Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Петрова Н.Н.

ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»

Метаболический синдром в клинической психиатрической практике

Авторы:

Петрова Н.Н.

Подробнее об авторах

Прочитано: 1443 раза


Как цитировать:

Петрова Н.Н. Метаболический синдром в клинической психиатрической практике. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2024;124(8):13‑20.
Petrova NN. Metabolic syndrome in clinical psychiatric practice. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2024;124(8):13‑20. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/jnevro202412408113

Рекомендуем статьи по данной теме:
Ме­ла­то­ни­нер­ги­чес­кий ан­ти­деп­рес­сант аго­ме­ла­тин: ауг­мен­та­ция ан­тип­си­хо­ти­ков в те­ра­пии пос­тши­зоф­ре­ни­чес­ких деп­рес­сий. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(8):5-12
По­ли­мор­фные ва­ри­ан­ты в клас­те­ре ге­нов, ко­ди­ру­ющих ре­цеп­то­ры сле­до­вых ами­нов, и ког­ни­тив­ное фун­кци­они­ро­ва­ние у па­ци­ен­тов с расстройства­ми ши­зоф­ре­ни­чес­ко­го спек­тра и здо­ро­вых. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(9):122-128
Связь по­ка­за­те­лей вос­па­ле­ния с ус­та­лос­тью и го­тов­нос­тью при­ла­гать уси­лия у па­ци­ен­тов с кли­ни­чес­ким вы­со­ким рис­ком пси­хо­за. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(10):85-91
Роль им­му­но­вос­па­ли­тель­ных фак­то­ров в раз­ви­тии не­га­тив­ной сим­пто­ма­ти­ки при ши­зоф­ре­нии. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(11):42-48
Роль транскрип­ци­он­ных фак­то­ров в па­то­ге­не­ти­чес­ких про­цес­сах, свя­зан­ных с ши­зоф­ре­ни­ей. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(11):49-54
Ме­та­бо­ли­чес­кий син­дром и ан­тип­си­хо­ти­чес­кая те­ра­пия ши­зоф­ре­нии. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(11):165-170
Су­деб­но-ме­ди­цин­ская ха­рак­те­рис­ти­ка слу­ча­ев вне­зап­ной смер­ти лиц с ме­та­бо­ли­чес­ким син­дро­мом. Су­деб­но-ме­ди­цин­ская эк­спер­ти­за. 2024;(4):54-57
Ста­тис­ти­чес­кий ана­лиз пре­дик­то­ров эф­фек­тив­нос­ти при­ме­не­ния ком­плексно­го фи­зи­оте­ра­пев­ти­чес­ко­го воз­действия у па­ци­ен­ток с ин­во­лю­тив­ны­ми из­ме­не­ни­ями ко­жи. Вос­ста­но­ви­тель­ные би­отех­но­ло­гии, про­фи­лак­ти­чес­кая, циф­ро­вая и пре­дик­тив­ная ме­ди­ци­на. 2024;(3):11-17
К воп­ро­су о ком­плексном при­ме­не­нии фи­зи­оте­ра­пев­ти­чес­ких тех­но­ло­гий при раз­лич­ных за­бо­ле­ва­ни­ях. Вос­ста­но­ви­тель­ные би­отех­но­ло­гии, про­фи­лак­ти­чес­кая, циф­ро­вая и пре­дик­тив­ная ме­ди­ци­на. 2024;(3):18-23

Понятие метаболического синдрома

Метаболический синдром (МС) — это симптомокомплекс взаимосвязанных нарушений углеводного и жирового обменов, а также регуляции артериального давления и функции эндотелия, в основе развития которых лежит инсулинорезистентность (ИР) — снижение чувствительности тканей к инсулину [1]. Согласно определению ВОЗ и Национальной образовательной программе США по снижению холестерина, III пересмотр по терапии у взрослых лиц, МС — это комплекс взаимосвязанных и модифицируемых факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2-го типа (СД2) [2].

Частота МС в популяции составляет 20–40% [3]. В ближайшие 25 лет ожидается увеличение темпов его роста на 50% [4].

