Консолидация памяти — процесс, позволяющий отбирать информацию и обеспечивать ее стабильность в течение долгосрочных периодов. Роль сна в закреплении информации в процессе консолидации памяти до конца не ясна.

В последние десятилетия были достигнуты значительные успехи в понимании клеточных и субклеточных механизмов, которые лежат в основе изменений в синаптических связях, возникающих при формировании памяти. Выяснено, что необходима работа специфических сигнальных путей и экспрессии генов для стабилизации и долгосрочной стойкости синаптических изменений, лежащих в основе формирования памяти.

Одну из главных ролей в процессе консолидации памяти играет мозговая активность, регистрирующаяся во время сна. Сон важен в поддержании нейронных цепей, передаче сигналов и помогает сохранять общее состояние здоровья.

Сон помогает поддерживать метаболический гомеостаз посредством нервной, гормональной и иммунной регуляций. Ночной сон характеризуется низкой скоростью метаболизма, что помогает синтезировать и выводить ряд метаболитов из мозга, образующихся во время цикла бодрствования. В исследованиях было показано, что дефицит сна изменяет метаболизм глюкозы и липидов, что позволяет предположить роль недостатка сна в метаболической дисфункции, так как изменения в иммунной и окислительно-восстановительной системах приводят к нейровоспалению и окислительному стрессу [1].

Помимо этого, лишение сна нарушает циркадную физиологию и оказывает негативное воздействие на поведенческие функции. Ухудшается клеточный клиренс неправильно свернутых белков: α-синуклеина, β-амилоида (Aβ) и тау-белка, которые участвуют в возникновении нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера (БА) и болезнь Паркинсона. Кроме того, выяснено, что лишение сна влияет на глимфатическую систему, глиальнозависимый путь выведения метаболических отходов, вызывая накопление неправильно свернутых дефектных белков в синаптических компартментах, что приводит к снижению когнитивных способностей.

Согласно данным ВОЗ, на сегодняшний день насчитывается 55 млн пациентов с деменцией, и 60—70% случаев приходится на БА. Предполагают, что к 2030 г. эта цифра вырастет до 78 млн человек [2].

В РФ число заболевших БА не превышает 10 тыс. человек по официальным данным, по оценкам экспертов — около 2 млн человек [3].

На сегодняшний день до конца не выяснены роль депривации сна в риске развития БА и связь дисфункции глимфатической системы с формированием белков-нейротоксинов.

Цель обзора — аналитический анализ современных исследований в области глимфатической дисфункции и нарушений сна для определения степени их влияния на развитие и течение БА.

Роль сна в процессе консолидации памяти

Консолидация памяти — процесс, в ходе которого повторное воспроизведение информации во время сна и спокойного бодрствования укрепляет и интегрирует новые воспоминания (из гиппокампальной сети в неокортикальную) в области коры головного мозга с целью долговременного хранения.

Важно отметить различие между «синаптической» (или быстрой) и «системной» консолидацией.

Быстрая, или синаптическая, консолидация завершается в первые минуты или часы после того, как происходит обучение. Предъявление стимула запускает каскад нейрохимических событий на синаптической мембране и внутри клетки, которые повышают синаптическую эффективность или проводимость, с помощью которой нейроны, формирующие след памяти, могут поддерживать связь друг с другом (посредством долговременного потенцирования (LTP)).

Если стимул интенсивный и/или повторяющийся, то активируются дополнительные процессы — системная консолидация. Они включают транскрипцию гена и образование белка, что приводит к долговременным клеточным изменениям, включая создание новых синапсов, которые обеспечивают преобразование в долговременную, интегрированную и стабильную память. Эти процессы могут длиться от нескольких часов до нескольких дней. Завершение системной консолидации может занять от нескольких дней до нескольких лет или десятилетий. Молекулярные механизмы этого вида консолидации еще не до конца изучены.

Кодирование новой информации происходит во время бодрствования, когда человек воспринимает сенсорную стимуляцию. В настоящее время твердо установлено, что сон и соответствующая мозговая активность имеют решающее значение для закрепления памяти. V. Cutsuridis и соавт. [4] выяснили, что новые воспоминания в кортикальных сетях кодируются именно во время сна. I. Reyes-Resina и соавт. [5] уточнили, что сопряжение между гиппокампом и лобными долями увеличивается во время тета-активности.

