Введение
Проблема персонализации лечения пациентов с распространенными соматическими заболеваниями неразрывно связана не только с личным опытом врача, но и с применением специальных методов статистического анализа. С одной стороны, в клинической практике традиционно пытались понять, почему во вроде бы однородной группе пациентов при применении одного и того же метода лечения его эффективность была различной, в связи с чем предпринимались попытки связать особенности исходного состояния больного с достигнутым терапевтическим результатом. С другой стороны, современная статистика обладает большим арсеналом вычислительных методов, которые позволяют с высокой степенью достоверности найти закономерности между степенью эффективности лечения и определенным набором показателей, характеризующих состояние пациента перед началом лечебных процедур [1—4].
В особей мере эта проблема актуальна в научных исследованиях в области восстановительной медицины, поскольку природные и преформированные физические факторы, как правило, имеют биологический потенциал, несравнимый с лекарственными препаратами, и поэтому доказательность в поиске предикторов эффективности приобретает решающее значение. Дополнительным осложнением при применении этих факторов является зачастую выраженный неспецифический характер ответных реакций организма на воздействие, что требует применения методологии системного анализа [5—7]. При этом необходимо учитывать, что статистические методы, применяемые в этой области медицинских исследований, имеют некоторые ограничения, способные привести к неверным результатам. Эти ограничения связаны с характером распределения значений того или иного параметра, явлением мультиколлинеарности, необходимостью выбора адекватной модели регрессионного анализа, которых достаточно много [8].
Решение многих задач в этом направлении актуально и для проблемы выбора адекватного метода лечения и его персонализации при коррекции инволютивных изменений кожи, что особенно важно для женщин среднего и старшего возраста. Известно, что в основе инволютивных изменений кожи лежит целый комплекс патологических реакций, среди которых можно выделить как местные изменения — атрофию всех слоев кожи, снижение ее гидратации увеличение pH, нарушение процессов кератинизации, структурные изменения фибробластов и т.д. [9—12], так и системные — увеличение активности провоспалительных цитокинов, окислительный стресс, эндокринный дисбаланс, нарушение обмена углеводов и липидов [13—15]. Кроме того, есть много оснований полагать, что наличие сопутствующих заболеваний может усугублять инволютивные изменения кожи, и особенно это относится к метаболическому синдрому, пандемия которого только расширяется, и его патогенетические особенности в значительно степени ослабляют потенциал саногенетических реакций [16, 17].
Вместе с тем, ранее нами показана перспективность сочетанной физиотерапии в коррекции патологических процессов, характеризующих инволютивные процессы в коже, у пациенток с наличием сопутствующих метаболических нарушений [18—22], однако вопрос о предикторах эффективности этой лечебной методики пока еще не решен.
Цель исследования — провести комплексную оценку предикторов эффективности комплексной физиотерапевтической коррекции инволютивных изменений кожи у женщин среднего и старшего возраста.
Материал и методы
Исследование выполнено на базе клиники экспертной косметологии и эстетической медицины ООО «Лав Клиник» с участием 30 женщин, средний возраст которых составил 46,8±0,61 года. У всех пациенток диагностирован метаболический синдром (индекс массы тела (ИМТ) был более 30,0 кг/м2, индекс инсулинорезистентности более 5,0, коэффициент атерогенности более 4,0).
Критерии включения: возраст от 40 до 55 лет; I—III фототип кожи в соответствие с классификацией Фитцпатрика; наличие инволютивных изменений кожи; высокая комплаентность и готовность четко следовать рекомендациям врача.
Критерии невключения: участие пациента в другом исследовании; соматические заболевания в стадии декомпенсации; психические заболевания и поражения центрально нервной системы; получение процедур коррекции инволютивных изменений кожи в течение не менее, чем за 6 месяцев до начала исследования; беременность и кормление грудью.
Критерии исключения: серьезное отклонение от протокола исследования; появление у пациентки критериев невключения во время проведения исследования; желание пациентки выйти из исследования.
У всех пациенток проведен комплексный анализ параметров, характеризующих достаточно полно инволютивные процессы в коже, их динамику в процессе лечения и выраженность метаболического синдрома.
Для оценки инволютивных изменений применены следующие дерматологические показатели: дерматологический индекс качества жизни (ДИКЖ); оценка состояния кожи лица по визуальной аналоговой шкале (ВАШ); оценка по международной шкале эстетического улучшения GAIS. Для оценки объективных показателей изучали состояние кожи лица (гидратацию, эластичность, жирность, pH кожи) на аппарате SOFT 5.5. («Callegari S.P.A.», Италия); состояние микроциркуляторного русла в коже оценивали методом лазерной допплеровской флоуметрии с использованием лазерного анализатора капиллярного кровотока «ЛАКК-01» (ООО НПП «Лазма», Россия); функциональное состояние кожи исследовали при кутометрии с помощью аппарата Cutometer («Courage+Khazaka Electronic GmbH», Германия) и корнеометрии с помощью корнеометра SKIN-O-MAT («Cosmomed», Германия).