У пациентов с МС и ишемической болезнью сердца смертность от сердечно-сосудистых заболеваний увеличивается в 5 раз у женщин и в 2 раза у мужчин [5], а инфаркт миокарда и инсульт развиваются в 3,5 раза чаще [6].

Основными компонентами МС являются нарушения углеводного обмена, абдоминальное ожирение, дислипидемия и артериальная гипертензия (АГ) [4]. Следует отметить, что в понятие «метаболический синдром» не входят изменения уровня таких гормонов, регулирующих метаболизм, как кортизол, гормон роста и пролактин.

Основоположником современной концепции МС считается американский ученый G. Reaven, предложивший в 1988 г. патофизиологическую модель развития МС, в которой ключевым фактором возникновения данного состояния был назван феномен ИР [7]. Спустя 10 лет G. Reaven [8] публикует обновленную версию концепции патогенеза МС («X-синдром: 10 лет спустя»), в которой вторым ключевым звеном развития МС, помимо ИР, называет абдоминальное ожирение. «Синдромом X», или МС, объясняются взаимосвязь ожирения, нарушения углеводного, липидного обмена и прогрессирование сердечно-сосудистой патологии с общим патогенетическим механизмом и снижением чувствительности тканей организма к действию инсулина, т.е. ИР [8].

Под термином ИР понимают снижение реакции инсулинчувствительных тканей на инсулин при его достаточной концентрации, приводящее к хронической компенсаторной гиперинсулинемии. В основе ИР лежат различные генетические дефекты, ответственные за передачу сигнала после соединения инсулина со своим рецептором (пострецепторные дефекты). В норме происходят аутофосфориляция рецептора при участии тирозинкиназы и последующее его соединение с субстратом инсулинового рецептора (IRS-1 и -2). Молекулы IRS активируют фосфатидилинозитол-3-киназу (PI3K), стимулирующую транслокацию транспортера глюкозы GLUT-4 через мембрану клетки, что обеспечивает активацию метаболических и митогенных эффектов инсулина [9]. У больных с ИР и СД2 нарушается транслокация переносчика глюкозы, а также экспрессия других генов, обеспечивающих метаболизм глюкозы и липидов, включая мутации генов гликогенсинтетазы, гормончувствительной липазы, фактора некроза опухоли (ФНО)-α, разобщающего протеина и др. Показано, что избыточная жировая ткань, обладающая ауто-, пара- и эндокринной функцией, служит основой для развития и прогрессирования ИР и сама способна секретировать большое количество цитокинов и вазоактивных веществ. На сегодняшний день наиболее изученными являются лептин и адипонектин. К медиаторам хронического подострого воспаления также относятся ФНО-α, С-реактивный белок, интерлейкины (ИЛ)-1, -6 и -8 [10].

Впервые диагностические критерии МС были сформулированы ВОЗ в 1998 г. В настоящее время альтернативные критерии диагностики МС предложены разными организациями. С учетом сохраняющихся разногласий в трактовке определения МС, в ноябре 2009 г. было опубликовано предварительное совместное заключение IDF (International Diabetes Federation), Национального института сердца, легких и крови США (National Heart, Lung, and Blood Institute — NHLBI), Американской кардиологической ассоциации (American Heart Association — AHA), Всемирной кардиологической федерации (World Heart Federation — WHF), Международного общества по изучению атеросклероза (International Atherosclerosis Society — IAS) и Международной ассоциации по изучению ожирения (International Association for the Study of Obesity — IASO). В результате IDF, NHLBI, AHA, WHF, IAS и IASO в 2009 году выделили унифицированные критерии диагностики МС [11]. При наличии любых 3 критериев из перечисленных ниже диагностируется МС:

1) увеличение окружности талии (ОТ): специфично по полу, стране, этнической группе (для европеоидов ОТ ≥94 см для мужчин и ≥80 см для женщин);

2) повышенный уровень триглицеридов (ТГ): ≥1,7 ммоль/л или специфическое лечение данного нарушения;

3) пониженный уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП): <1,0 ммоль/л для мужчин и <1,3 ммоль/л для женщин или специфическое лечение данного нарушения;

4) повышенный уровень артериального давления (АД): систолическое АД ≥130 мм рт.ст., диастолическое АД ≥85 мм рт.ст. или лечение ранее диагностированной АГ;

5) повышенная гликемия натощак: ≥5,6 ммоль/л или медикаментозная.

