История изучения фазных аффективных расстройств берет свое начало в I веке н.э., в трудах Гиппократа встречаются первые описания депрессивных и маниакальных состояний [1—3]. E. Kraepelin (1899) ввел термин «маниакально-депрессивный психоз» (МДП), выделив его в качестве самостоятельного заболевания, специфическими признаками которого являлись фазное течение, как биполярное, так и униполярное, и отсутствие дефицитарных изменений личности, свойственных расстройствам шизофренического спектра [4, 5]. Концепция E. Kraepelin’а широко применялась в психиатрическом сообществе на протяжении длительного времени. В 1993 г. в МКБ-10 впервые предложен термин «биполярное аффективное расстройство» (БАР), сохраняющийся актуальным на сегодняшний день. В МКБ-11 терминология остается практически неизменной, за исключением внедрения типологического разделения БАР на I и II подтипы, подразумевающие под собой существование, наряду с депрессивными фазами, отчетливых маниакальных и гипоманиакальных состояний.

Многообразие клинических проявлений и вариантов течения БАР нашло отражение в классификации H. Akiskal [6—8], получившей наибольшую известность и послужившей основой выделения группы расстройств биполярного спектра. В ней было обозначено 6 типов БАР: БАР I — БАР, протекающее с развернутыми маниями и депрессиями; БАР II — депрессии и гипомании; БАР IIa — циклотимия; БАР III — (гипо)мания, вызванная приемом антидепрессантов; БАР IIIa — гипомания и/или депрессия, ассоциированная с употреблением алкоголя или наркотиков; БАР IV — депрессивные состояния у личностей гипертимного круга; БАР V — рекуррентные депрессии у пациентов, имеющих наследственную отягощенность БАР; БАР VI — поздняя депрессия со смешанными чертами, сопровождающаяся развитием когнитивной дисфункции.

Особый интерес и многочисленные дискуссии вызывают маниакальные и гипоманиакальные состояния, формирующиеся на фоне приема антидепрессантов, БАР III, согласно классификации H. Akiskal. Начиная с XX века встречаются описания отдельных случаев, демонстрирующих наличие сопряженных рисков применения трициклических антидепрессантов (ТЦА) у пациентов, страдающих БАР: повышение вероятности инверсии депрессивной фазы на маниакальную или гипоманиакальную [9], что в свою очередь может обусловливать формирование тенденций к континуальному и быстроциклическому течению заболевания. Дальнейшие публикации подтвердили данные наблюдения, а также выявили наличие риска инверсии аффекта на фоне терапии антидепрессантами, относящимися к другим классам, в частности к селективным ингибиторам обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективным ингибиторам обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) [10—13].

Сложно преуменьшить значимость проблемы адекватной терапии биполярной депрессии вследствие ее потенциального влияния на прогноз заболевания и качество жизни пациента. Хотя наличие маниакальных и/или гипоманиакальных эпизодов, наряду с депрессивными, является обязательным критерием для диагноза БАР, длительность депрессий в среднем в 3 раза превышает продолжительность маниакальной фазы [14—19]. Именно депрессивные расстройства чаще становятся причиной обращения за медицинской помощью и приводят к более выраженной социально-трудовой дезадаптации. Известно, что в 57% случаев заболевание манифестирует депрессивной фазой, что обусловливает трудности своевременной диагностики БАР и зачастую приводит к назначению антидепрессантов в качестве терапии первого выбора.

На сегодняшний день в психиатрическом сообществе продолжается активная дискуссия о целесообразности применения антидепрессантов в лечении биполярной депрессии. Ряд исследований демонстрирует их эффективность в сочетании с нормотимиками и/или атипичными антипсихотиками [20], тем не менее большая часть исследований настоятельно не рекомендует назначение антидепрессантов при биполярном течении [21, 22]. Согласно современным клиническим рекомендациям, при лечении биполярной депрессии следует отдавать предпочтение стабилизаторам настроения и антипсихотикам нового поколения, однако лишь немногие препараты обладают доказанной эффективностью [23—27].

Есть и другая, менее популярная точка зрения, согласно которой краткосрочное лечение антидепрессантами не оказывает существенного влияния на риск инверсии аффекта [28—30], тогда как длительная антидепрессивная терапия может существенно повышать вероятность развития маниакального состояния [31, 32]. Ряд сравнительных исследований, целью которых было выявление классов антидепрессантов, сопряженных с наибольшим риском инверсии аффекта при терапии биполярной депрессии, показал довольно противоречивые результаты: риск наиболее высок при назначении ТЦА (15—25%), далее СИОЗСН (15—20%), и, наконец, при использовании СИОЗС и ингибиторов моноаминоксидазы (ИМАО) риск инверсии аффекта оказался сопоставим с плацебо (5—10%) [33]. Также существуют немногочисленные сообщения о повышении риска инверсии аффекта на фоне лечения антидепрессантами с преобладающим снотворным эффектом (миртазапин, тразодон, агомелатин) при их применении в «антидепрессивных» дозировках [34].

