Боковой амиотрофический склероз (БАС) представляет собой тяжелое прогрессирующее заболевание нервной системы, которое характеризуется дегенерацией центрального и периферического мотонейронов. Впервые оно было описано Жаном-Мартеном Шарко в 1869 г. Несмотря на длительное изучение данного заболевания, оно по-прежнему остается инкурабельным. Продолжительность жизни пациентов после развития первых симптомов болезни составляет 3—5 лет [1].

Механизмы БАС изучены недостаточно. Они включают глутаматную эксайтотоксичность, оксидативный стресс, дефекты нейрофиламента, нарушение метаболизма РНК и др. [1]. В настоящее время в разных странах мира зарегистрировано до 4 препаратов для патогенетического лечения БАС с относительно невысокой эффективностью (табл. 1) [2]. В связи с этим основные подходы к медицинской помощи больным с этим заболеванием связаны с симптоматической (паллиативной) терапией. Последняя включает коррекцию нарушений глотания и дыхания, а также тревоги, депрессии, эмоционально-волевой недостаточности, фасцикуляций, астении, нарушений сна, крампи, сиалореи, спастичности и др. На поздних стадиях болезни может потребоваться терапия по поводу запоров, скелетно-мышечных и нейропатических болей, императивных позывов на мочеиспускание и др. [1]. В настоящее время остро стоит проблема поиска новых средств для патогенетической терапии БАС, которые позволят остановить прогрессирование болезни и уменьшить степень инвалидизации пациентов.

Таблица 1. Лекарственные средства, зарегистрированные для лечения БАС за рубежом

Цель работы — проанализировать потенциально перспективные подходы к патогенетической терапии БАС.

Средства, используемые для патогенетической терапии БАС за рубежом

Первым препаратом, зарегистрированным для лечения БАС, был рилузол (см. табл. 1). Препарат снижает глутаматную эксайтотоксичность и увеличивает время до момента потребности в трахеостомии и продолжительность жизни пациентов в среднем на 3 мес [3]. В настоящее время обсуждается вопрос повышения эффективности препарата за счет его интратекального введения [4].

Второй препарат — антиоксидант эдаравон. По данным рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), проведенных в Японии и Южной Корее, препарат снижает темпы прогрессирования болезни. Американские исследования показали, что он увеличивает выживаемость примерно на 6 мес. Исследования, проведенные в Европе, Индии и на Ближнем Востоке не подтвердили эффективности эдаравона при БАС. Возможно, такие противоречия в результатах испытаний можно объяснить этногенетическими различиями исследуемых популяций [5]. Методом, который может потенциально повысить биодоступность и, как следствие, эффективность препарата, считается параллельное ультразвуковое воздействие на мозг. На настоящий момент имеются только данные экспериментов на животных, указывающие на возможное повышение эффективности эдаравона при введении на фоне фокусированного ультразвука и системно циркулирующих микропузырьков, которые позволяют доставить лекарственный препарат к определенному участку мозга [6]. Ожидается появление таблетированной формы препарата [7].

В 2022 г. в Канаде и США был зарегистрирован комбинированный препарат натрия фенилбутират/тауроурсодезоксихолевая кислота, а в 2023 г. в США условно одобрен для лечения БАС, связанного с мутацией в гене SOD1, препарат, содержащий антисмысловой нуклеотид — тоферсен (см. табл. 1). Все названные препараты характеризуются относительно невысокой эффективностью [5].

Перспективные направления в патогенетической терапии БАС

Иммунотропные средства

Нейровоспаление с активацией микроглии может иметь нейротоксический эффект на мотонейроны и является потенциальной мишенью для лечения БАС [1]. Ибудиласт (MN-166) — противовоспалительный препарат с нейропротективными свойствами, снижающий активность фактора, ингибирующего миграцию макрофагов и фосфодиэстеразы 3, 4, 10 и 11 [18, 19]. Он ослабляет процесс активации микроглии и секреции провоспалительных цитокинов [19]. В открытом исследовании S. Babu и соавт. [20] ибудиласт в дозе до 100 мг/сут получали 35 пациентов в течение 36 нед. После завершения курса лечения оценивали степень активации микроглии по данным позитронно-эмиссионной томографии головного мозга с радиолигандом [11C]PBR28 и гибели нейронов по уровню легких цепей нейрофиламента. Лечение ибудиластом не привело к достоверному снижению названных показателей, а сам препарат характеризовался плохой переносимостью в данной дозе: 31% пациентов завершили участие в исследовании досрочно из-за побочных эффектов, а 37% — были вынуждены снизить дозу до 60—80 мг/сут [20]. В настоящее время проходит РКИ III фазы, посвященное эффективности ибудиласта при БАС [21].

