В последние десятилетия наблюдается устойчивый рост распространенности хронических неинфекционных заболеваний (ХНИЗ) по всему миру [1—3]. Данные статистики свидетельствуют о том, что ежегодно от ХНИЗ умирают свыше 40 млн человек, включая 17 млн смертей, происходящих до достижения 70-летнего возраста [4]. Эти цифры указывают на необходимость более эффективных стратегий профилактики и лечения. В Российской Федерации и Кыргызской Республике ХНИЗ являются ведущей причиной смертей, среди которых особое место занимают цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) [1,2,5]. Прогнозы указывают на то, что количество смертей от инсульта в ближайшие 5 лет может превысить 200 млн человек [6, 7]. Одной из стратегий снижения заболеваемости и смертности является вторичная профилактика ЦВЗ, основанная на анализе факторов риска. Важную роль среди них играет состояние магистральных артерий головного мозга, которое в значительной степени определяется гемодинамическими и негемодинамическими факторами [8, 9].

Ранний атеросклеротический процесс в магистральных артериях, выраженный увеличением толщины интима-медиа (ТИМ), является одним из главных предикторов развития ЦВЗ [4, 10]. Исследования показывают, что уровень воспалительного цитокина, такого как фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α), связан со структурными и функциональными изменениями магистральных артерий, что может способствовать развитию ЦВЗ через эндотелиальную дисфункцию [11]. Например, ТИМ общих сонных артерий >0,9 мм рассматривается как независимый фактор риска инсульта и смертности [12—16]. Однако исследования, посвященные изучению связи между уровнем TNF-α и состоянием магистральных артерий у пациентов с ХНИЗ, до сих пор остаются ограниченными и неоднозначными.

Цель исследования — анализ структурно-функциональных особенностей сонных и позвоночных артерий у пациентов с ХНИЗ с учетом половых различий и их связи с уровнем TNF-α.

Материал и методы

В ретроспективный анализ были включены 760 пациентов, которым были выполнены оценка сывороточного уровня TNF-α и неинвазивное исследование сонных и позвоночных артерий. Все исследуемые пациенты имели различные клинические типы ХНИЗ. Средний возраст участников исследования составил 52,0±14,3 года (минимальный — 18 лет, максимальный — 75 лет). Для достижения поставленной цели вся обследованная выборка была подразделена на группы мужчин (n=382) и женщин (n=378), сопоставимых по возрасту.

Представленное исследование является продолжением наших предыдущих исследований, проведенных в 2018 и 2019 гг. [17, 18]. За ХНИЗ принимались следующие нозологии: артериальная гипертензия (n=287), ишемическая болезнь сердца (n=179), хроническая обструктивная болезнь легких (n=75), сахарный диабет (n=91), хроническая болезнь почек (n=95) и ожирение (n=171). Сочетание артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца и сахарного диабета отмечалось у 329 (43,2%) пациентов. Пациенты с хронической болезнью почек и наличием почечной недостаточности, а также лица с лихорадкой в исследование включены не были.

В общеклинической части исследования анализировали следующие показатели: рост, вес с определением индекса массы тела (ИМТ), частоту сердечных сокращений (ЧСС), систолическое и диастолическое артериальное давление (АД), содержание гемоглобина, количество эритроцитов и тромбоцитов.

В инструментальной части обследования оценивали структурно-функциональные показатели магистральных (сонных и позвоночных) артерий. Неинвазивное исследование магистральных артерий проводили на аппарате General Electric Vivid-Q (GE, США) линейным датчиком 8 МГц. У каждого пациента измеряли ТИМ общей, внутренней и наружной сонных артерий, а также диаметр позвоночной артерии. Кровь для исследования метаболических показателей забиралась в утренние часы после 12-часового периода голодания. Исследовали показатели глюкозы, C-реактивного белка (СРБ), фибриногена, креатинина и липидного спектра крови [общий холестерин (ОХС), холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), триглицериды (ТГ)]. Рассчитывали коэффициент атерогенности (КА) на основании определения ОХС и ХС ЛПВП по формуле: КА=ОХС–ХС ЛПВП/ХС ЛПВП. Забор крови для измерения концентрации TNF-α проводили из локтевой вены строго натощак. Исследование осуществлялось методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием набора реагентов ЗАО «Вектор-Бест» (Новосибирск, Россия). Учет результатов анализа проводился на сканере ChroMate Microplate Reader (США, 2015). Согласно данным производителя набора, верхняя граница нормы концентрации TNF-α составляла 6 пг/мл. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) оценивали с помощью формулы CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration).

