Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Рязанцева У.В.

Научно-исследовательский институт психического здоровья — ФГБУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук»;
ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Бойко А.С.

ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук» — Научно-исследовательский институт психического здоровья

Левчук Л.А.

Научно-исследовательский институт психического здоровья ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук»

Васильева С.Н.

Научно-исследовательский институт психического здоровья — ФГБУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук»

Симуткин Г.Г.

Научно-исследовательский институт психического здоровья — ФГБУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук»

Иванова С.А.

Научно-исследовательский институт психического здоровья — ФГБУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук»;
ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Рощина О.В.

Научно-исследовательский институт психического здоровья — ФГБУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук»

Бохан Н.А.

Научно-исследовательский институт психического здоровья — ФГБУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук»;
ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России;
ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский Томский государственный университет»

Факторы роста PDGF-AA, PDGF-BB и BDNF как потенциальные дифференцирующие биомаркеры монополярной и биполярной депрессии

Авторы:

Рязанцева У.В., Бойко А.С., Левчук Л.А., Васильева С.Н., Симуткин Г.Г., Иванова С.А., Рощина О.В., Бохан Н.А.

Подробнее об авторах

Прочитано: 1273 раза


Как цитировать:

Рязанцева У.В., Бойко А.С., Левчук Л.А., и др. Факторы роста PDGF-AA, PDGF-BB и BDNF как потенциальные дифференцирующие биомаркеры монополярной и биполярной депрессии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2024;124(9):104‑108.
Ryazantseva UV, Boiko AS, Levchuk LA, et al. Growth factors PDGF-AA, PDGF-BB and BDNF as potential differentiating biomarkers of unipolar and bipolar depression. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2024;124(9):104‑108. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/jnevro2024124091104

Рекомендуем статьи по данной теме:
Мик­ро­би­ота ки­шеч­ни­ка при би­по­ляр­ном аф­фек­тив­ном расстройстве. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(11):28-33
Воз­мож­нос­ти ис­кусствен­но­го ин­тел­лек­та при рас­се­ян­ном скле­ро­зе. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2025;(5):14-21

Патогенез депрессивных расстройств отличается сложностью и многофакторностью. Наряду с доминирующей ранее гипотезой моноаминовой дисрегуляции, в настоящее время особое внимание уделяется роли процессов иммуновоспаления и нарушению нейропластичности [1—3]. Известно, что хроническое нейроиммуновоспаление характеризуется дегенерацией нервной ткани головного мозга, нарушением функционирования гематоэнцефалического барьера, что сопровождается изменениями концентраций потенциальных биомаркеров, в том числе периферических [4]. Ряд иммунологических показателей, нейротрофических факторов и белков повреждения нервной ткани может быть использован как маркеры для объективизации клинического состояния пациентов с депрессивными расстройствами, оценки риска развития депрессии, качества и полноты редукции психопатологической симптоматики, а также для прогноза эффективности антидепрессивной терапии [5—9].

Несмотря на многочисленные клинические и биологические исследования аффективной патологии, наибольшие трудности в контексте ранней диагностики и назначения оптимального и своевременного лечения возникают в случае расстройств биполярного спектра [10]. Дифференциация между биполярной и монополярной депрессией является важным аспектом современной психиатрической науки и практики из-за различий в клиническом прогнозе и стратегиях лечения, а также в силу сложности ранней диагностики биполярного аффективного расстройства (БАР). Существует незначительное количество работ с применением объективных нейробиологических маркеров. В ряде исследований представлены данные, согласно которым для дифференциации между биполярной и униполярной депрессией или между БАР и другими психическими расстройствами можно успешно использовать прогностические модели биомаркеров, основанные на методах нейровизуализации и протеомном профилировании крови [11—13]. Различные нейротрофические и тромбоцитарные факторы гипотетически могут быть использованы как надежные прогностические переменные дифференциальной диагностики биполярной депрессии. Нейротрофическая гипотеза депрессии в значительной степени основана на корреляции между более низкими уровнями BDNF и более высоким риском развития депрессивных расстройств, потерей нейронов и кортикальной атрофией [14—16]. Также из ряда исследований известно, что антидепрессивная терапия увеличивает высвобождение BDNF [16]. Что касается PDGF, то он принимает участие в глутаматергической нейротрансмиссии через ионотропный рецептор глутамата, селективно связывающего N-метил-D-аспартат (NMDA), которая играет роль в патофизиологии аффективных расстройств [16]. В работе Y. Zheng и соавт. [17] показано, что такие нейротрофические факторы, как FGF-2, NGF, IGF-1 и VEGF, в периферической крови продемонстрировали стабильный дискриминантный потенциал при униполярной и биполярной депрессии.