Маситиниб — высокоселективный ингибитор тирозинкиназ, иммуномодулятор, снижающий активность микроглии, макрофагов и тучных клеток в нервной системе. Он ингибирует различные сигнальные пути, связанные с ростом и активацией тучных клеток, тем самым влияя на их выживаемость, миграцию и дегрануляцию [22]. Рандомизированное контролируемое исследование длительностью 48 нед с участием 394 пациентов с БАС показало, что комбинация маситиниба в дозе 4,5 мг/кг/сут с рилузолом в стандартной дозе достоверно повышала выживаемость на 44% и повышала продолжительность жизни более чем на 2 года при условии, что пациент начал лечение до развития тяжелого неврологического дефицита. Более значимый эффект наблюдался у пациентов с более медленным темпом прогрессирования болезни: <1,1 балла по ALSFSR в месяц [23]. В настоящее время проходит РКИ NCT03127267, целью которого является подтверждение результатов вышеупомянутого исследования.

Растительные средства

Растительные средства потенциально могут быть эффективны при БАС за счет нейропротективных свойств и снижения активации глии [24—26]. Корейское РКИ фазы IIа (n=24) по оценке эффективности растительного препарата меказина (в составе: корень белого пиона, корень солодки, корень аконита, корень шалфея многокорневого, корневище гастродии, корень истода, корень куркумы, плоды айвы, корневище атрактилодеса японского) при БАС показало, что названный препарат может снижать темпы прогрессирования заболевания. В группе пациентов, получавших меказин в дозе 1,6 г, показатель по шкале ALSFRS снизился на 0,25 балла, в группе получавших меказин 2,4 г — снизился на 1,32 балла, а в группе плацебо — на 2,78 балла, однако различия в группах не достигли статистической значимости [27].

Имеются данные о положительном влиянии на течение БАС растительного препарата Шу Ди Хуанг. Анализ химического состава препарата показал, что его основными биологически активными компонентами были растительные стеролы (сигмастерол, ситостерол), а также глутатион. Считается, что именно первые могут оказывать модулирующее влияние на активность ядерных рецепторов и их стероид-связывающую способность в отношении эстрогеновых рецепторов и тем самым реализовывать положительные эффекты в отношении глутаматной эксайтотоксичности, оксидативного стресса и нейровоспаления [28].

Немедикаментозные методы лечения

Метаанализ 6 исследований с общим числом 370 участников с БАС показал, что высококалорийная диета оказывала достоверно положительное влияние на массу тела и индекс массы тела. Высококалорийная диета не имела побочных эффектов, но в то же время не оказывала влияния на такие ключевые показатели, как длительность выживания, а также липидный профиль и уровень С-реактивного белка [29]. Анализ питания пациентов с БАС показал, что у больных с более грубым дефицитом по шкале ALSFRS-R был ниже уровень потребления витамина E (p<0,001), ниацина (p=0,033), пантотеновой кислоты (p=0,037), пиридоксина (p=0,008), фолиевой кислоты (p=0,009) и селена (p=0,001) [30]. Мониторинг и коррекция уровня микроэлементов и витаминов у пациентов с БАС потенциально могут рассматриваться как мера по улучшению его исходов.

Метаанализ 34 работ, посвященных изучению эффективности традиционной китайской акупунктуры при БАС показал, что данный метод может оказывать положительное влияние на явления астении, повышать качество жизни и даже снижать темпы прогрессирования болезни. Считается, что названные эффекты могут быть обусловлены нейроиммунными механизмами. В случае подтверждения положительного эффекта акупунктуры у пациентов с БАС в РКИ высокого качества этот метод может быть включен в комплексное лечение данного заболевания [31].