В свою очередь A. Viktorin и соавт. [35] провели масштабное исследование, по результатам которого сочетание антидепрессантов со стабилизаторами настроения в терапии БАР не приводило к увеличению риска индукции маниакального состояния в отличие от монотерапии антидепрессантами. Ранее L. Tondo и соавт. [36] пришли к противоположным выводам, не обнаружив «протективного действия» стабилизаторов настроения, однако авторы акцентировали внимание на особенностях выборки, в которой пациенты, получавшие нормотимики, изначально имели более тяжелое течение заболевания с большим количеством перенесенных маниакальных эпизодов и в некоторых случаях более быстрой сменой фаз в сравнении с группой, получавшей исключительно антидепрессанты. В 2016 г. P. Gorwood и соавт. [37] продемонстрировали корреляцию между количеством маниакальных фаз в прошлом и риском инверсии аффекта в результате назначения антидепрессантов. M. Frye и соавт. [38], а затем J. Scott и соавт. [39] в своих исследованиях показали взаимосвязь быстроциклического течения БАР с риском развития фармакоиндуцированной мании. Здесь следует уточнить, что полученные данные могут быть обусловлены не столько ролью антидепрессивной терапии, сколько особенностями течения БАР с быстрыми циклами, подразумевающего большее количество и частоту возникновения фаз [40]. В других же исследованиях последних 20 лет не было выявлено зависимости между быстроциклическим течением БАР и повышенным риском инверсии аффекта на фоне антидепрессивной терапии [41, 42]. M. Frye и соавт. в упомянутой выше работе [38] также указывали на существенное повышение (в 1,58 раза) риска инверсии маниакального состояния на фоне антидепрессивной терапии у пациентов с коморбидным тревожным расстройством. Кроме того, ранее J. Goldberg и J. Whiteside [43] обнаружили, что злоупотребление психоактивными веществами и/или зависимость от них, а также большее количество курсов антидепрессивной терапии в течение года связаны со значительным повышением (≈в 7 раз) риска развития мании, вызванной антидепрессантами. Несмотря на отсутствие единой концепции и остающийся открытым вопрос о безопасности использования антидепрессантов при биполярной депрессии, стоит избегать неоправданных рисков и стремиться к минимизации ятрогенного влияния при выборе стратегии терапии, по возможности отдавая предпочтение схемам лечения с доказанной эффективностью.

Стоит также сказать, что вероятность развития лекарственно спровоцированного маниакального состояния зависит не только от свойств того или иного антидепрессанта и продолжительности антидепрессивной терапии, но и от типа БАР. Так, по некоторым данным, при БАР I типа вероятность инверсии аффекта во много раз выше, чем при БАР II типа (70% против 10%) [44].

В последние годы все больший интерес вызывает изучение корреляции преморбидных личностных особенностей, генетических и нейробиологических аспектов пациентов, страдающих БАР, с клинической картиной заболевания и ответом на психофармакотерапию. В частности, R. Filippis и соавт. [45] в недавнем исследовании демонстрируют значимую связь между повышением показателей по шкалам CTQ (опросник детской травмы) и DES-II (шкала диссоциации) у пациентов с БАР и инверсией аффекта, вызванной антидепрессантами. Кроме того, масштабное фармакогенетическое исследование, проведенное E. Joas и соавт. [46], показало корреляцию более медленного метаболизма некоторых антидепрессантов (сертралин, амитриптилин, кломипрамин) через фермент цитохрома P450 (CYP) 2C19 и потенциального риска развития мании на фоне антидепрессивной терапии в течение 3 мес после начала лечения. Интересно, что в более раннем исследовании S. Sánchez-Iglesias и соавт. [47] повышенный риск фармакоиндуцированной мании был связан с замедленным лекарственным метаболизмом через CYP2D6, однако результаты были получены на сравнительно небольшой выборке, что ограничивает возможность их практического применения. В то же время внимание исследователей направлено на выявление определенных генетических маркеров развития фармакоиндуцированной мании у пациентов с БАР [41, 47—49]. Так, результаты недавнего метаанализа демонстрируют номинально значимую связь полиморфных вариантов генов транспортера серотонина (5-HTTLPR SLC6A4), а именно S-аллеля, с повышением риска инверсии аффекта на фоне антидепрессивной терапии в 1,4 раза [50]. Тем не менее, исходя из имеющихся на сегодняшний день данных, не представляется возможным прийти к однозначным выводам относительно наличия патогномоничных признаков БАР, протекающего с фармакоиндуцированными маниакальными фазами, и интегрировать их в клиническую практику.