В ряде исследований было установлено, что BDNF и PDGF обладают схожими функциями, участвуя в стимуляции дифференцировки нейронов, обладают антиапоптотической активностью и принимают участие в долговременной потенциации нейронов. Тем не менее на данный момент недостаточно исследований, в которых бы концентрации BDNF и PDGF рассматривались как маркеры дифференциальной диагностики аффективных расстройств [18].

Цель исследования — установить межгрупповые различия и выявить прогностическую ценность биологических маркеров PDGF-AA, PDGF-BB и BDNF у пациентов с монополярной и биполярной депрессией.

Материал и методы

В исследование были включены 79 пациентов (22 мужчины, 56 женщин, средний возраст 48 [34; 57] лет), которые были разделены на две группы: с депрессией в рамках БАР (n=35) и монополярной депрессией (n=44). Формирование групп и клиническая верификация диагноза выполнены на базе отделения аффективных состояний НИИ психического здоровья Томского НИМЦ при поступлении в отделение, все исследования проводились до начала лекарственной терапии.

Критерии включения: возраст 20—55 лет, добровольное информированное согласие, диагноз из рубрики «расстройство настроения» МКБ-10 — БАР (F31), депрессивный эпизод (F32), рекуррентное депрессивное расстройство (F33).

Критерии исключения: выраженные органические нарушения головного мозга, умственная отсталость, черепно-мозговые травмы любой степени тяжести, сопутствующие неврологического заболевания, а также отказ от участия в исследовании.

Клиническая оценка состояния пациентов осуществлялась с помощью психометрических инструментов: шкалы Гамильтона для оценки депрессии (HDRS-17) и шкалы Гамильтона для оценки тревоги (HARS). У всех пациентов производился забор крови из локтевой вены в пробирки фирмы BDVacutainer. Концентрацию исследуемых биологических веществ в сыворотке крови определяли на мультиплексных анализаторах Magpix и Luminex 200 («Luminex», США) с использованием технологии xMAP (ЦКП «Медицинская геномика», Томский НИМЦ) и панели HNDG3MAG-36K («Merck», Германия). Конечные результаты выражали в нг/мл.

Статистический анализ выполнен посредством программы R версия 4.3.0, использовались критерии Шапиро—Уилка, Манна—Уитни, различия считались достоверными при уровне значимости p<0,05. Для построения предиктивной модели использовалось машинное обучение — метод опорных векторов.

Результаты

В результате анализа социально-демографических данных было обнаружено, что исследуемые группы пациентов были сопоставимы по полу (p=0,130) и возрасту (p=0,661). Клиническая психометрическая оценка не показала статистически значимых межгрупповых различий по выраженности депрессивной симптоматики (p=0,691), тяжести тревожных проявлений (p=0,091) (табл. 1).

Таблица 1. Социально-демографические и клинические данные пациентов с монополярной и биполярной депрессией

Показатель

Биполярная депрессия (n=35)

Монополярная депрессия (n=44)

Критерий Манна—Уитни

Пол (муж.; жен.)

9; 26

13; 30

0,130

Возраст, годы

37 [26; 51]

44 [33; 51]

0,661

HDRS-17, балл

21 [17; 25]

20 [16; 25]

0,691

HARS, балл

15 [9; 24]

20 [13; 24]

0,091

При исследовании концентрации факторов роста в сыворотке крови было обнаружено, что содержание тромбоцитарных факторов роста PDGF-AA и PDGF-BB в группе пациентов с биполярной депрессией статистически значимо выше (p<0,001), чем у пациентов с монополярной депрессией. Уровень BDNF, наоборот, статистически значимо выше (p=0,049) у пациентов с монополярной депрессией (табл. 2).

Таблица 2. Концентрация факторов роста в сыворотке крови у пациентов с монополярной и биполярной депрессией

Показатель

Биполярная депрессия (n=35)

Монополярная депрессия (n=44)

Критерий Манна—Уитни

PDGF-AA, нг/мл

95,735 [49,402; 120,332]

14,746 [5,352; 86,802]

p<0,001

PDGF-AB/BB, нг/мл

21,448 [13,907; 29,629]

6,543 [4,951; 14,382]

p<0,001

BDNF, нг/мл

2,282 [1,866; 3,184]

2,927 [2,368; 4,272]

p<0,05

Дальнейший анализ проводился с построением предиктивной модели с применением метода опорных векторов. При построении модели производилась оценка с использованием различных видов ядер — линейного, гауссова, сигмоидного. Обучение алгоритма проводилось на выборках различного объема — 10, 30, 50, 70, 90% от начальных данных. На выборке каждого из объемов модель обучалась 1000 раз, после обучения рассчитывались средние значения чувствительности и специфичности и их среднее квадратичное отклонение. Наилучшие результаты были получены при следующем разделении данных: 70% на обучение, 30% для тестирования модели. При данных объемах выборок значения чувствительности и специфичности составили 0,96±0,06 и 0,95±0,05 соответственно (рис. 1).