Согласно отечественным рекомендациям, предложенным Всероссийским научным обществом кардиологов, МС характеризуется увеличением массы висцерального жира, снижением чувствительности периферических тканей к инсулину и гиперинсулинемией, которые вызывают развитие нарушений углеводного, липидного, пуринового обмена и АГ [3]. Основным признаком служит центральный (абдоминальный) тип ожирения — ОТ >80 см у женщин и >94 см у мужчин. К дополнительным критериям относятся:

— АГ (АД ≥ 140/90 мм рт.ст.);

— повышение уровня триглицеридов ( ≥1,7 ммоль/л);

— снижение уровня ХС ЛПВП (<1,0 ммоль/л у мужчин; <1,2 ммоль/л у женщин);

— повышение уровня ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) >3,0 ммоль/л;

— гипергликемия натощак (глюкоза в плазме крови натощак ≥6,1 ммоль/л);

— нарушение толерантности к глюкозе (глюкоза в плазме крови через 2 ч после нагрузки глюкозой в пределах ≥7,8 и ≤11,1 ммоль/л).

Наличие у пациента центрального ожирения и 2 из дополнительных критериев является основанием для диагностирования МС.

Российскими экспертами при диагностике МС рекомендовано учитывать содержание ЛПВП, ТГ и ЛПНП, в то время как в большинстве зарубежных рекомендаций содержание ЛПНП не учитывается. Уровень общего холестерина при метаболическом синдроме может меняться незначительно и не служит критерием диагностики. Среди состояний, ассоциированных с МС, можно выделить микроальбуминурию, гиперкоагуляционный синдром, гиперурикемию/подагру, апноэ во сне (синдром обструктивного апноэ сна), гипертрофию левого желудочка с нарушением диастолической функции, жировую дистрофию печени, остеопороз, синдром поликистозных яичников, преждевременный атеросклероз различной локализации с развитием ишемической болезни сердца [4, 12].

Патогенез МС остается неясным, однако резистентность к инсулину и центральное ожирение считаются наиболее важными его причинами. Абдоминальный жир, в отличие от подкожного, синтезирует провоспалительные цитокины. Гормональная активность абдоминальной жировой ткани играет важную роль в развитии связующего звена всех компонентов МС — резистентности к инсулину. Кроме того, адипокины участвуют в формировании и других компонентов этого симптомокомплекса — АГ, СД2 и дислипидемии [13].