Перспективным можно считать использование метода фокусированного ультразвука под контролем МРТ. В настоящее время данная методика используется для деструкции различных глубинных структур головного мозга при лечении экстрапирамидных расстройств и нейропатической боли. Однако она может также использоваться с целью повышения проницаемости гематоэнцефалического барьера и повышения концентрации лекарственных средств в нервной ткани. В исследовании A. Abrahao и соавт. [32] на 4 добровольцах с БАС было показано, что воздействие фокусированного ультразвука на моторную кору повышает проницаемость гематоэнцефалического барьера, что было подтверждено накоплением контраста в названной области. Процедура не сопровождалась побочными явлениями, ее эффект сохранялся 24 ч.

Методы нейромодуляции для лечения БАС исследовались в нескольких небольших клинических испытаниях [33]. Ритмическая транскраниальная низкочастотная (1Гц) магнитная стимуляция (рТКМС) снижает возбудимость мотонейронов и, вероятно, тем самым снижает выраженность эксайтотоксичности. Стимуляция с более высокой частотой (5 Гц) может стимулировать выработку мозгового нейротрофического фактора [33]. Высокочастотная стимуляция (20 Гц) может дать негативный эффект [34]. Однако исследования рТКМС у пациентов с БАС дали противоречивые результаты: в одних работах данный метод снижал темпы прогрессирования болезни [35], в других, более длительных, — подобный эффект исчезал [36] или имел временный характер [37]. Транскраниальная электростимуляция постоянным током изучалась в единичных работах и также не дала убедительного положительного эффекта. Клинические испытания долгосрочных эффектов транскраниальной электростимуляции в настоящее время продолжаются (например, NCT04293484). В целом имеющиеся данные не позволяют судить обо всех эффектах различных методов нейромодуляции при БАС, необходимы более крупные исследования в данном направлении.

Метаболические средства

Улучшение метаболических процессов в тканях ЦНС является привлекательной мишенью для лечения БАС. Однако средства метаболической терапии (за исключением упомянутых в табл. 1) не имеют доказанного эффекта при данном заболевании [2]. Анализ данных РКИ EMPOWER (n=449) продемонстрировал, что у пациентов с более высоким уровнем полиненасыщенных жирных кислот, в частности альфа-линоленовой кислоты, отмечались более длительная продолжительность жизни и более медленное снижение функциональных возможностей. На основании полученных данных можно предположить положительное влияние полиненасыщенных жирных кислот на течение болезни [38].

Ацетил-L-карнитин — донор ацетильных групп, который повышает содержание карнитина внутри клетки. Карнитин, обеспечивая транспорт жирных кислот через мембраны митохондрий, оказывает антиоксидантный и противовоспалительный эффекты. В ретроспективном анализе было показано, что ацетил-L-карнитин в дозе 1,5 г/сут оказывал близкое к достоверному (p=0,0575) положительное влияние на прогрессирование болезни, а также на выживаемость пациентов с БАС [39].

По мнению некоторых исследователей, витамины группы B могут оказывать положительное влияние на течение БАС. В РКИ с участием 130 пациентов с БАС ультравысокие дозы метилкобаламина (50 мг, что в 100 раз выше стандартной дозы, дважды в неделю в течение 16 нед) продемонстрировали эффективность в отношении снижения темпов прогрессирования БАС [40]. Метаанализ результатов 9 исследований (812 пациентов) показал, что уровень гомоцистеина в ЦСЖ (но не в сыворотке) при БАС достоверно выше, чем у здоровых. Эти данные позволили авторам сделать вывод о необходимости назначения витаминов группы B (витамина B₁₂ и фолиевой кислоты) пациентам с БАС при их дефиците [41]. В литературе имеются сообщения о возможной эффективности бенфотиамина при БАС [42].

Ряд наблюдений продемонстрировал положительный эффект мочевой кислоты на течение БАС, вероятно, за счет антиоксидантного эффекта [43]. С целью повышения уровня мочевой кислоты был предложен препарат инозин. Небольшое РКИ (n=23) продемонстрировало безопасность и хорошую переносимость инозина при БАС, однако препарат не оказал достоверного влияния на течение болезни. Последнее, возможно, связано с тем, что дизайн исследования был рассчитан именно на демонстрацию безопасности и переносимости, но не эффективности препарата [44]. Примечательно, что эффективность антиоксидантного препарата эдаравона у пациентов с более высоким уровнем мочевой кислоты в крови была выше, чем у пациентов с низким уровнем или ее снижением в ходе лечения [45].