Статистическая обработка данных проводилась с использованием программы Statistica 10.0 («StatSoft Inc.», США). В описании выборки показатели с нормальным распределением представлены в виде среднего арифметического (M) и стандартного отклонения (σ). Для оценки значимости различий средних значений в выборках с нормальным распределением использовался t-критерий Стьюдента, а при сравнении двух независимых групп с ненормальным распределением применялся критерий Манна—Уитни. Влияние различных факторов риска на ТИМ сонной артерии и позвоночной артерии оценивалось с помощью однофакторного анализа для каждой подгруппы в отдельности. Для выявления связей между различными параметрами использовался метод ранговой корреляции Спирмена. Статистически значимыми считались различия при уровне значимости p<0,05.

Результаты

Обследованные мужчины и женщины по возрасту, величине ИМТ, ЧСС, а также по уровню АД между собой существенно не отличались (табл. 1). Площадь поверхности тела у мужчин была значимо выше, чем у женщин (p<0,05). При оценке параметров периферической крови выяснилось, что среднее содержание гемоглобина и количество эритроцитов были достоверно ниже, а содержание тромбоцитов —напротив, выше в подгруппе женщин. Примечательно, что концентрации глюкозы (натощак), СРБ, фибриногена, ХС ЛПНП, ТГ и КА между исследуемыми подгруппами существенно не различались (см. табл. 1). Следует отметить, что у женщин с ХНИЗ уровень ОХС, ХС ЛПВП и креатинина был значимо выше по сравнению с мужчинами. Медиана и межквартильный интервал содержания TNF-α у мужчин и женщин и средние значения расчетной СКФ существенно не различались.

Таблица 1. Характеристика проанализированных клинико-лабораторных показателей в зависимости от пола

Примечание. Здесь и в табл. 2—4: * — p<0,05.

Как видно из табл. 2, медиана и межквартильные интервалы ТИМ общей сонной артерии оказались значимо выше у мужчин с ХНИЗ по сравнению с женщинами (p<0,05). Однако половых различий по ТИМ наружной и внутренней сонных артерий в исследуемой выборке отмечено не было. В то же время в сравнительных данных по диаметру позвоночных артерий прослеживались существенные отличия. Так, медианные значения диаметров правой и левой позвоночных артерий у мужчин с ХНИЗ оказались значимо больше по сравнению с женщинами.

Таблица 2. Показатели магистральных артерий головного мозга в зависимости от пола, Me (Q₁; Q₃)

Примечание. d — dexter (правая); s — sinister (левая).

На следующем этапе нами были проанализированы показатели корреляции между значениями ТИМ сонной артерии и клинико-лабораторными данными. Анализ был проведен в каждой подгруппе по отдельности. Так, в подгруппе мужчин значение ТИМ общей сонной артерии было положительно связано с возрастом, уровнем систолического и диастолического АД, концентрацией СРБ и отрицательно — со СКФ, тогда как ТИМ внутренней сонной артерии — с уровнем диастолического АД и сывороточной концентрацией TNF-α (табл. 3). Следует отметить, что у мужчин с ХНИЗ статистически значимой связи показателя ТИМ наружной сонной артерии с клиническими и лабораторными параметрами установлено не было. В то же время в обсуждаемой группе выявлена прямая корреляционная связь диаметра позвоночной артерии с возрастом, содержанием ТГ и TNF-α, а также обратная связь с величиной СКФ.

Таблица 3. Корреляцонные связи проанализированных показателей в группе мужчин, (r)

В табл. 4 представлены результаты корреляционного анализа в группе женщин с ХНИЗ. Так, ТИМ общей сонной артерии показала тесную связь с возрастом, уровнем систолического и диастолического АД, концентрацией СРБ, ОХС, ХС ЛПНП, ТГ, КА, TNF-α, а также обратную связь со СКФ. Величина ТИМ наружной сонной артерии также была положительно связана с возрастом, уровнем систолического АД и сильно — с концентрацией TNF-α. Тогда как ТИМ внутренней сонной артерии коррелировала с возрастом, уровнем систолического АД, концентрацией СРБ и TNF-α.

Таблица 4. Корреляцонные связи проанализированных показателей в группе женщин, (r)

Кроме того, в группе женщин с ХНИЗ прослеживались значимые корреляционные связи диаметра позвоночной артерий с возрастом, уровнем систолического АД, концентрацией СРБ, фибриногена и отрицательная взаимосвязь со СКФ.

Обсуждение

Проведенное одномоментное исследование среди лиц с ХНИЗ было направлено на оценку клинических и лабораторных показателей и их корреляции со структурно-функциональными параметрами магистральных артерий головного мозга у мужчин и женщин. Известно, что мужской пол и возраст являются немодифицируемыми факторами риска структурной перестройки сосудистого русла в целом. И действительно, у мужчин с ХНИЗ показатели ТИМ общей сонной артерии и диаметр позвоночной артерии были значимо выше в сравнении с женщинами.