К настоящему моменту существует несколько гипотез, которые позволяют определить связь механизмов консолидации долговременной памяти и сна:

— S. Ribeiro и соавт. [6] предположили, что повторение циклов бодрствования и сна приведет к распространению воспоминаний из гиппокампа к коре головного мозга. Предположительно, это достигается за счет того, что две основные фазы сна функционально дополняют друг друга за счет реактивации гиппокампа и коры головного мозга во время медленноволнового сна и зависящего от транскрипции генов долговременное хранение памяти во время быстрого сна;

— последовательная гипотеза, предложенная A. Giuditta [7] в 2014 г., предполагает, что сон с медленным движением глаз (NREM-сон) использует избирательные процессы для ослабления нерелевантных неадаптивных воспоминаний, в то время как сон с быстрым движением глаз (REM-сон) сохраняет оставшиеся воспоминания, чтобы интегрировать их с ранее существовавшими воспоминаниями;

— гипотеза синаптического гомеостаза, выдвинутая в 2014 г. G. Tononi и C. Cirelli [8], рассматривает сон как время без вмешательства внешних раздражителей и утверждает, что сон наиболее важен для обеспечения энергетического баланса мозга и поддержания синаптической пластичности, так как процесс консолидации осуществляется благодаря снижению отношения сигнал/шум [5, 8, 9];

— гипотеза консолидации активных систем объединяет все вышеперечисленные гипотезы. G. Feld и J. Born [10] предположили, что сон способствует длительному процессу формирования долговременной памяти благодаря повторяющимся циклам и процессам, зависящим от фазы сна, системных и синаптических процессов консолидации.

Следует отметить, что это не взаимоисключающие гипотезы. Каждая из них базируется на конкретных механистических аспектах сна, и предполагает, что когнитивные процессы более высокого порядка включают компоненты всех этих механизмов. Восстановительные гипотезы заключаются в поддержании энергетического метаболизма мозга, экспрессии специфических генов и биосинтезе макромолекул, а также в необходимости удаления метаболических отходов [11].

Ранее считалось, что по большей части в консолидации информации участвовал REM-сон, однако многие исследования были противоречивыми, что не позволяло определить функциональные особенности REM-сна.

Последние исследования показывают, что в консолидации памяти участвует как NREM-, так и REM-сон. Так, в обзоре X. Hu и соавт. [12] показано, что NREM-сон играет важную роль в модуляции декларативных воспоминаний (эксплицитная память): иностранные слова, песни, математические формулы, в то время как REM-сон важен для модуляции недекларативных (имплицитная память) воспоминаний: навыки, рефлексы.

Также все больше появляется исследований, которые показывают, что REM-сон может особенно служить для модуляции эмоциональных воспоминаний, таких как обусловленные реакции страха, т.е. воспоминаний, эмоционально окрашенных [13]. Несколько исследований подтверждает приоритетную консолидацию эмоциональных воспоминаний [14].

Например, M. Walker и соавт. [15] в гипотезе «спать, чтобы забыть, спать, чтобы помнить» утверждает, что нейробиологическая среда, обеспечиваемая REM-сном, отделяет содержание эмоциональной памяти от сопутствующего эмоционального возбуждения, что позволяет осуществить дивергентные эффекты затухания (эмоционального тона памяти) и усиления (содержания памяти). В нескольких исследованиях было показано, что у людей сон в целом способствует исчезновению страха [16, 17].

Депривация сна и общее влияние на организм

В развитых странах каждый второй житель страдает от депривации сна, тем самым не удовлетворяя свою потребность во сне [18]. В работе G. Hurtado-Alvarado и соавт. [19] указывается, что депривация сна ухудшает симпатические функции, что в свою очередь вызывает нарушение метаболической регуляции, а кроме того, модулирует иммунные функции и увеличивает высвобождение провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин 6 (IL-6), фактор некроза опухоли α (TNF-α) и С-реактивный белок.

Лишение сна нарушает циркадный ритм — процесс, поддерживаемый биологическими часами в супрахиазматическом ядре гипоталамуса, который регулирует циклы сна—бодрствования в ответ на сигналы сетчатки. В свою очередь запускается гомеостатический процесс — потеря сна компенсируется продлением последующего сна, что зависит от продолжительности бодрствования. В часы бодрствования склонность ко сну постепенно усиливается со временем и достигает критического порога.

Недавнее исследование E. Shokri-Kojori и соавт. [20] показало, что при однодневной депривации сна содержание Aβ увеличивается в области гиппокампа, что позволяет говорить о том, что депривация сна тесно связана со многими нейродегенеративными заболеваниями. Помимо Aβ, ухудшается клеточный клиренс неправильно свернутых других белков-нейротоксинов: α-синуклеина и тау-белка. M. Bishir и соавт. [1] писали, что недостаток сна влияет на глимфатическую систему, глиальнозависимый путь выведения метаболических отходов, вызывая накопление неправильно свернутых белков в синаптических компартментах, что приводит к ухудшению когнитивных способностей.