Одним из полезных инструментов для изучения МС является метаболомика [14]. I. Surowiec и соавт. [15] выделили несколько метаболитов, связанных с МС: индексы жировой дистрофии печени (FLI) и висцерального ожирения (VAI), которые служат ранними предикторами МС. Как потенциальный биомаркер МС рассматриваются ацилкарнитины, которые необходимы для транспорта жирных кислот через мембрану митохондрий для β-окисления и положительно коррелируют с уровнями глюкозы натощак. Кетокислоты (альфа-кетоглутаровая, молочная и пировиноградная кислоты) также коррелируют с МС. Важно отметить, что высокие уровни лактата как продукта окисления пировиноградной кислоты свидетельствуют об окислительном стрессе. Триглицериды прямо коррелируют с МС, в то время как триацилглицерол имеет обратную корреляцию с несколькими компонентами синдрома [15]. Уровень метаболита кишечных бактерий триметиламин-N-оксида (trimethylamine-N-oxide (TMAO)) коррелирует с FLI и VAI, а также с индексом массы тела (ИМТ) [16]. Уровень L-карнитина был связан с нормальным уровнем глюкозы у больных МС, тогда как уровень ТМАО — с гипергликемией [17]. Высокие уровни многих аминокислот (например, валина) при МС связаны с окислительным стрессом [18]. Более высокие концентрации ацилкарнитинов в крови связаны с ожирением, ИР и СД2. В экспериментальном исследовании in vitro M. Aichler и соавт. [19] продемонстрировали, что высокие концентрации ацилкарнитина вызывают дисбаланс между синтезом и секрецией инсулина, что способствует развитию дисфункции бета-клеток в ткани поджелудочной железы. Фосфатидилхолин значительно повышен у пациентов с МС и имеет положительную корреляцию с окружностью талии, уровнем глюкозы в плазме, свободными жирными кислотами и уровнями триглицеридов, а также с провоспалительными маркерами, такими как ИЛ (ИЛ-1b и ИЛ-8). Выявлена прямая корреляция фосфатидилхолина с лептином и отрицательная — с адипонектином, что позволяет рассматривать фосфатидилхолин как потенциальный биомаркер МС, указывающий на наличие воспаления [20]. У пациентов с МС при отсутствии нарушений глюкозо-инсулинового гомеостаза и пациентов с ИР выявлено накопление полиненасыщенных жирных кислот и снижение пула насыщенных кислот в плазме крови. У лиц с МС, независимо от состояния углеводного обмена, установлено высокое содержание окисленных производных жирных кислот — лейкотриена B4 и 6-кето-простагландина-F1α в сыворотке крови. При развитии ИР у пациентов с МС наблюдается увеличение синтеза тромбоксана A2 [21]. Гамма-аминомасляная кислота (gamma-aminobutyric acid (GABA)), d-пироглутаминовая кислота (d-pyroglutamic acid (PGA)) и N-ацетил-d-триптофан (N-acetyl-dtryptophan (NAT)) относятся к метаболитам, уровень которых изменяется у пациентов с МС без сердечно-сосудистых заболеваний и СД2 и коррелирует с биомаркерами воспаления: уровни GABA и PGA повышены, а NAT снижен у пациентов с МС по сравнению с контролем [22], т.е. GABA и PGA активируют воспаление при MC, тогда как NAT смягчает этот ответ. Хроническое воспаление низкой интенсивности считается ключевым фактором развития МС [23]. ИЛ-6, секретируемый миелоидными клетками, ингибирует накопление макрофагов жировой ткани. Провоспалительные макрофаги (M1) стимулируют стеатоз печени и адипогенез, тогда как противовоспалительные макрофаги (M2) обладают обратным действием [24, 25]. Ограниченный макрофагами дефицит метил-CpG-связывающего домена белка 2 (methyl-CpG-binding protein 2 (MECP2)) вызывает развитие стеатоза печени и ожирения в экспериментальной модели [26]. Высокая значимость в патофизиологии системного воспаления при ожирении отводится изменению уровней адипокинов — лептина и адипонектина [27]. Являясь основным медиатором воспаления при ожирении, лептин обладает провоспалительным действием [28] и подавляет аппетит, а его генетический дефект вызывает ожирение [29]. Адипонектин повышает чувствительность к инсулину, а также выживаемость и функциональность бета-клеток поджелудочной железы. Гиперэкспрессия адипонектина оказывает положительное влияние на жировую ткань, в частности на увеличение плотности митохондрий, уменьшение размера адипоцитов и транскрипционную активацию факторов, связанных с эстерификацией свободных жирных кислот [30]. В отличие от лептина экспрессия адипонектина при ожирении снижается, что может быть предиктором развития МС [31].

К биомаркерам МС можно отнести цинк-α2-гликопротеин, который является адипокином, участвующим в регуляции липидного обмена [32]. Костная ткань рассматривается как плейотропный эндокринный орган, секретирующий остеокальцин и липокалин 2 (Lipocalin2 (LCN2)), которые регулируют гомеостаз глюкозы [33, 34]. LCN2 определяет чувствительность к инсулину, снижает потребление пищи, активируя melanocortin 4 receptor (MC4R)-зависимый путь [35]. LCN2 можно рассматривать в качестве одного из биомаркеров МС. Тромбин способствует развитию ожирения, вызванного высокожировой диетой, через развитие фибринового воспаления. Лечение ингибитором тромбина дабигатраном блокирует развитие ожирения и МС [36]. Добавление витамина D самкам мышей снижает риск развития МС у их потомства [37]. Стресс эндоплазматического ретикулума также является важным фактором патогенеза МС [38].