Рис. 1. ROC-кривая для предиктивной модели.

Основываясь на всех трех исследуемых параметрах, наблюдается достаточно четкое разделение пациентов в зависимости от нозологии по трем биологическим маркерам, что указывает на их высокую прогностическую ценность для дифференциальной диагностики (рис. 2 на цв. вклейке).

Рис. 2. Проекция результатов измерений BDNF, PDGF-AA, PDGF-BB у пациентов с аффективными расстройствами в пространстве трех переменных.

Обсуждение

Проведенное исследование продемонстрировало, что монополярная и биполярная депрессии характеризуются различными уровнями концентрации BDNF, PDGF-AA, PDGF-BB в сыворотке крови, что позволяет предположить их биологические и патофизиологические различия. Согласно полученным результатам, уровень BDNF был значительно выше у пациентов с монополярной депрессией, чем у пациентов с биполярным аффективным расстройством, что согласуется с данными литературы [19—21], однако требует дополнительного детального рассмотрения на молекулярном и структурном уровнях. В пользу таких исследований свидетельствуют некоторые работы последних лет, в которых в качестве альтернативы зрелой форме BDNF используется его pro-пептид, образующийся в результате протеолитического созревания pro-BDNF в клетке [22]. Также, согласно G. Zhao и соавт. [23], возможно использование соотношения зрелой формы BDNF к pro-BDNF в качестве маркера дифференциальной диагностики. Существуют также данные, согласно которым pro-BDNF, mBDNF и BDNF связаны с гомеостазом, и что снижение BDNF, наблюдаемое при депрессии, может быть связано с нарушением этого процесса [24]. Пониженные уровни BNDF также могут свидетельствовать о большем вовлечении мозговых структур в процесс нейровоспаления у пациентов с биполярной депрессией, что также подтверждается данными нейровизуализации [25, 26], требующими дополнительных исследований в этом направлении. Что касается факторов роста тромбоцитов, то оба димера — PDGF-AA, PDGF-BB — показали значительное повышение в случае биполярной депрессии по сравнению с монополярной депрессией, что согласуется с результатами K. Idemoto и соавт. [27]. Однако исследований, которые бы изучали факторы роста тромбоцитов как потенциальные маркеры дифференциальной диагностики аффективных расстройств, почти не проводилось, несмотря на активное изучение участия PDGF в патогенезе депрессии [28]. Исключением можно считать работу S. Kittel-Schneider и соавт. [29], в которой было продемонстрировано, что особенное значение для разделения униполярной и биполярной депрессии могут иметь 2 из исследованных 105 аналитов, а именно PDGF-BB и тромбоспондин-1 (TSP-1).

Полученные результаты, вероятно, могут быть связаны с более серьезными поражениями миелиновых оболочек нервной ткани и более выраженным нейровоспалением у пациентов с биполярной депрессией, в ответ на которое повышается синтез PDGF. Это соотносится с предположением M. Stampanoni Bassi и соавт. [30] о том, что данный маркер может служить показателем компенсаторных реакций головного мозга после травмы. Одним из механизмов, подтверждающих данную гипотезу, может быть нейропротективный эффект, который оказывает PDGF посредством ингибирования токов, вызванных N-метил-d-аспартатом (NMDA) в нейронах гиппокампа и коры, в ответ на повышение уровня внеклеточного глутамата, приводящего к нейровоспалению. Существует также еще один механизм, связывающий факторы роста тромбоцитов и процесс нейровоспаления посредством воздействия на перициты. Известно, что перициты являются важными производителями цитокинов во время воспалительных состояний и стимуляции PDGF-BB, который может модулироваться секретом перицитов [31]. Помимо этого, перициты ингибируют экспрессию молекул, вызывающих увеличение инфильтрации иммунных клеток [32]. Таким образом, можно предположить, что PDGF является потенциальным маркером для дифференциальной диагностики аффективных расстройств.

Заключение

Исследование концентрации нейротрофического фактора мозга и тромбоцитарного фактора роста показывает статистически значимые различия данных показателей в случае монополярной и биполярной депрессии, что может быть потенциально использовано в качестве прогностических биомаркеров дифференциальной диагностики в соответствующих клинических случаях, но для построения более точной модели следует расширить объем выборки, а также включить в исследование молекулярно-генетические методы. Применение методов машинного обучения помогает строить более точные предиктивные модели, что является преимуществом в создании диагностических панелей для дифференциальной диагностики аффективных расстройств.