Дисфункция глимфатической системы

J. Iliff и соавт. в 2012 г. [21] предложили новую гипотезу глимфатической системы.

Глимфатическая система — это новый механизм очистки метаболических отходов в головном мозге: обеспечивается за счет поступления цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) в паренхиму головного мозга по артериальному периваскулярному пространству и затем в интерстициальное пространство головного мозга, которое транспортирует растворенные вещества из нейропиля в менингеальные и шейные лимфатические сосуды. В ходе исследований на животных выяснено, что глимфатическая система обеспечивает от 55 до 65% выведения Aβ из мозга, однако это не до конца исследовано у людей [22].

Недавно I. Harrison и соавт. [23] показали, что глимфатический клиренс связан с отложением тау-белка в коре головного мозга на мышиной модели таупатии. Согласно существующей гипотезе, отложение Aβ и тау-белка может быть основным патологическим процессом, способствующим когнитивной дисфункции у пациентов с БА. Помимо этого, расширенные периваскулярные пространства могут также служить показателем прогрессирования БА и выступать в качестве раннего диагностического маркера. Предполагают, что периваскулярные пространства связаны с пониженным глимфатическим клиренсом и расширяются при накоплении белков-нейротоксинов. Дисфункция глимфатической системы была предложена в качестве общего пути развития БА и других первичных нейродегенеративных заболеваний.

Однако связь между глимфатической активностью и биомаркерами БА недостаточно изучена. Предполагают, что глимфатическая активность опосредует отложение Aβ и белков-нейротоксинов, что в свою очередь влияет на когнитивную дисфункцию у пациентов с БА [24].

Глимфатическая система подавляется во время бодрствования и включается во время сна. N. Fultz и соавт. [25] в исследованиях на людях обнаружили тесную корреляцию между колебаниями объема ЦСЖ и дельта-ритмом электроэнцефалограммы во время глубокого сна. L. Xie и соавт. [26] продемонстрировали, что во время глубокого сна объем интерстициальной жидкости мозга по сравнению с бодрствованием увеличивается на 60% с помощью каналов аквапорина-4 (AQP4), что приводит к ускоренному удалению отходов, в том числе белков-нейротоксинов.

Пожилые мыши демонстрируют снижение глимфатической функции на 80% по сравнению с молодыми [26].

При БА подавляется метаболический клиренс вследствие сокращения времени медленноволнового сна, что также объясняет чрезмерную дневную сонливость у пациентов с БА, и это связано с увеличением накопления Aβ и белков-нейротоксинов [27, 28].

ALPS‐индекс

Глимфатическая активность мозга измеряется с помощью DTI-ALPS-индекса (Diffusion Tensor Image-Analysis aLong the Perivascular Space), который представляет метод оценки глимфатической системы в режиме реального времени без необходимости использования контрастных веществ. Данный индекс является биомаркером обеспечения глимфатической функции всего мозга в целом, а не региональным показателем [29]. В исследовании T. Taoka и соавт. [30] впервые был представлен метод DTI-ALPS для оценки глимфатической активности, при этом отмечалась значимая положительная корреляция между индексом ALPS и показателями Краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE), что указывает на более низкую диффузию воды по периваскулярному пространству в зависимости от тяжести БА. Помимо этого, ALPS‐индекс показал значительную положительную корреляцию с когнитивными показателями и у пожилых людей с нормальными когнитивными способностями [31]. Можно сказать, что индекс ALPS действует как важный посредник во взаимосвязи между уровнем Aβ и тау-белка и когнитивной дисфункцией.

Предыдущие исследования продемонстрировали, что ALPS‐индекс имел значимую корреляцию с когнитивными показателями у пациентов с БА, лиц с умеренными когнитивными нарушениями и пожилых людей с нормальными когнитивными способностями. Кроме того, ALPS‐индекс отрицательно коррелировал с отложением Aβ и тау-белка [31]. Помимо этого, высокое значение отложения Aβ в парацентральной коре головного мозга значительно связано с низким индексом ALPS и снижением глимфатической активности у когнитивно нормальных пожилых людей. Соответственно, подтверждается опосредованное влияние глимфатической дисфункции с повышением Aβ и тау-белка на когнитивные нарушения [32].