Клеточная терапия

Перспективным направлением в лечении БАС является клеточная терапия, в частности использование мезенхимальных стволовых клеток. Они могут дифференцироваться в различные типы клеток, включая нейрональные и глиальные клетки, в зависимости от получаемых сигналов. При БАС мезенхимальные стволовые клетки потенциально могут заместить погибшие двигательные нейроны, а также оказывать положительное влияние на окружающие клетки за счет секреции нейротрофических факторов, нейтрализации токсических продуктов обмена, а также противовоспалительных эффектов [46]. Введение мезенхимальных стволовых клеток в экспериментальных моделях БАС дало положительный результат. В частности, системное или интратекальное введение мезенхимальных стволовых клеток трансгенным мышам G93A, экспрессирующим мутантный SOD1, позволило увеличить их выживаемость, а также улучшить их двигательные функции [47, 48].

Эффективность мезенхимальных стволовых клеток оценивалась в ряде клинических исследований. Культуры мезенхимальных стволовых клеток вводились интратекально (на уровне L3/L4 или уровень выбирался в зависимости от формы заболевания), либо интратекально и внутривенно, либо интраспинально. Введение столовых клеток не сопровождалось серьезными нежелательными эффектами. В ряде работ отмечалось снижение темпов прогрессирования заболевания, однако низкое качество работ (небольшое число пациентов, их клиническая гетерогенность, отсутствие контрольной группы, открытый дизайн) не позволяет делать однозначные выводы об эффективности данной методики. В настоящее время проходят РКИ, в которых испытывают лензуместроцел и другие средства на основе мезенхимальных стволовых клеток [46, 49].

Препараты, используемые при других заболеваниях

Перспективным методом поиска препаратов-кандидатов для лечения БАС является компьютерный анализ влияния известных лекарственных средств на экспрессию генов, связанных с повреждением мотонейрона. Полученные таким методом данные могут позволить потенциально перенацелить давно известные препараты на лечение БАС [50]. Одним из примеров могут служить препараты из группы β2-адреномиметиков, которые в настоящее время широко используются в лечении бронхиальной астмы. Данные экспериментальных исследований показали, что они могут приостанавливать процесс деградации белков, стимулировать их синтез, усиливать синтез нейротрофических факторов, модулировать иммунную систему, поддерживать целостность двигательной пластинки и улучшать энергетический метаболизм [51]. Эти данные были подтверждены в небольшом открытом исследовании (n=25), которое показало более медленное прогрессирование заболевания по шкале ALSFS-R и более медленное снижение жизненной емкости легких, чем до начала лечения, у пациентов, принимавших препарат клинбутерол. Однако, учитывая ряд недостатков работы (14 человек отказались от участия на ранних этапах, в основном из-за побочных эффектов, не было группы контроля, рандомизации), ее результаты следует интерпретировать с осторожностью. Также обращает внимание высокий уровень побочных эффектов (у 24 человек из 25), вероятно, связанный с высокими дозами препарата [52].

С целью повышения сократительной способности мышц, в частности диафрагмы, у пациентов с БАС были проведены исследования кардиотонического препарата левосимендан. В РКИ (n=496) эффект препарата на функцию внешнего дыхания был сопоставим с таковым у плацебо, однако не исключается, что он мог бы улучшить респираторные показатели в определенных подгруппах пациентов [53].

Разработка лекарственных средств для лечения БАС на основе изучения индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, полученных от пациентов со спорадическим БАС, показало, что потенциально эффективными могут быть агонисты дофаминовых рецепторов, в частности ропинирол. В плацебо-контролируемом РКИ 1/2а фазы (n=20) назначение ропинирола пациентам с БАС не привело к уменьшению темпов прогрессирования болезни, однако в открытой фазе исследования в группе пациентов, получавших препарат, отмечалось более медленное увеличение уровня функциональных нарушений, а выживаемость без прогрессирования болезни увеличилась в среднем на 27,9 нед [54].

