Впервые описанные в 1899 г. Вильгельмом Вейгандтом (W. Weygandt), учеником и сотрудником Эмиля Крепелина, смешанные аффективные состояния на протяжении более века остаются одной из наиболее обсуждаемых и сложных областей клинической психиатрии [1, 2]. Несмотря на более чем столетнюю историю изучения, до сих пор отсутствуют единые представления о механизмах формирования данной группы аффективных синдромов, их клинической структуре, патогенезе, подходам к диагностике и терапии.

Так, одни авторы склонны рассматривать смешанные состояния как отдельный синдром, имеющий свою динамику и самостоятельное клиническое значение, в то время как другие — трактуют смешанные состояния как вариант временного существования депрессивных и маниакальных симптомов либо как следствие взаимодействия аффективного эпизода и темперамента [3—5].

Распространенность смешанных аффективных состояний при биполярном аффективном расстройстве (БАР) представляется достаточно высокой, однако усредненное их количество в существенной степени зависит от того, какой подход к диагностике использовался. Так, хотя бы один раз в жизни смешанный эпизод развивается приблизительно у 40% пациентов с БАР 1-го типа, и примерно у 20% — с БАР 2-го типа [6, 7]. В свою очередь отдельные симптомы депрессивного спектра обнаруживаются в структуре примерно 60% маниакальных эпизодов [8].

Целый ряд масштабных исследований убедительно показал бóльшую тяжесть смешанных состояний по сравнению с чистыми аффективными эпизодами при БАР, а также существующие трудности в подборе лекарственной терапии. В частности, смешанные состояния характеризуются большей тяжестью и высокой представленностью коморбидных расстройств (в первую очередь тревожных, а также зависимости от психоактивных веществ) [9, 10].

Симптомологический профиль смешанных состояний также обнаруживает достаточно большие отличия от чистых депрессий и маний, в частности для смешанных эпизодов характерна существенно бóльшая представленность таких симптомов, как раздражительность, тревога и суицидальные мысли, в то время как эйфория и идеи величия малохарактерны [11—13].

Терапия смешанных аффективных состояний также представляется крайне непростой, что связано как с тенденцией к резистентности к ряду препаратов первой линии, так и с вопросами безопасности и переносимости [14]. Например, хорошо известным фактом является относительно малая эффективность при смешанных состояниях солей лития, «золотого стандарта» нормотимической терапии, что создает значительные сложности в связи с высоким суицидальным риском при смешанных состояниях [15]. С другой стороны, использование антидепрессантов при смешанных состояниях также не рекомендовано в связи с риском дестабилизации аффективного состояния [16]. Существенный прогресс в терапии смешанных состояний был достигнут при появлении в арсенале клиницистов атипичных антипсихотиков¹, в первую очередь оланзапина, продемонстрировавшего в рандомизированных исследованиях исключительно высокую эффективность при смешанных состояниях [17]. Однако использование большинства атипичных антипсихотиков первых генераций, особенно в долгосрочной перспективе, оказалось сопряжено с повышением массы тела и ухудшением кардиометаболических параметров, что было особенно значимым в случае смешанных состояний, при которых распространенность ожирения является наивысшей по сравнению со всем биполярным спектром расстройств [18, 19]. Новые возможности в эффективной и безопасной терапии смешанных состояний появились после введения в клиническую практику ряда атипичных антипсихотиков с благоприятным кардиометаболическим профилем, которые некоторыми авторами выделяются в отдельную группу антипсихотиков третьего поколения [20].

Приведенный ниже клинический случай посвящен особенностям психофармакотерапии смешанных состояний с использованием атипичных антипсихотиков новых генераций.

Клиническое наблюдение

Пациентка В.Д.А., 25 лет. Наследственность отягощена психопатологически по обеим восходящим линиям. Отец длительное время страдал от эпизодов сниженного настроения, во время которых злоупотреблял алкоголем, за помощью не обращался, умер в возрасте 50 лет от инсульта. Мать и бабка по л/м страдали от затяжных депрессивных состояний, получали терапию антидепрессантами.