Метаболический синдром у пациентов с шизофренией

Исследования, проведенные в Индии, показывают, что совокупная распространенность МС при шизофрении составляет 29,83%. Этот показатель намного ниже у нелеченых пациентов — 11,86%. В анализ были включены 14 исследований, проведенных в условиях больницы, и 2 — во внебольничных условиях. Распространенность МС в условиях амбулаторной психиатрической помощи составила 10,81%, что значительно ниже, чем у госпитализированных пациентов (33,05%). Было отмечено, что показатели распространенности МС у пациентов с шизофренией в Индии сопоставимы с результатами западных исследований [39].

Результаты изучения распространенности МС у пациентов с шизофренией в Иране сильно расходятся, показатели колеблются в широких пределах — 9,5–37,6% [40, 41]. Распространенность метаболического синдрома среди иранского населения на основании критериев, предложенных ATP III, IDF и ВОЗ, составляет 29, 38 и 30% соответственно [42]. Метаанализ на примере 1589 пациентов установил, что около 1/4 иранских пациентов с шизофренией страдают МС [43].

Распространенность МС у больных шизофренией в Турции составила 34,2% [44], в Испании — 38,6% [45], в Японии — 27,5% [46].

Высокая, но не нарастающая с увеличением длительности заболевания частота МС у больных шизофренией, устойчиво наблюдаемая в разных странах мира, а также характер обменных нарушений позволяют говорить об особой предрасположенности пациентов с шизофренией к развитию метаболических расстройств. Шесть метаанализов по проблеме кардиометаболической дисфункции при первом психотическом эпизоде у пациентов с шизофренией, не принимавших антипсихотическую терапию (1556 пациентов и 1480 контроль), установили ассоциацию шизофрении с повышенными уровнями глюкозы натощак и после перорального теста на толерантность к ней, а также с резистентностью к инсулину, повышенными триглицеридами и снижением общего холестерина и ЛПНП [47—52].

В работе R. Aoki и соавт. [53] установлена значимая генетическая корреляция между шизофренией и некоторыми признаками МС (ИМТ [rg=–0,10, значение q=1,0·10–9], ХС ЛПВП [rg=0,072, значение q=2,9·10–3], уровень сахара в крови [rg=–0,068, значение q=1,4·10–2], триглицериды [rg=–0,052, значение q=2,4·10–2], систолическое АД [rg=–0,054, значение q=3,5·10–2] и С-реактивный белок [rg=–0,076, значение q=7,8·10–5]). Однако на основании менделевского рандомизационного анализа для этих признаков не было обнаружено причинно-следственной связи с восприимчивостью к шизофрении. Результаты указывают на генетический перекрест шизофрении и МС, а также с С-реактивным белком. Следует отметить, что выявленная корреляция между МС и шизофренией противоречила результатам других исследований, так как восприимчивость к шизофрении оказалась связана со снижением МС. Таким образом, полученные данные свидетельствуют, что МС у пациентов с шизофренией был связан не столько с генетическими факторами, сколько с факторами окружающей среды, включая антипсихотическую терапию, изменение образа жизни, неправильное питание, недостаток физических упражнений, и материальными условиями [53].

МС и шизофрения связаны общими биологическими механизмами, в частности дисфункцией окситоциновой системы. Окситоцин — гормон, который участвует в механизмах потребления пищи и метаболического гомеостаза, может частично объяснить эту ассоциацию [54].

Особенности метаболических нарушений у больных шизофренией включают высокую частоту абдоминального ожирения, ИР, повышенного уровня триглицеридов в крови, сниженного ХС ЛПВП, малую распространенность общего ожирения и нормальные средние показатели общего холестерина и глюкозы крови [55].