Потенциально эффективной считается комбинация антибиотика ципрофлоксацина и избирательного ингибитора циклооксигеназы-2 — целекоксиба. Ципрофлоксацин взаимодействует с TAR-РНК связывающим белком и тем самым оказывает влияние на процессинг микроРНК, а также связывает железо. Целекоксиб, который ранее продемонстрировал неэффективность в качестве средства для монотерапии БАС, обладает противовоспалительным эффектом за счет ряда механизмов и оказывает действие, синергическое с ципрофлоксацином. Небольшое исследование 15 пациентов показало, что данная комбинация безопасна и оказывает положительное влияние на уровень биомаркеров БАС — ДНК-связывающего белка TAR 43 (TDP-43) и легкой цепи 3B белка 1A/1B, связанного с микротрубочками. Небольшое число участников исследования и сравнение только с историческим контролем не дали возможности достоверно проанализировать клиническую эффективность комбинации ципрофлоксацина и целекоксиба [55].

Препараты лития исследовались в 4 РКИ, метаанализ результатов которых показал, что препарат безопасен, но неэффективен в лечении БАС. Однако подгрупповой анализ показал, что литий снижает смертность на 70% у пациентов с БАС, имеющих генотип C/C гена UNC13A, в то время как у обладателей генотипов A/A, C/A препарат не продемонстрировал какого-либо эффекта. В связи с этим целесообразно проведение РКИ по изучению эффективности лития у пациентов с различными генотипами [56].

Средства, влияющие на кишечную микрофлору

Исследования последних лет продемонстрировали важную роль кишечной микрофлоры в развитии нейродегенеративных заболеваний, в том числе БАС [1, 2]. Нормализация микрофлоры может рассматриваться как потенциальная мишень для лечения БАС. Выделяют несколько подходов: применение пробиотиков, диетотерапию, трансплантацию фекальной микробиоты, антибиотикотерапию, таргетную терапию — фаготерапию, применение углеродных наночастиц, а также абляцию поверхности кишечника. В литературе имеются немногочисленные сообщения об использовании методов нормализации кишечной микрофлоры в экспериментальных моделях БАС с положительным эффектом на течение заболевания [57]. Однако эффективны ли методы лечения, воздействующие на кишечную микрофлору при БАС, можно будет выяснить только после проведения тщательно спланированных клинических испытаний.

Подходы к профилактике БАС

Ретроспективный анализ течения БАС показал, что развитие заболевания можно условно разделить на несколько стадий: предманифестную, на которой отсутствуют какие-либо признаки болезни, продромальную, которая характеризуется наличием клинических и электромиографических признаков поражения мотонейрона, которые протекают бессимптомно, и манифестную — когда у пациента появляются характерные жалобы и соответствующая клиническая картина. Продромальная фаза классического БАС обозначается как легкое двигательное расстройство (mild motor impairment) по аналогии с легкими когнитивными или поведенческими расстройствами, которые рассматриваются как возможный продром синдрома БАС-лобно-височная деменция и других деменций. Легкое двигательное расстройство может проявляться характерными жалобами (мышечные крампи, снижение толерантности к нагрузкам и др.), клиническими (фасцикуляции, изолированное отсутствие ахилловых рефлексов, гиперрефлексия) и электромиографическими признаками (положительные острые волны в мышце одной конечности или грудных параспинальных мышцах) в отсутствие прогрессирующей мышечной слабости. Процесс перехода продрома в манифестную фазу обозначают термином феноконверсия [58].

Подтвердить диагноз БАС на продромальной стадии можно, используя биомаркеры [58, 59]. Например, по данным МРТ, у пациентов с БАС вследствие мутации в гене C9ORF72 отмечаются характерные изменения таламуса [60]. Исследование уровня легких цепей нейрофиламента, отражающего выраженность процесса аксональной дегенерации, показало, что его повышение наблюдается за 5 лет до развития симптомов болезни [61]. Имеются противоречивые данные о том, что липидный профиль может играть роль биомаркера БАС. У людей с повышенным уровнем липопротеинов низкой плотности, аполипопротеина B и соотношение уровней апопротеина B к уровню апопротеина A1 (апоА1) выше риск развития БАС, повышение уровня липопротеинов высокой плотности и апоА1 связано со снижением риска развития БАС [62, 63]. У носителей мутации C9ORF72 риск манифестации БАС связан с более низким индексом массы тела, более низкой массой нежировой ткани организма [64, 65], а также с изменением уровня некоторых вариантов микроРНК [66] и повышенным уровнем экспрессии криптического гена HDGFL2, связанного с изменениями функционирования белка TDP-43 [67].