Пациентка родилась от нормально протекавшей беременности, роды в срок, росла и развивалась в соответствии с возрастными нормами. С детского возраста по характеру формировалась общительной, активной, легко устанавливала контакты как со сверстниками, так и со взрослыми.

В школу пошла в 7 лет, училась отлично, была на хорошем счету у учителей, имела много увлечений, помимо учебы (занималась легкой атлетикой, танцами, посещала художественную школу).

Менструации с 13 лет, установились сразу, колебаний настроения и ухудшения самочувствия в предменструальном периоде не отмечала. С возраста 14 лет появилась стойкая озабоченность своим внешним видом — казалось, что выглядит полнее сверстниц, длительное время разглядывала себя в зеркале, существенно повысила объем физических нагрузок, а также стала ограничивать себя в еде, которую считала вредной (фастфуд, сладости, хлеб). Настроение при этом не менялось, оставалась такой же деятельной и активной, как и раньше. В результате за 1 мес похудела на несколько килограммов, менструальный цикл стал нерегулярным. После однократного обморочного состояния по настоянию матери посещала психолога, на фоне занятий с которым, в течение 2 мес скорректировала пищевое поведение, снизила нагрузки, вес нормализовался. Однако фиксация на массе тела сохранилась на всю последующую жизнь — ежедневно взвешивалась, следила за правильностью рациона, не терпела малейшей прибавки массы тела.

После окончания школы поступила в ВУЗ, на факультет журналистики. Училась хорошо, получила диплом журналиста, работала по специальности, с присущим высоким уровнем энергии прекрасно справлялась с рабочими обязанностями, легко находила общий язык с различными людьми, быстро поднималась по карьерной лестнице.

Легко устанавливала отношения с лицами противоположного пола, в возрасте 22 лет познакомилась с молодым человеком, быстро съехались, проживает до настоящего времени в гражданском браке, отношения хорошие.

Первый эпизод аффективного расстройства отмечался в возрасте 16 лет, когда в весенний период после условной психогенной провокации (сдала важную контрольную на меньший балл, чем ожидала) резко, в течение 1 дня, снизилось настроение, появились плаксивость, стойкое чувство подавленности, полностью пропал интерес к учебе и общению со сверстниками. Отмечалась выраженная сонливость, не высыпалась за 9—10 ч, повысился аппетит, однако продолжала контролировать его из опасения возможной прибавки массы тела. Практически полностью ограничила любую деятельность, кроме учебной, хуже справлялась даже с любимыми предметами. Обратилась к психиатру, которым был установлен диагноз депрессивного эпизода средней степени с соматическими симптомами, назначен флуоксетин в дозе 20 мг/сут. В течение нескольких дней после начала приема терапии отметила выраженное изменение самочувствия — полностью редуцировались подавленность, бессилие, снизился аппетит, потребность в ночном сне сократилась до 5—6 ч, испытывала прилив энергии, стала еще более общительной. В то же время выраженных нарушений поведения, импульсивности, необдуманных поступков не отмечалось. Описанное состояние сохранилось в общей сложности несколько месяцев, затем, после самостоятельной отмены флуоксетина в течение 2 нед, постепенно уровень активности вернулся к прежнему, продолжительность ночного сна стабилизировалась.

В дальнейшем колебания настроения приобрели отчетливо сезонный характер — каждый год в период ноября-декабря отмечала нерезко выраженный подъем настроения, на 1—2 ч сокращалась продолжительность сна, брала много проектов, строила многочисленные планы на будущее. Описанные подъемы завершались к январю, трансформируясь в эпизоды нерезко пониженного настроения со снижением энергии, повышенной сонливостью, чувством утомления, разбитости. К марту настроение каждый год стабилизировалось. Описанные колебания настроения болезненными не считала, за помощью не обращалась, адаптировала свой режим труда и отдыха к уровню активности и настроения (например, всегда брала отпуск в январе).

