознания, тонико-клоническими судорогами, субкомпенсированная на фоне приема ПЭП. Сопутствующий диагноз: COVID-ассоциированная энцефалопатия в фазе регресса неврологического дефицита. Пациентке при выписке была рекомендована терапия низкодозным интерфероном.

Осмотр пациентки через полгода после вышеописанного эпизода выявил сохраняющийся нижний парапарез, атактический синдром, дисфункцию тазовых органов и когнитивные нарушения, выраженность которых уменьшилась в динамике (MoCA — 15 баллов).

Обсуждение

Известно, что энцефалопатия характеризуется диффузным органическим повреждением головного мозга, которое обычно проявляется нарушением сознания — от оглушения до глубокой комы. У пациентов могут наблюдаться также эпилептические приступы, экстрапирамидные нарушения, делирий, в легких случаях основная симптоматика сводится к головным болям. Причинами подобного состояния могут выступать различные инфекции, интоксикации, метаболические нарушения, ишемия, сепсис и др. Энцефалопатия также является частым проявлением полиорганной недостаточности (острой почечной, печеночной, дыхательной, сердечно-сосудистой), когда организм не в состоянии поддерживать адекватное функционирование мозга.

Согласно данным исследований, энцефалопатия при COVID-19 преимущественно встречается у людей старше 50 лет [20]. Большинство из таких пациентов находились в тяжелом состоянии и нуждались в искусственной вентиляции легких. При этом тяжесть пневмонии никак не коррелировала с тяжестью энцефалопатии [21]. Изменение сознания наблюдалось у 20% больных, в основном у пожилых с тяжелыми сопутствующими заболеваниями. Энцефалопатии всегда предшествуют общеинфекционные симптомы, такие как лихорадка, общая слабость, кашель, одышка. Аносмия и агевзия также являются частыми проявлениями болезни. У многих пациентов с энцефалопатией наблюдались эпилептические приступы с последующим длительным нарушением сознания. Речевые нарушения также характерны для COVID-ассоциированной энцефалопатии, могут проявляться в течение нескольких часов, дней либо остро, имитируя инсульт. В диагностике энцефалопатии при COVID-19 большое значение имеют изменения головного мозга на МРТ, которые включают в себя лейкоэнцефалопатии (диффузное поражение белого вещества мозга), ограничение диффузии, лептоменингит, а также усиление сигнала от внутричерепных сосудов после введения гадолиниевого контраста (обычно от позвоночных артерий) [22]. У многих пациентов наблюдаются множественные симметричные микрокровоизлияния, что говорит о тяжелой коагулопатии [23].

В ЦСЖ у больных с COVID-ассоциированной энцефалопатией редко, но обнаруживаются признаки воспаления, обычно повышенное содержание белка, которое говорит о нарушении проницаемости ГЭБ [24]. Хотя во многих случаях в анализе ЦСЖ не бывает изменений. Среди характерных изменений лабораторных показателей можно отметить лимфопению, повышенное содержание С-реактивного белка и ферритина в крови.

Данный клинический случай представляет большой интерес сочетанием у одного пациента аутоиммунного заболевания РС и неврологического осложнения COVID-19, что вызывает трудности в постановке диагноза и подборе адекватной терапии. Одновременно происходят нейроиммунологические и инфекционно-воспалительные процессы, которые теоретически могут быть взаимосвязаны. Так, W. Fernandes de Souza и соавт. [25] описывают способность вируса COVID-19 вызывать молекулярную мимикрию с эпитопами белков ЦНС, что совместно с поражением ГЭБ имеет решающее значение для развития и прогрессирования РС. Для этих двух патологий характерны недостаточная продукция интерферона I типа и гиперактивация оси провоспалительных Th1/Th17 клеток, что может приводить к обострению аутоиммунных нейровоспалительных процессов в ЦНС. Имеются данные о влиянии низкого уровня витамина D на течение обоих заболеваний, однако это утверждение требует дальнейших углубленных исследований [25].

Нарушение сознания характерно для острого рассеянного энцефаломиелита, однако данные нейровизуализации и выявленный II тип синтеза олигоклональных иммуноглобулинов исключают этот диагноз у описанной пациентки. Отсутствие накопления контраста очагами на МРТ, речевые и когнитивные нарушения свидетельствуют против обострения РС.

Клиническая картина, характерная для энцефалопатии при COVID-19, наблюдается в данном случае. У больной РС на фоне острой респираторной вирусной инфекции развивается серия эпилептических приступов с нарушением сознания, экстрапирамидными, речевыми и когнитивными нарушениями. Данные нейровизуализации, анализ ЦСЖ, положительный результат мазка на COVID-19 и лабораторные показатели крови подтверждают предполагаемый диагноз. Адекватная и обоснованная терапия способствовала быстрому восполнению неврологического дефицита и выздоровлению от COVID-19.

Заключение

В настоящее время имеются ограниченные сведения о механизмах проникновения коронавируса в ЦНС, его повреждающем влиянии на нейроны и клетки глии, возможных перекрестных иммунологических реакциях с РС. Дальнейшие исследования необходимы для определения мишеней и биологических субстратов нейровоспаления, связанного с COVID-19, что может помочь расширить знания об этиопатогенезе обоих заболеваний.

Отсутствие убедительных данных о том, что COVID-19 ассоциирован с высоким риском смертности и тяжелым течением заболевания у больных РС, приводит к затруднениям в диагностике и определении тактики лечения. Приведенный клинический случай подчеркивает важность правильного распознавания и дифференциальной диагностики COVID-энцефалопатии для назначения соответствующего лечения, а также динамического мониторинга больных, поскольку долгосрочные нейропсихиатрические последствия COVID-19 изучены еще не до конца.

Работа выполнена в соответствии с планом государственного задания ИБГ УФИЦ РАН №122041400169-2.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.