Показано, что разные фенотипы шизофрении ассоциированы с различными изменениями метаболизма. При шизофрении с преобладанием позитивных симптомов гликемия в тесте толерантности к глюкозе была выше, чем в случаях заболевания с преобладающей негативной симптоматикой. В то же время при обоих фенотипах шизофрении нарушения толерантности к глюкозе были более выражены, чем у здоровых [56, 57].

Пациенты с первым психотическим эпизодом чаще имеют риск развития нежелательных явлений, особенно прибавки веса [58].

Метаболический синдром и когнитивные нарушения при шизофрении

МС и его составляющие являются факторами риска клинически значимых когнитивных нарушений как в общей популяции, так и у пациентов с шизофренией [59, 60]. Когнитивные нарушения являются отличительным признаком шизофрении, значительно коррелируют с функциональными исходами и, как было показано, сохраняются на протяжении всего заболевания и минимально улучшаются при антипсихотической терапии [61, 62]. В систематическом обзоре и метаанализе 12 исследований, изучавших связь МС и диабета с когнитивными нарушениями при шизофрении, коморбидный МС (6 исследований; n=2343) и диабет (6 исследований; n=2897) были достоверно связаны с когнитивным дефицитом (размер эффекта=0,28 каждый) [60]. Коморбидность МС (d=0,28) и СД (d=0,28) была связана с более тяжелыми когнитивными нарушениями при шизофрении. Также были получены доказательства значимой связи между когнитивными нарушениями при шизофрении и каждым из компонентов МС, включая гипертонию, дислипидемию, абдоминальное ожирение и диабет. МС в значительной степени связан с когнитивными нарушениями при шизофрении и потенциально может способствовать функциональному снижению, наблюдаемому у некоторых пациентов с шизофренией на протяжении всего заболевания [60].

В метаанализ K. Hagi и соавт. [63] было включено 27 исследований с участием 10 174 пациентов. Когнитивный дефицит был больше выражен у пациентов с МС по сравнению с пациентами без него (13 исследований; n=2800; размер эффекта [ES]=0,31; 95% ДИ, 0,13-0,50; p =0,001), с диабетом (8 исследований; n=2976; ES=0,32; 95% ДИ, 0,23–0,42; p <0,001) или гипертонией (5 исследований; n=1899; ES=0,21; 95% ДИ 0,11—0,31; p <0,001). Незначительно больший когнитивный дефицит наблюдался у пациентов с ожирением (8 исследований; n=2779; p =0,20), избыточным весом (8 исследований; n=2825; p =0,41) и ИР (1 исследование; n=193; p=0,18). Худшая производительность в определенных когнитивных областях была связана с когнитивной дисфункцией и факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний в 5 областях у пациентов с диабетом (диапазон ES от 0,23 [95% ДИ, 0,12—0,33] до 0,40 [95% ДИ, 0,20—0,61]) в 4 доменах — с МС (диапазон ES от 0,15 [95% ДИ, 0,03—0,28] до 0,40 [95% ДИ, 0,20—0,61]) и гипертонией (диапазон ES от 0,15 [95% ДИ, 0,04—0,26] до 0,27 [95%] ДИ, 0,15—0,39]). Таким образом, МС, диабет и гипертония оказались в значительной степени связаны с когнитивными нарушениями у пациентов с шизофренией. Среди составляющих МС, диабет и гипертония были связаны с выраженными когнитивными нарушениями, тогда как ожирение и дислипидемия — нет [63].