Исследование осуществлено в соответствии с бюджетным финансированием ГЗ 075-00712-24-00 в рамках комплексной темы НИР «Биопсихосоциальные механизмы патогенеза и клинического полиморфизма, адаптационный потенциал и предикторы эффективности терапии у больных с психическими и поведенческими расстройствами в регионе Сибири», регистрационный номер 122020200054-8.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература / References:

  1. Тиганов А.С., Копейко Г.И., Брусов О.С. и др. Новое в исследовании патогенеза и терапии эндогенной депрессии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2012;112(11):65-72. 
  2. Jacobs BL, Praag H, Gage FH. Adult brain neurogenesis and psychiatry: a novel theory of depression. Mol Psychiatry. 2000;5:262-269.  https://doi.org/10.1038/sj.mp.4000712
  3. Мосолов С.Н. Современные биологические гипотезы рекуррентной депрессии (обзор). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2012;112(11-2):29-40. 
  4. Osimo EF, Pillinger T, Rodriguez IM, et al. Inflammatory markers in depression: A meta-analysis of mean differences and variability in 5,166 patients and 5,083 controls. Brain Behav Immun. 2020;87:901-909.  https://doi.org/10.1016/j.bbi.2020.02.010
  5. Субботская Н.В., Сарманова З.В., Бархатова А.Н. и др. Клинико-иммунологические корреляции при эндогенной депрессии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2015;115(4):49-53.  https://doi.org/10.17116/jnevro20151154149-53
  6. Изнак А.Ф., Изнак Е.В., Пантелеева Г.П. и др. Нейробиологические показатели тяжести эндогенных депрессий и прогноза эффективности антидепрессивной терапии. Психиатрия. 2013;2(58):15-25. 
  7. Клюшник Т.П., Зозуля С.А., Олейчик И.В. и др. Статус лейкоцитарно-ингибиторной системы воспаления при эндогенных депрессиях у пациентов разных возрастных групп. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2021;121(5-2):67-74.  https://doi.org/10.17116/jnevro202112105267
  8. Симонов А.Н., Клюшник Т.П., Андросова Л.В., Сафарова Т.П. Прогнозирование риска развития депрессии у пожилых по иммунологическим показателям. Психиатрия. 2020;18(4):26-32.  https://doi.org/10.30629/2618-6667-2020-18-4-26-32
  9. Симуткин Г.Г., Бохан Н.А., Иванова С.А. Вероятностная диагностика биполярного аффективного расстройства: современные подходы, возможности и ограничения. Томск: НИИ психического здоровья Томского НИМЦ; 2023;162. 
  10. Kelberman C, Biederman J, Green A, et al. Differentiating bipolar disorder from unipolar depression in youth: A systematic literature review of neuroimaging research studies. Psychiatry Res Neuroimaging. 2021;307:111201. https://doi.org/10.1016/j.pscychresns.2020.111201
  11. Галкин С.А., Рязанцева У.В., Симуткин Г.Г. и др. Возможные нейрофизиологические маркеры для дифференциальной диагностики биполярных и униполярных аффективных расстройств. Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2021;4(113):14-21.  https://doi.org/10.26617/1810-3111-2021-4(113)-14-21
  12. Ziani PR, Feiten JG, Goularte JF, et al. Potential candidates for biomarkers in bipolar disorder: a proteomic approach through systems biology. Clin Psychopharmacol Neurosci. 2022;20(2):211-227.  https://doi.org/10.9758/cpn.2022.20.2.211
  13. Вялова Н.М., Левчук Л.А. Роль BDNF в формировании депрессивных расстройств. Фундаментальные исследования. 2014;10-4:771-775. 
  14. Шепелева И.И., Чехонин И.В., Чернышева А.А. и др. Роль мозгового нейротрофического фактора в патогенезе депрессивных расстройств. Молекулярная медицина. 2021;19(3):8-16.  https://doi.org/10.29296/24999490-2021-03-02
  15. Duman RS, Deyama S, Fogaça MV. Role of BDNF in the pathophysiology and treatment of depression: Activity-dependent effects distinguish rapid-acting antidepressants. Eur J Neurosci. 2021;53(1):126-139.  https://doi.org/10.1111/ejn.14630
  16. Funa K, Sasahara M. The roles of PDGF in development and during neurogenesis in the normal and diseased nervous system. J Neuroimmune Pharmacol. 2014;9(2):168-181.  https://doi.org/10.1007/s11481-013-9479-z