Оценку выраженности метаболического синдрома анализировали по индексу инсулинорезистентности, ИМТ, коэффициенту атерогенности. Уровень инсулина в крови определяли с помощью наборов для ИФА (ЗАО «ДРГ Техсистемс», АО «Биохиммак», Россия), концентрацию в крови глюкозы и липидов определяли на биохимическом анализаторе Spectrum II, используя наборы реагентов («Ольвекс Диагностикум», Россия).
Содержание неспецифических патологических маркеров, арактеризующих состояние системы прооксидантов и антиоксидантов (малоновый диальдегид, активность ферментов каталазы и супероксиддисмутазы), определяли соответственно по методикам В.Б. Гаврилова и соавт. [23], В.А. Костюк и соавт. [24] и М.А. Королюк и соавт. [25]. Содержание провоспалительных цитокинв (интерлейкина ИЛ-6 и фактора некроза опухоли альфа) определяли на иммуноанализаторе MAGPIX-100 («Luminex Corporation», США).
Для выявления предикторов эффективности выбран метод лечения, ранее показавший возможность максимального корригирующего действия на инволютивные изменения кожи и включавший три физиотерапевтические методики: лазерофорез гиалуроновой кислоты, транскраниальную магнитотерапию и оксигенобаротерапию [18].
Физиотерапевтические методики
Лазерофорез геля на основе гиалуроновой кислоты осуществляли с помощью аппарата лазерной и лазерно-вакуумной терапии ЛАЗМИК (ООО Научно-исследовательский центр «Матрикс», Россия) — излучающая головка КЛО-780-90, длина волны 780—785 нм, непрерывный режим, средняя мощность 40—50 мВт). В состав геля входил 1,5% гиалуронат натрия с молекулярной массой 250—750 кДа и физическими размерами одной молекулы не более 250 нм.
Для транскраниальной магнитотерапии использовали аппарат Амо-Атос (ООО «ТРИМА», Россия) с приставкой Оголовье. Терапию проводили в положении сидя, начиная процедуру с частоты 1 Гц, продолжительности 7 мин и напряженности поля 10—30 мТл. Затем постепенно увеличивали частоту и продолжительность процедуры до 10 Гц и 12 мин соответственно, что позволяло добиться состояния адаптации к данному физическому фактору и исключить индивидуальную непереносимость. Величина магнитной индукции в 10—30 мТл обеспечивает достаточную глубину проникновения магнитного поля при воздействии на диэнцефальные структуры мозга.
Оксигенобаротерапию проводили в одноместных барокамерах типа Ока-МТ или Иртыш-Щ1 (Россия) под давлением 2 атм в течение 1 часа. Сеансы назначались 1 раз в день. Курс сочетанной физиотерапии включал 10 сеансов.
Статистический анализ данных проведен с использованием различных вариантов регрессионного анализа, матричной и множественной корреляции с помощью программа Statistica 12.6 («StatSoft Inc.», США) и методов корреляционной адаптометрии [26—27].
Результаты
На первом этапе решено проанализировать особенности исходного состояния пациенток в зависимости от выраженности лечебного эффекта. При этом на роль параметра, в наибольшей степени отображающего состояние инволютивных процессов, претендовали многие показатели, однако наш выбор остановился на трех из них, которые в большей степени обладали интегральными характеристиками: ДИКЖ; оценка состояния кожи лица по ВАШ; оценка состояния кожи по GAIS. Конкретный выбор сделан после применения одного из принципов корреляционной адаптометрии — расчета веса корреляционного графа G для каждого из этих трех показателей. Учитывая, что в матричной корреляции участвовало 23 показателя, вес корреляционных графов составил: GДИКЖ=14,5; GВАШ=10,1; GGAIS=12,8. Поэтому в качестве зависимой переменной выбран дерматологический индекс качества жизни.
И все-таки, первоначально мы проанализировали исходный статус пациенток при менее и более выраженной динамике ДИКЖ в процессе применения сочетанной физиотерапии. В качестве границы, разделяющей эффективность лечения, выбрана медиана динамики ДИКЖ, которая составила 11,5. При этом в подгруппу пациенток с меньшей эффективностью лечения (динамика ДИКЖ <11,5) включены 13 женщин, а в подгруппы с лучшими результатами (динамика ДИКЖ >11,5) — 17 пациенток.