Метаболические изменения у пациентов с первым эпизодом психоза или ранней стадией шизофрении

Пациенты с первым эпизодом психоза или ранней стадией шизофрении уязвимы к увеличению массы тела, развитию МС [64]. В связи с высоким риском МС у молодых пациентов с первым эпизодом не рекомендуют использовать оланзапин и клозапин [65]. Метаанализ, включавший 26 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), в которых участвовали пациенты с первым эпизодом психоза или ранней фазой шизофрении, продемонстрировал, что средняя (95% ДИ) прибавка массы тела составила 7,53 (6,42—8,63) кг в 19 исследованиях, в которых сообщалось о прибавке массы тела на фоне лечения оланзапином. При этом средний прирост веса (95% ДИ) был значительно в исследованиях длительностью >13 нед, чем <13 нед: 11,35 (10,05—12,65) кг против 5,51 (4,73—6,28) кг соответственно. Несмотря на вариабельность между исследованиями, увеличение большинства показателей гликемии и липидов, по сравнению с исходным уровнем, как правило, было небольшим в исследованиях продолжительностью как ≤13, так и >13 нед. Однако корреляции между увеличением массы тела и изменениями метаболических параметров при стратификации по продолжительности исследования не наблюдалось. Таким образом, оланзапин ассоциировался с увеличением массы тела, которое было выше при терапии продолжительностью >13 нед по сравнению с исследованиями продолжительностью <13 нед [66].

Анализ применения антипсихотиков у больных с первым эпизодом шизофрении установил, что кветиапин и оланзапин ассоциируются с наименьшим потреблением антипаркинсонических препаратов и бензодиазепинов, наименьшим риском экстрапирамидных симптомов и акатизии, но повышенным риском метаболических осложнений. Несколько атипичных антипсихотиков, в том числе арипипразол, показали статистически достоверное преимущество перед галоперидолом и рисперидоном по влиянию на негативную, когнитивную и депрессивную симптоматику шизофрении, причем арипипразол ассоциировался с наименьшим количеством метаболических побочных эффектов, включая прибавку веса, ожирение, СД2, МС, а также с низким риском гиперпролактинемии и ЭПС, и в целом характеризовался наилучшей общей переносимостью [67].

При применении арипипразола наблюдается значительно меньшее увеличение массы тела и изменения уровней глюкозы и холестерина по сравнению с клозапином, рисперидоном и оланзапином [68]. Риск клинически значимого увеличения массы тела (>7% от исходного), развития СД2, гиперхолестеролемии или дислипидемии при лечении арипипразолом в течение 6 мес сопоставим с риском при приеме плацебо [69]. Арипипразол имеет минимальный риск клинически значимого увеличения массы тела и наиболее благоприятный метаболический профиль по сравнению с другими атипичными антипсихотиками [70, 71].

Отмечено, что метаболические последствия антипсихотиков могут быть смягчены или усилены графиком приема препарата. Так, например, в исследовании влияния арипипразола на метаболический профиль пациентов с шизофренией в зависимости от времени приема (утро или вечер) не было обнаружено связи фактора с уровнями гемоглобина A1c, ИМТ, ХС, ЛПНП, АД. Пациенты, принимавшие арипипразол вечером, имели худший липидный профиль, более низкий уровень ЛПВП и тенденцию к повышению уровня триглицеридов. Высказано предположение, что вечерний прием арипипразола может нарушать ритмы высвобождения инсулина или лептина, которые обычно достигают минимума в течение ночи, а повышенный уровень инсулина/лептина в ночное время может привести к снижению липолиза или подобным катаболическим адаптивным процессам для обеспечения организма глюкозой во время ночного голодания [72].

Терапевтическая тактика при развитии метаболического синдрома

Не вызывает сомнений, что применение атипичных антипсихотиков является важным фактором риска МС, особенно при высоком сродстве к 5-HT2C-, H1- и M3-рецепторам. Переход с антипсихотиков с высоким метаболическим риском на антипсихотики с низким метаболическим риском может улучшить метаболические параметры пациентов. Арипипразол как антипсихотик с низким антагонизмом к 5-HT2C- и H1- и отсутствием антагонизма к M3-рецепторам характеризуется низким риском развития метаболических нарушений (изменение уровня липидов, глюкозы и прибавки веса), рассматривается как препарат выбора [73, 74].

В ряде работ показано существенное снижение массы тела в течение 6 мес лечения при переводе на арипипразол пациентов, уже имеющих прибавку веса на фоне предшествующей терапии другими атипичными антипсихотиками. Параллельно отмечаются нормализация уровней липопротеидов и триглицеридов, улучшение чувствительности тканей к инсулину, снижение уровня инсулина в крови [75, 76].