Именно на стадии продрома БАС потенциально возможна профилактика заболевания. В настоящее время проводится первое РКИ по профилактике БАС у носителей мутантного гена SOD1. Предполагается, что назначение препарата тоферсен пациентам с мутацией в названном гене и уровнем легких цепей нейрофиламента, превышающим пороговое значение, позволит отсрочить или предотвратить развитие у них БАС [68]. В перспективе выявление биомаркеров для спорадических форм БАС должно позволить начать разработку методов профилактики данных форм болезни.

Новые средства, испытываемые в настоящее время

Целый ряд биологически активных соединений в настоящее время проходит клинические испытания у пациентов с БАС. Эти средства условно можно разделить на несколько групп в зависимости от фармакодинамики (табл. 2). Некоторые потенциальные механизмы развития БАС еще не исследуются в качестве мишени для патогенетической терапии. Речь о посттрансляционной модификации белков (ацетилирование, фосфорилирование, метилирование), нарушении аксонального транспорта, ядерно-цитоплазматического транспорта, повреждении ДНК и др. [69].

Таблица 2. Лекарственные средства, проходящие клинические испытания

Заключение

Проблема патогенетической терапии БАС, как и других дегенеративных заболеваний ЦНС, в настоящее время остается нерешенной. Однако имеющиеся данные позволяют надеяться на прогресс в этой области. Условно можно выделить несколько потенциальных направлений в разработке патогенетической терапии БАС: снижение глутаматной эксайтотоксичности, снижение интенсивности оксидативного стресса, уменьшение нейровоспалительной реакции, ингибирование синтеза/накопления аномального белка и др.

Негативные результаты испытаний средств для лечения БАС в некоторых случаях могут быть связаны с особенностями дизайна этих работ. Например, в большинстве исследований не принималась во внимание клинико-генетическая гетерогенность заболевания. В настоящее время назревает вопрос о необходимости внедрения генотипирования пациентов с БАС в клиническую практику даже в отсутствие наследственного анамнеза для выявления генетических форм [72]. Вероятно, в будущем по аналогии со спинальной мышечной атрофией основу патогенетической терапии генетических форм БАС составят средства, действующие на генном уровне. Первым из препаратов в этой группе стал тоферсен.

Имеющиеся данные указывают на важную роль персонализированного подхода в лечении и спорадических форм БАС. Пациенты с разными генотипами могут по-разному реагировать на одни и те же методы лечения. В частности, отличия в эффективности препарата эдаравон у пациентов разных этнических групп также могут быть связаны с генетическими факторами. Перспективным является индивидуализированный подход к лечению БАС с учетом клинико-лабораторно-инструментальных показателей. Положительное влияние на течение болезни может оказывать коррекция дефицита некоторых витаминов, полиненасыщенных жирных кислот и др. Возможно, потенциально эффективным было бы использование комплексной терапии несколькими средствами с разными механизмами действия.

Позднее начало лечения также, вероятно, играет важную роль в получении негативных результатов РКИ. Данная проблема напрямую связана с выявлением болезни у большинства пациентов на развернутых стадиях. Потенциальным ее решением является выявление новых биомаркеров как для ранней диагностики БАС, так и для выявления кандидатов на тот или иной метод лечения.

Большой интерес вызывает вопрос профилактики БАС. Учитывая относительно невысокую частоту болезни, профилактика целесообразна только в группах высокого риска. В настоящее время это носители мутаций, связанных с развитием данного заболевания (SOD1, C9ORF72 и др). В перспективе необходимы исследования, направленные на выявление биомаркеров доманифестной стадии спорадических форм БАС, которые позволят начать разработку методов профилактики названных форм заболевания.

Работа выполнена за счет средств Программы стратегического академического лидерства Башкирского государственного медицинского университета (ПРИОРИТЕТ-2030).

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.