Состояние выраженно ухудшилось в возрасте 26 лет, когда очередной эпизод сниженного настроения стал значительно более выраженным — отметила тотальное снижение энергии, перестала справляться с работой и домашними обязанностями, появилась несвойственная ранее безрадостность. Повторно обратилась за помощью к психиатру, был назначен венлафаксин с постепенной титрацией до 150 мг/сут. После достижения целевой дозировки состояние резко изменилось — по утрам подавленность стала значительно более выраженной, к вечеру стала отмечать появление чувства взбудораженности, раздражительности, нарушился сон. Венлафаксин был отменен, однако состояние оставалось прежним.

В течение следующего полугода без эффекта лечилась амбулаторно у нескольких психиатров. Наибольший эффект отметила на фоне приема оланзапина в дозе 10 мг — нормализовался сон, сгладились суточные колебания аффекта, однако в течение 3 нед набрала 5 кг, после чего отменила препарат и поменяла врача, у которого проходила лечение. Терапию арипиразолом до 10 мг/сут не перенесла из-за выраженного усиления раздражительности и ускорения мыслей. Терапию солями лития пришлось отменить после появления на малой дозировке (600 мг/сут) полидипсии, диареи и болей в животе. От приема вальпроатов отказалась, самостоятельно ознакомившись с перечнем побочных эффектов, прием окскарбазепина в дозе до 600 мг был неэффективен, а при дальнейшем повышении дозировок отметила непереносимую седацию. Хорошо переносила терапию ламотриджином с постепенным повышением дозировок до 200 мг, однако клинический эффект был незначительным (оценивала уменьшение утренней подавленности примерно на 10% после 2-месячного курса). За время настоящего состояния была вынуждена уволиться с работы, осталась на иждивении гражданского мужа. В связи с сохранением симптоматики обратилась на консультацию в психотерапевтическое отделение УКБ №3 Сеченовского Университета осенью 2023 г.

При осмотре: выглядит на свой возраст, обильно пользуется косметикой темных тонов, носит пирсинг перегородки носа. Мимика печальная, в целом соответствует теме беседы. Мышление незначительно ускорено, сообщает жалобы и данные анамнеза монологом с элементами речевого давления.

Состояние с выраженным суточным ритмом, пик плохого самочувствия — в ранние утренние часы, просыпается сама до будильника, что несвойственно вне эпизода измененного настроения. Отмечает в утренний период чувство стойкой подавленности, тоски с предсердной локализацией, бессилие, ощущаемое «как будто тело налито свинцом». Жалуется, что тяжело замотивировать себя сделать что-либо, по 2—3 ч залеживается в кровати после пробуждения. В противовес моторной замедленности с самого момента пробуждения отмечает ускорение мыслительных процессов, сообщает о том, что мысли в голове «крутятся как белки в колесе», постоянно возвращается к мысли о том, что не сможет выздороветь.

К вечеру отмечает постепенное повышение активности, ускорение мышления, становится то раздражительной, конфликтной, срывается на партнере, то испытывает немотивированную радость, чувство веселья, начинает не к месту шутить. В вечерние и ночные часы строит нереалистичные оптимистические планы на будущее, например на следующее же утро устроиться на работу или в ближайшие дни вместе с друзьями открыть свое новостное агентство. При этом поддается коррекции, разубеждению, тяжелых поведенческих расстройств не отмечает.

Общая длительность ночного сна составляет около 4 ч. Аппетит снижен, испытывает отвращение к большей части продуктов питания, кроме пищи с высоким содержанием углеводов (пончики, жареный картофель и др.). В связи с опасениями по поводу возможной прибавки массы тела ограничивает потребление данных продуктов питания, с трудом заставляет себя 2—3 раза в день принимать небольшое количество пищи, которую считает полезной, — салаты, отварную курицу, белковые батончики. В весе значимо не теряла.

На момент осмотра отрицает наличие активных суицидальных мыслей, однако признает мысли антивитального характера (желание уснуть и не проснуться, стать жертвой разбойного нападения), которые наиболее отчетливы в утренние часы и совпадают с пиком плохого самочувствия. При этом отмечает периодическое появление антивитальных мыслей и в вечернее время с внезапным переключением на подобные мысли с построения нерелалистических планов на будущее.