Было проведено большое количество исследований на экспериментальных животных, которые доказали улучшение работы глимфатической системы при применении повторяющейся транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС) [33, 34]. Повторяющаяся ТМС — это неинвазивная терапия, которая использует быстро меняющееся магнитное поле для модуляции электрической активности мозга [35]. В большом количестве исследований ТМС рассматривается в качестве перспективного неинвазивного лечения для пациентов с легкой или умеренной БА. Несколько исследований показали, что лечение ТМС снижает выработку Aβ, восстанавливает пластичность нейронов и уменьшает апоптоз нейронов в моделях БА, предотвращает потерю долгосрочной памяти, уменьшает накопление Aβ. В исследовании Y. Lin и соавт. [36] на моделях мышей 5xFAD показана эффективность применения ТМС при ухудшении долговременной памяти на новые объекты и местоположение. Важно отметить, что использование ТМС положительно сказалось на эффективности работы глимфатической системы. Наблюдалось значительное уменьшение отложений Aβ, подавление активации микроглии и астроцитов и предотвращение снижения активности нейронов, на что указывает повышенная экспрессия c-FOS, преимущественно в префронтальной коре и гиппокампе.

В совокупности эти результаты дают новое представление о роли ТМС в регуляции дренажной системы головного мозга и клиренса Aβ в эксперименте и предполагают потенциальное использование скорости выведения контрастного вещества в ЦСЖ в качестве прогностического маркера эффективности применения данного метода у пациентов с БА.

Нейродегенеративные заболевания и нарушения сна

В исследованиях наблюдается прямая корреляция между депривацией сна и нейропатологическими явлениями, связанными с БА. Так, в двух исследованиях с использованием фотонной микроскопии показано, что клиренс Aβ увеличивается на 25—30% во время сна по сравнению с состоянием бодрствования, так как во время сна усиливается приток интерстициальной жидкости в ЦСЖ. Aβ в головном мозге выводится за счет опосредованного астроглией объемного потока интерстициальной жидкости — глимфатическим путем и за счет γ-колебаний во время быстрого сна [37]. Уровень Aβ в ЦСЖ высокий перед сном и уменьшается после сна.

При анализе позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) выяснили, что депривация сна увеличивает содержание Aβ в гиппокампе, прекунеусе, таламусе и коре головного мозга у людей. Так, Aβ накапливается в здоровом мозге даже после одной ночи лишения сна [38]. У пациентов с БА это отложение Aβ приводит к структурным и функциональным изменениям в мозге по сравнению со здоровыми добровольцами. В области гиппокампа — к образованию амилоидных бляшек, которые ингибируют нейрогенез и приводят к когнитивной дисфункции [1].

AQP4 — наиболее распространенный водный канал в головном мозге, который регулирует водный гомеостаз. Анализ генетически модифицированных мышей, у которых отсутствовал ген AQP4, показал, что в отсутствие AQP4 объемно-зависимый клиренс интерстициальных растворенных веществ уменьшается на 70% [39]. AQP4 экспрессируется астроцитами, выстилающими желудочки, концентрируясь в тех частях, которые обращены к базальной мембране эндотелиальных клеток, а также на концевых ножках астроцитов. Исследования сообщают, что глимфатическая функция снижается у больных с тяжелыми стадиями БА из-за нарушения полярности AQP4 на концевых ножках астроцитов. Недавнее исследование указало на наличие генетической мутации AQP4 у пациентов с недостаточным количеством сна или депривацией [39].

Холинергические нейроны необходимы для регулирования состояний сна и бодрствования, памяти и обучения. Они активны во время фазы быстрого сна и менее активны в фазу медленного. В период депривации сна увеличивается уровень аденозина в базальном переднем мозге, возникает ингибирование холинергической системы и нарушается переключение между сном и бодрствованием. Соответственно, это обусловливает когнитивную дисфункцию, ухудшение способности удерживать новую информацию и ухудшение процесса консолидации памяти у пациентов с БА [40].

Заключение

В связи с тем, что мозг управляет различными периодами сна, депривация является одной из причин патогенеза различных неврологических заболеваний. На сегодняшний день выяснено, что недостаток сна ухудшает долговременное потенцирование в процессе консолидации памяти, приводит к накоплению неправильно свернутых белков-нейротоксинов, что напрямую связано с развитием деменции и снижением когнитивных способностей.

Снижение ALPS-индекса является маркером ухудшения работы глимфатической системы всего мозга и отрицательно коррелирует с отложением белков-нейротоксинов, соответственно, дальнейшие исследования ALPS-индекса смогут показать, возможно ли его использовать в качестве предикторной модели снижения когнитивных способностей у пациентов и предсказать вероятность БА.

Кроме того, периваскулярные пространства и глимфатическая система в целом могут стать потенциальными мишенями для лечения нейродегенеративных заболеваний.

Помимо этого, в ближайшие десятилетия ожидается, что основными вариантами лечения БА будут неинвазивные методы стимуляции выведения белков-нейротоксинов. Перспективное направление также, возможно, будет связано с улучшением медленноволнового сна с целью замедления снижения памяти у пожилых людей или здоровых лиц, подверженных риску развития БА, и задержки прогрессирования БА.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.