Установлено, что у пациенток с минимальной эффективностью лечения в исходном состоянии отмечались более выраженные патологические изменения в коже (табл. 1). Так, по сравнению с группой пациенток, у которых фиксировались более высокие значения эффективности лечения, отмечались низкие значения влажности (на 19,0%), большая трансэпидермальная потеря воды (на 15,4%) и высокая жирность (на 8,2%), а также более высокая выраженность микрорельефа кожи (на 5,2%). Аналогичная тенденция отмечалась и в микроциркуляторно-тканевой системе: низкая эффективность лечения ассоциировалась с низкими значениями показателя микроциркуляции (на 14,4%), величины миогенного тонуса (на 16,6%) и скорости потребления кислорода (на 31,7%).
Таблица 1. Исходный статус пациенток с инволютивными изменениями кожи по показателям, характеризующим состояние кожи, при различной выраженности терапевтического эффекта
| Показатели | Подгруппа 1 (низкая эффективность лечения) | Подгруппа 2 (высокая эффективность лечения) | |
| Функциональное состояние кожи | Влажность, усл.ед. | 30,8±0,64 | 38,0±0,73* |
| Трансэпидермальная потеря воды, усл.ед. | 31,5±0,78 | 27,3±0,28* | |
| Жирность, усл.ед. | 210±3,94 | 194±3,06* | |
| рН-метрия | 6,62±0,19 | 6,48±0,17 | |
| Эластичность, усл.ед. | 0,45±0,04 | 0,50±0,05 | |
| Высокочастотное ультразвуковое сканирование кожи | Толщина эпидермиса, мкм | 76,3±1,28 | 77,7 ±1,30 |
| Толщина дермы, мкм | 1410±52,9 | 1366±46,1 | |
| Микрорельеф кожи, мкм | 14,1±0,17 | 13,4±0,14* | |
| Акустическая плотность дермы, усл. ак. ед. | 7,97±0,33 | 8,22±0,30 | |
| Параметры микроциркуляции | Показатель микроциркуляции, пф. ед. | 11,5±0,41 | 13,6±0,48* |
| Доля нутритивного кровотока, пф. ед. | 3,05±0,22 | 3,36±0,27 | |
| Показатель шунтирования, отн. ед. | 3,52±0,19 | 3,31±0,16 | |
| Величина миогенного тонуса, отн. ед. | 1,71±0,08 | 2,05±0,10* | |
| Скорость потребления кислорода, отн. ед. | 189±26,6 | 277±31,7* | |
| Показатель окислительного метаболизма, отн. ед. | 1,62±0,09 | 1,75±0,11 | |
Примечание. * — p<0,05 в исходном состоянии пациенток.
Эти же закономерности отмечались при анализе метаболических показателей и воспалительных реакций (табл. 2). Низкая эффективность физиотерапевтического лечения отмечалась у пациенток при более высоких значениях индексов массы тела (на 4,5%) и инсулинорезистентности (на 8,8%), а также содержания интерлейкина IL-4 (на 11,7%). Примерно такая же тенденция отмечалась и при анализе показателей в системе перекисного окисления липидов, однако различия между подгруппами пациенток не носили статистически значимого характера.
Таблица 2. Исходный статус пациенток с инволютивными изменениями кожи по показателям, характеризующим состояние метаболических реакций, при различной выраженности терапевтического эффекта
| Показатели | Подгруппа 1 (низкая эффективность лечения) | Подгруппа 2 (высокая эффективность лечения) |
| Индекс массы тела | 32,5±0,38 | 31,1±0,30* |
| Индекс инсулинорезистентности | 6,62±0,20 | 6,04±0,15* |
| Коэффициент атерогенности | 5,58±0,17 | 5,17±0,11 |
| Малоновый диальдегид, ммоль/л | 8,56±0,32 | 7,94±0,25 |
| Супероксиддисмутаза, ед.акт./г Hb | 771±34,0 | 822±36,3 |
| Каталаза, ед.акт./г Hb | 80,7±4,19 | 93,6±4,92 |
| Фактор некроза опухоли альфа, пг/мл | 5,84±0,16 | 5,70±0,13 |
| Интерлейкин-6, пг/мл | 7,27±0,25 | 6,42±0,19* |
Примечание. * — p<0,05 в исходном состоянии пациенток.
Таким образом, можно предположить, что эффективность коррекции инволютивных изменений кожи при применении сочетанной физиотерапии снижалась в том случае, если нарушения функционального состояния кожи, метаболических реакций и процессов воспаления были выражены в максимальной степени у женщин среднего и зрелого возраста.