Круг активности ограничен работой по дому, выполнением простейших просьб родственников, любую деятельность смещает на вечерние и ночные часы.

Соматически и неврологически — без значимых отклонений от нормы. При осмотре предоставила комплект результатов лабораторных и инструментальных методов обследования, включающих ОАК, ОАМ, ЭКГ, МРТ головного мозга — данных за органическую патологию не выявлено.

Лечение: пациентке рекомендовано продолжить прием ламотриджина в дозе 200 мг/сут, добавить зипрасидон в дозе 40 мг 2 раза в сутки.

После добавления к терапии зипрасидона отмечалось быстрое улучшение самочувствия в вечернее время — уменьшилась раздражительность, снизилась идеаторная активация, улучшилось засыпание. Терапию переносила без значимых побочных эффектов. В течение 2 нед стала отмечать постепенное улучшение настроения в утренние часы — появилось больше сил, энергии. Полная редукция психопатологической симптоматики была достигнута спустя 2 мес после начала курса терапии.

При повторном осмотре через 2 мес не отмечает наличия каких-либо жалоб, довольна отсутствием прибавки массы тела, сообщает, что устроилась на работу, с которой успешно справляется. В связи со стабилизацией аффективного состояния было рекомендовано продолжение поддерживающей терапии ламотриджином в дозе 200 мг длительно, отмена зипрасидона.

Обсуждение

Психический статус пациентки на момент первичного осмотра определялся смешанным аффективным состоянием, которое может быть квалифицировано как альтернирующее [2] — характеризующееся выраженными колебаниями аффективного фона в течение дня. Так, в первой половине дня психическое состояние определялось преимущественно симптомокомплексами, характерными для депрессии меланхолической структуры (тоска с предсердной локализацией, безрадостность, чувство бессилия, сниженный фон настроения), с небольшими включениями симптоматики противоположного полюса — раздражительностью, ускоренностью ассоциативного процесса. К вечеру повышалась представленность типичных для смешанных состояний симптомов маниакального полюса — идеаторная и моторная активация, появление большого количества планов, неадекватно повышенное настроение [21]. Имеющиеся у пациентки нарушения сна и аппетита могут рассматриваться в качестве симптома как депрессивного, так и маниакального полюса за счет их полиморфности (сочетание ранних окончательных пробуждений и трудностей засыпания) [22].

Описываемый эпизод развился в структуре заболевания, протекающего на протяжении приблизительно 9 лет. Манифестный эпизод в подростковом возрасте имел клиническую структуру, соотносимую с выделяемой в некоторых классификациях атипичной депрессией (с повышенным аппетитом, гиперсомнией, утомляемостью) [23], затем на фоне назначения антидепрессантов сформировалось гипоманиакальное состояние, редуцировавшееся самостоятельно. В дальнейшем аффективное расстройство протекало с типичной сезонной динамикой и субсиндромальной выраженностью (продуктивные гипомании, переходящие в легкие депрессии атипичной структуры), вплоть до манифестации актуального смешанного состояния после назначения венлафаксина при лечении очередного депрессивного состояния.

Свойственные пациентке характерологические аномалии наиболее приближены к категории гипертимного личностного расстройства, которое, несмотря на отсутствие в современных систематиках, имеет тесную связь с расстройствами настроения [24]. В числе наиболее характерных проявлений у данной пациентки — высокий уровень активности, общительность, многочисленность увлечений, сочетающиеся с достаточно высоким уровнем стабильности в межличностных отношениях.

В связи с этим наиболее оправданным представляется клинический диагноз смешанного аффективного эпизода в рамках БАР у личности с расстройством личности гипертимического круга. Диагноз по МКБ-10 «биполярное аффективное расстройство, текущий эпизод смешанного характера» (F31.6).