  17. Zheng Y, He S, Zhang T, et al. Detection Study of Bipolar Depression Through the Application of a Model-Based Algorithm in Terms of Clinical Feature and Peripheral Biomarkers. Front Psychiatry. 2019;10:266.  https://doi.org/10.3389/fpsyt.2019.00266
  18. De Felice G, Luciano M, Boiano A, et al. Can Brain-Derived Neurotrophic Factor Be Considered a Biomarker for Bipolar Disorder? An Analysis of the Current Evidence. Brain Sci. 2023;13(8):1221. https://doi.org/10.3390/brainsci13081221
  19. Shahyad S, Kheirabadi GR, Jahromi GP, et al. Brain-derived Neurotrophic Factor and High Sensitive C-reactive Protein in Bipolar Depression and Unipolar Depression: The Practical Usage as a Discriminatory Tool. Clin Psychopharmacol Neurosci. 2023;21(1):108-117.  https://doi.org/10.9758/cpn.2023.21.1.108
  20. Schröter K, Brum M, Brunkhorst-Kanaan N, et al. Longitudinal multi-level biomarker analysis of BDNF in major depression and bipolar disorder. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2020;270(2):169-181.  https://doi.org/10.1007/s00406-019-01007-y
  21. Zou Y, Zhang Y, Tu M, et al. Brain-derived neurotrophic factor levels across psychiatric disorders: A systemic review and network meta-analysis. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2024;131:110954. https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2024.110954
  22. Mizui T, Hattori K, Ishiwata S, et al. Cerebrospinal fluid BDNF pro-peptide levels in major depressive disorder and schizophrenia. J Psychiatr Res. 2019;113:190-198.  https://doi.org/10.1016/j.jpsychires.2019.03.024
  23. Zhao G, Zhang C, Chen J, et al. Ratio of mBDNF to proBDNF for Differential Diagnosis of Major Depressive Disorder and Bipolar Depression. Mol Neurobiol. 2017;54(7):5573-5582. https://doi.org/10.1007/s12035-016-0098-6
  24. Lin L, Fu XY, Zhou XF, et al. Analysis of blood mature BDNF and proBDNF in mood disorders with specific ELISA assays. J Psychiatr Res. 2021;133:166-173.  https://doi.org/10.1016/j.jpsychires.2020.12.021
  25. Lan MJ, Chhetry BT, Oquendo MA, et al. Cortical thickness differences between bipolar depression and major depressive disorder. Bipolar Disord. 2014;16(4):378-388.  https://doi.org/10.1111/bdi.12175
  26. Rubin-Falcone H, Zanderigo F, Thapa-Chhetry B, et al. Pattern recognition of magnetic resonance imaging-based gray matter volume measurements classifies bipolar disorder and major depressive disorder. J Affect Disord. 2018;227:498-505.  https://doi.org/10.1016/j.jad.2017.11.043
  27. Idemoto K, Ishima T, Niitsu T, et al. Platelet-derived growth factor BB: A potential diagnostic blood biomarker for differentiating bipolar disorder from major depressive disorder. J Psychiatr Res. 2021;134:48-56.  https://doi.org/10.1016/j.jpsychires.2020.12.051
  28. Li HH, Liu Y, Chen HS, et al. PDGF-BB-Dependent Neurogenesis Buffers Depressive-Like Behaviors by Inhibition of GABAergic Projection from Medial Septum to Dentate Gyrus. Adv Sci (Weinh). 2023;10(22):e2301110. https://doi.org/10.1002/advs.202301110
  29. Kittel-Schneider S, Hahn T, Haenisch F, et al. Proteomic Profiling as a Diagnostic Biomarker for Discriminating Between Bipolar and Unipolar Depression. Front Psychiatry. 2020;11:189.  https://doi.org/10.3389/fpsyt.2020.00189
  30. Stampanoni Bassi M, Iezzi E, Marfia GA, et al. Platelet-derived growth factor predicts prolonged relapse-free period in multiple sclerosis. J Neuroinflammation. 2018;15(1):108.  https://doi.org/10.1186/s12974-018-1150-4
  31. Gaceb A, Barbariga M, Özen I, et al. The pericyte secretome: Potential impact on regeneration. Biochimie. 2018;155:16-25.  https://doi.org/10.1016/j.biochi.2018.04.015
  32. Daneman R, Zhou L, Kebede AA, et al. Pericytes are required for blood-brain barrier integrity during embryogenesis. Nature. 2010;468(7323):562-566.  https://doi.org/10.1038/nature09513

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.