Однако такой способ анализа предикторов эффективности не позволяет в полной мере приблизиться к персонализации физиотерапевтической коррекции инволютивных изменений кожи, поскольку он носит в основном обобщающий характер. Поэтому дальнейшее направление наших исследований связано с применением множественного регрессионного анализа, который в идеальном варианте точно описывает основные предикторы эффективности проводимого лечения.
Учитывая тот факт, что мультиколлинеарность (ярко выраженная взаимосвязь между многими параметрами, которые могут быть независимыми переменными), приводит к вырождению корреляционной матрицы и, естественно, к неадекватности регрессионной модели, мы провели матричную корреляцию (по методике Спирмена). Как известно, наиболее распространенным способом обнаружения мультиколлинеарности является расчет коэффициента инфляции дисперсии (VIF), который измеряет корреляцию и силу корреляции между переменными-предикторами в регрессионной модели. Если в качестве независимых переменных выбрать те, которые в достоверном виде описывали различие в исходном статусе пациенток с меньшей и большей эффективностью лечения (см. табл. 1, 2), то выяснилось, что для параметров «влажность», «жирность» и «микрорельеф» кожи, «величина миогенного тонуса», а также «индекс массы тела» величина VIF была достаточно высокой (от 14,3 до 28,5), тогда как для таких параметров, как «трансэпидермальная потеря воды», «показатель микроциркуляции», «скорость потребления кислорода», «индекс инсулинорезистентности» и «интерлейкин IL-4» коэффициент инфляции дисперсии был менее 4,7. Таким образом, последние пять показателей имеют право войти в качестве независимых переменных, претендующих на роль предикторов эффективности физиотерапевтической коррекции инволютивных изменений кожи.
Проведение линейной множественной регрессии показало, что коэффициент множественной корреляции достаточно высок (R=0,875427; F=28,1241; p=0,00000), что свидетельствует об адекватности регрессионной модели, при этом стандартизованные бета-коэффициенты показали истинный вклад каждого предиктора в достижение максимально полезного терапевтического результата при точности прогноза в 90,7% (табл. 3).
Таблица 3. Предикторы эффективности проведения комплексной физиотерапевтической коррекции инволютивных изменений кожи
| Предиктор (независимый фактор) | Коэффициент регрессии, β | 95 % ДИ для коэффициентов регрессии | Уровень ошибки, p |
| Трансэпидермальная потеря воды, β1 | 0,210 | [0,201; 0,219] | <0,05 |
| Показатель микроциркуляции, β2 | 0,218 | [0,205; 0,233] | <0,05 |
| Скорость потребления кислорода, β3 | 0,306 | [0,224; 0,389] | <0,01 |
| Индекс инсулинорезистентности, β4 | –0,145 | [–0,132; –0,157] | >0,05 |
| Интерлейкин IL-4, β5 | –0,123 | [–0,108; –0,139] | >0,05 |
Если применить логистическую регрессию или кусочную регрессию (piecewise regression), то бета-коэффициенты изменились, однако точность прогноза существенно снизилась (соответственно до 81,9 и 67,7%). Можно полагать, что множественная линейная регрессия, рассчитанная для нормализованных показателей, объективно отражает возможные предикторы эффективности коррекции инволютивных изменений кожи у женщин среднего и старшего возраста, при этом на роль основных претендуют показатели функционального состояния кожи и некоторые параметры системы микроциркуляции.
Заключение
Исследование показало, что физиотерапевтические технологии достаточно эффективно могут быть применены при коррекции инволютивных изменений кожи. При этом различия физической природы преформированных факторов обеспечивают полимодальное системное воздействие на патологические процессы, ускоряющие старение кожи. Важно, что результаты настоящей работы подтвердили одну из фундаментальных парадигм восстановительной медицины, которая заключается в том, что природные и преформированные физические факторы в максимальной степени реализуют свой терапевтический потенциал при минимальных нарушениях в деятельности различных функциональных систем. Несмотря на то, что любая коморбидность априори вносит дисбаланс в достижение максимального лечебного эффекта, нам не удалось доказать, что метаболический синдром, который очень часто встречается во второй половине жизни, в виде своего основного патологического представителя — индекса инсулинорезистентности не оказался значимым предиктором эффективности физиотерапевтических процедур у женщин с инволютивными изменениями кожи. Причины этого не ясны, хотя метаболические нарушения по умолчанию снижают энергетическое обеспечение процессов самовосстановления, поэтому исследования следует продолжить.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Михайлова А.А.
Сбор и обработка материала — Данилов А.А.
Статистический анализ данных — Фролков В.К.
Написание текста — Данилов А.А.
Редактирование — Михайлова А.А., Фролков В.К.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.