Исследовательский интерес современных ученых все чаще сосредотачивается в области детального, узконаправленного изучения механизма действия и метаболизма лекарственных препаратов. Так, в одном из недавних исследований было обнаружено, что риск фармакоиндуцированной мании в 2 раза выше на фоне применения антидепрессантов, повышающих митохондриальную активность (венлафаксин, пароксетин, бупропион и нортриптилин), в сравнении с препаратами, снижающими ее (амитриптилин и эсциталопрам) [51]. Полученные данные не вполне соотносятся с результатами большинства сравнительных исследований, тем не менее подобные работы представляются крайне перспективными, открывая новые диагностические и терапевтические возможности. В свою очередь F. Demontis и соавт. [52] предположили, что развитие маниакальных состояний на фоне терапии антидепрессантами может являться следствием их потенциирующего действия на активность дофамина путем десенсибилизации пресинаптических и, напротив, сенсибилизации постсинаптических D-2-рецепторов [53]. Более того, в одном из своих предыдущих исследований авторы заметили, что через 24 ч после отмены антидепрессанта чувствительность постсинаптических D-2-рецепторов значительно снижается, что, по мнению ученых, может обусловливать развитие депрессивной фазы вслед за фармакоиндуцированным маниакальным эпизодом и, как следствие, ухудшать течение биполярного аффективного расстройства [52, 54, 55]. И, наконец, на основании имеющихся данных о способности неконкурентных NMDA-антагонистов предотвращать сенсибилизацию D-2-рецепторов [56—58], авторами было предложено использовать мемантин, продемонстрировавший свою эффективность в качестве потенциального антиманиакального и стабилизирующего агента [52]. В то время как рекомендованные при БАР стабилизаторы настроения не обнаружили достаточной эффективности при купировании маниакальных состояний, вызванных антидепрессантами [59—61]. Стоит также отметить результаты исследования B. Kim и соавт. [62] в области нейрофизиологии, ученые с помощью функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) выявили потенциальный биомаркер мании, вызванной антидепрессантами: изменение связи сети пассивной работы (DMN) и фронтопариетальной сети (FPN) миндалевидного тела, у пациентов с БАР и коморбидным паническим расстройством. Следует учитывать, что результаты приведенной работы ограничены сравнительно небольшой когортой, а также ее клиническими особенностями, однако полученные данные закладывают фундамент для будущих исследований с применением фМРТ, представляющихся весьма перспективными с точки зрения разработки передовых методов персонализированной медицины для диагностики и лечения БАР.

Упоминая особенности фармакологически спровоцированных (гипо)маниакальных эпизодов, следует отметить крайне низкую освещенность данного вопроса в литературе. И все же хотим обратить внимание на исследование, предметом которого являлось сравнение клинических проявлений спонтанной и фармакоиндуцированной мании, в последнем случае выраженность симптоматики была более легкой и ограниченной по продолжительности [63].

В завершение следует сказать несколько слов о прогностических особенностях БАР, протекающего с индуцированными психофармакотерпией маниакальными фазами. Многие авторы разделяют мнение о высоком риске лекарственного патоморфоза БАР при неоправданном применении антидепрессантов. Еще в прошлом столетии A. Kukopulos и соавт. [64], а затем T. Wehr и соавт. [9] обнаружили тенденцию к ускорению цикличности и формированию континуального течения БАР у пациентов, получавших антидепрессивную терапию. Более современные исследования демонстрируют схожие результаты [65—67] и предостерегают от широкого применения антидепрессантов, особенно в долгосрочной перспективе. Интересно, что при рассмотрении данного вопроса с точки зрения хронобиологической гипотезы БАР, согласно которой мишенью терапевтического воздействия могут являться нарушенные биоритмы в цикле сон-бодрствование, можно обнаружить, что тимоаналептические препараты смещают фазы циркадианного ритма, однако не обладают способностью удлинять его, что, вероятно, и приводит развитию быстроциклического течения [68]. Принимая во внимание частое использование антидепрессантов в клинической практике, порой приводящее к ятрогенному фазообразованию, стоит упомянуть работу M. Maj и соавт. [69], где было выявлено, что пациенты, страдающие БАР и перенесшие как минимум 2 эпизода непрерывной смены фаз, в течение 10-летнего периода наблюдения провели больше времени в аффективном эпизоде и имели значимо худшие психопатологический и психосоциальный прогнозы. Кроме того, исходя из имеющихся на сегодняшний день данных, можно сделать вывод о зависимости частоты будущих обострений, в значительной степени определяющих прогноз заболевания, от количества перенесенных аффективных фаз [70, 20]. И, наконец, безусловно, актуальным представляется вопрос об увеличении количества суицидальных попыток на начальных этапах терапии антидепрессантами, что в свою очередь может быть связано с инверсией аффекта у пациентов с БАР [71]. Существуют данные, демонстрирующие большую частоту суицидов в когорте больных БАР в сравнении группой пациентов, страдающих униполярной депрессией [72].

Заключение

Таким образом, несмотря на многочисленные исследования в области БАР, протекающего с индуцированными психофармакотерапией маниакальными фазами, данный вопрос следует считать открытым ввиду отсутствия единых взглядов и подходов относительно клинической квалификации такого типа БАР, вопросов цикличности и тактики лечения депрессивных состояний.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.