По данным отечественных исследователей, перевод на арипипразол 62 больных шизофренией с избыточной массой тела, обусловленной приемом атипичных антипсихотиков в период лекарственной ремиссии, способствовал значительному снижению массы тела, вплоть до ее нормализации [77].

Ключевым фармакологическим свойством арипипразола может быть его частичная агонистическая активность 5-HT1A, который может уравновешивать эффекты, оказываемые через 5-HT2C. Это преимущество может быть применимо не только для компенсации действия арипипразола на 5-HT2C, но и действия назначенных совместно антипсихотиков с высоким сродством к этому рецептору [78].

Анализ применения 24 различных фармакологических средств для предотвращения или уменьшения метаболических нарушений, связанных с антипсихотическими препаратами, показал, что метформин (1000–1500 мг/сут) является наиболее изученным вмешательством. В РКИ малой и средней продолжительности было показано, что он приводит к уменьшению веса и улучшению других антропометрических показателей, уровня сахара натощак и других показателей гликемического контроля, а также общего ХС и других показателей липидного обмена. Имеющиеся данные также свидетельствуют в пользу применения арипипразола и топирамата, которые, помимо улучшения метаболических параметров, могут улучшить и характеристики психического состояния [79].

С одной стороны, одновременное назначение нескольких антипсихотиков у больных шизофренией связано со значительно более высокой распространенностью МС (50%) по сравнению с пациентами, получающими монотерапию (34%). С другой стороны, не исключено, что существуют отдельные «метаболически благоприятные» комбинации атипичных антипсихотиков. Установлено, что сочетанное применение клозапина и арипипразола приводит к уменьшению триглицеридемии, уровня ХС ЛПНП, ИМТ и ОТ, а также негативных симптомов у пациентов с терапевтически резистентной шизофренией и МС [80]. Двенадцать систематических обзоров выявили частую комбинацию препаратов с арипипразолом, что указывает на возможный защитный эффект такой комбинации при СД и гиперлипидемии по сравнению с другими комбинациями и/или монотерапией [81].

Примером терапевтической тактики могут служить Рекомендации Национальной службы здравоохранения Великобритании, изложенные в Кратком руководстве по назначению антипсихотических средств (2020) [82], в которых представлены оптимальные варианты выбора антипсихотической терапии в зависимости от психического и соматического состояния пациента и побочных эффектов антипсихотической терапии. При увеличении массы тела в первую очередь необходимо проверить пациента на наличие диабета, модифицировать при необходимости образ жизни, сменить антипсихотик или добавить арипипразол 5—15 мг/сут или метморфин до 2 мг/сут. Аналогично при наличии дислипидемии, диабета или гипергликемии первым шагом рассматривается применение арипипразола. В качестве безопасных в отношении МС антипсихотиков также рассматриваются амисульприд и сульпирид [82].

Заключение

Таким образом, шизофрения связана с повышенной распространенностью многих кардиометаболических факторов риска, которые проявляются на ранних стадиях заболевания, а их распространенность растет на фоне антипсихотической терапии. Стратегии перевода на антипсихотики с низким рисом метаболических побочных эффектов, прежде всего арипипразол, применение отдельных вариантов комбинированной антипсихотической терапии, предотвращающих или коррегирующих МС, могут способствовать сохранению физического здоровья пациентов с шизофренией.

Новый отечественный пероральный дженерик арипипразола — препарат Ралотекс (ЗАО «ФармФирма «Сотекс», производства «SYNTHON HISPANIA, S.L.») показан к применению при лечении шизофрении — острых приступов и поддерживающей терапии, биполярного расстройства I типа — маниакальных эпизодов и поддерживающей терапии, а также в качестве дополнения к антидепрессивной терапии при большом депрессивном расстройстве. Ралотекс — антипсихотик третьего поколения, представляется эффективным, обладающим высоким профилем безопасности, хорошо переносимым и доступным для противорецидивной поддерживающей терапии шизофрении.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.