Представленный случай иллюстрирует ряд клинических сложностей, которые ассоциированы с диагностикой и терапией пациентов, имеющих расстройства биполярного спектра. Во-первых, данный клинический случай хорошо согласуется с описанным в литературе длительным периодом времени, который следует от появления первых симптомов до правильного установления диагноза. В обсуждаемом примере он составил 9 лет, что существенно больше, чем усредненный срок 6 лет, полученный в недавнем масштабном исследовании [25]. Ряд врачей, работавших с пациенткой, допустили самую частую диагностическую ошибку при БАР — неверную трактовку первых депрессивных эпизодов как монополярного аффективного расстройства [26]. В описанном наблюдении отмечается исключительно широкий список настораживающих признаков, требующих детального дифференциального диагноза с расстройствами биполярного спектра уже на этапе первого эпизода, — отягощенная наследственность, наличие коморбидных психических расстройств (нервная анорексия рестриктивного типа), дебют в юношеском возрасте, атипичный характер первого депрессивного эпизода и аномальный ответ на антидепрессанты [27].

Переходя к обсуждению собственно смешанного аффективного состояния у данной пациентки следует отметить роль в его формировании как минимум трех факторов. Во-первых, смешанный эпизод формируется отсроченно, фактически после 9 лет, в отсутствие должного лечения. Во-вторых, непосредственная манифестация смешанного состояния имела место после назначения пациентке ингибитора обратного захвата серотонина и норадреналина. Оба эти фактора были зарегистрированы в качестве достоверных предикторов развития смешанных состояний в недавнем когортном исследовании [28]. В-третьих, данное наблюдение иллюстрирует воззрения H. Akiskal [3], подчеркивавшего предпочтительность возникновения смешанных состояний у лиц с расстройствами личности аффективного круга (при несовпадении личностной структуры и полярности аффективного эпизода).

При обсуждении психофармакотерапии следует подчеркнуть, что свойственное пациентке расстройство пищевого поведения — помимо маркера большей коморбидной отягощенности, также является одним из важнейших предикторов плохой приверженности терапии и ограничений возможностей психофармакотерапии в целом. Большинство эффективных препаратов, стабилизирующих настроение, способно в той или иной мере повышать аппетит и массу тела, а многие препараты, показанные при смешанных состояниях, ассоциированы с исключительно высокими метаболическими рисками (вальпроаты и оланзапин) [16, 29]. С учетом фиксации пациентки на весе и необходимости принимать препарат длительно следует сделать акцент на таком препарате, который бы имел минимальный риск повышения массы тела. Из доступных в настоящее время атипичных антипсихотиков лишь три можно квалифицировать как метаболически нейтральные — арипипразол, луразидон и зипрасидон [30]. С учетом непереносимости арипипразола у данной пациентки необходимо было решить, какой из препаратов более приемлем в ее случае.

Выбор зипрасидона в данном наблюдении был обоснован в связи с двумя соображениями. Во-первых, зипрасидон, в отличие от луразидона, напрямую тестировался при смешанных состояниях и показал хорошие результаты, что привело к внесению смешанных состояний в число показаний для применения препарата [31]. Во-вторых, по данным национальных клинических рекомендаций, именно зипрасидон следует рассматривать в качестве препарата первого выбора при смешанных аффективных эпизодах [32]. В-третьих, прием зипрасидона, по данным метаанализа T. Pillinger и соавт. [30], был ассоциирован с наименьшим риском прибавки массы тела среди всех атипичных антипсихотиков.

Заключение

Психофармакотерапия смешанных аффективных состояний может быть непростой клинической задачей как по объективным (неэффективность или непереносимость препарата), так и по субъективным причинам. Имеющиеся научные данные и клинический опыт свидетельствуют в пользу того, что зипрасидон является препаратом выбора для купирования смешанных эпизодов биполярного аффективного расстройства, в том числе у пациентов, для которых по тем или иным причинам неприемлемы прибавка массы тела или ухудшение кардиометаболических параметров.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

¹В связи с высокой эффективностью атипичных антипсихотиков в отношении целого ряда состояний непсихотического регистра (аффективные эпизоды, обсессивно-компульсивное расстройство, посттравматическое расстройство и др.) считается более приемлемым обозначением данного класса препаратов — «модуляторы рецепторов дофамина и серотонина» [17].