В то же время у женщин с ХНИЗ прослеживалось присутствие ряда других факторов риска цереброваскулярных осложнений, таких как сравнительно высокие уровни тромбоцитов, ОХС и креатинина крови. Как свидетельствуют данные литературы, количество тромбоцитов в периферической крови и их агрегационная активность являются одними из ключевых факторов, оказывающих влияние на риск развития цереброваскулярных осложнений [19]. Так, по данным исследований, активированные тромбоциты, прикрепляясь к эндотелию сосудов, начинают продуцировать ряд важных молекул, включая TNF-α, что создает предпосылки для развития атеротромботических событий [20]. При этом у пациентов с ХНИЗ увеличивается проницаемость мембран тромбоцитов для глюкозы, ионам кальция, а также ускоряется гликирование белков, в результате чего повышается их агрегационный потенциал [21]. Прикрепленные к эндотелиальным клеткам тромбоциты служат как бы мостиком, направляя циркулирующие лейкоциты, лимфоциты и дендритные клетки к стенкам сосудов [22], еще больше увеличивая риск развития атеротромбоза сосудов головного мозга.

В последние годы появились данные, что возраст, беременность, наступление менархе и менопаузы, концентрация эндогенных гормонов, а также экзогенная гормональная терапия являются наиболее значимыми факторами цереброваскулярных осложнений у женщин [23]. Можно полагать, что наличие всех этих состояний у лиц с ХНИЗ обостряет течение хронического воспаления и стимулирует развитие дисфункции эндотелия [24], которая, независимо от причины, вызвавшей ее, является основой развития церебральных событий [1, 2]. В свою очередь структурные изменения сосудистой стенки, связанные с возрастными кардиоваскулярными факторами риска и гиперцитокинемией, приводят к снижению продукции вазодилатирующих субстратов, развитию артериальной жесткости и изменению пульсовой волны [25]. Совокупность этих процессов увеличивает риск развития хронической ишемии мозга с различной степенью выраженности когнитивных нарушений [1, 2].

Результаты опубликованных исследований свидетельствуют, что пациенты с ХНИЗ и повышенным сывороточным уровнем TNF-α характеризуются увеличением риска инсульта и смертности [26, 27]. Кроме того, сывороточный уровень TNF-α был тесно связан с ТИМ магистральных артерий головы: у пациентов с ХНИЗ и атеросклерозом сонных артерий отмечался более высокий уровень TNF-α, чем у женщин без структурных изменений магистральных артерий [28]. Многими исследованиями установлено, что TNF-α совместно с металлопротеиназами принимает участие в реакциях структурной перестройки сосудов [29, 30]. Имеется также свидетельство того, что TNF-α обеспечивает взаимодействие эндотелиальных клеток и лейкоцитов, способствуя процессам адгезии и миграции [31]. Корреляция уровня TNF-α с характером и выраженностью повреждения ТИМ сонной артерии была отмечена и в ранее опубликованных работах [32, 33]. Результаты нашего исследования согласуются с данными литературы. Как показано в табл. 3, уровень TNF-α был положительно связан с ТИМ внутренней сонной артерии и позвоночной артерии у лиц мужского пола с ХНИЗ. Тогда как у женщин с ХНИЗ регистрировалась значимая связь между содержанием TNF-α с ТИМ сонной артерии.

TNF-α как воспалительный цитокин индуцирует морфологические изменения артерий, кровоснабжающих головной мозг [34]. Кроме того, у пациентов с ХНИЗ в присутствии TNF-α ускоряется развитие других значимых факторов цереброваскулярного риска, таких как прирост АД, атерогенная дислипидемия, анемия, увеличение концентрации СРБ и снижение экскреторной функции почек. Эти данные находят подтверждение и в результатах нашей работы, где ТИМ сонной и позвоночной артерий, помимо сывороточного уровня TNF-α, была связана и с другими показателями, такими как АД, концентрация СРБ, ТГ и величина СКФ.

Что касается цитокиновых механизмов структурной перестройки артерий головного мозга, то они, по-видимому, включают ускоренное разрушение эластина и синтез коллагена под воздействием усиленного образования TNF-α. В свою очередь повышенная продукция TNF-α эндотелиальными и резидентными клетками головного мозга стимулирует циклооксигеназ-зависимую продукцию вазоконстрикторов [35]. Таким образом, совокупность присутствия гемодинамических факторов риска и повышенных концентраций TNF-α создает условия для ускорения разрыва пораженных атеросклеротическими бляшками сосудов [36—38].

Заключение

Проведенное исследование выявило различия в факторах риска цереброваскулярных осложнений между мужчинами и женщинами с ХНИЗ. У мужчин наблюдались более выраженные структурные изменения магистральных артерий и была установлена тесная корреляционная связь между ТИМ общей сонной артерии и возрастом, а также уровнем АД. ТИМ внутренней сонной артерии у мужчин показала сильную связь с уровнем диастолического АД и концентрацией TNF-α. Среди лабораторных показателей, влияющих на диаметр позвоночной артерии, значимыми факторами были возраст, содержание ТГ и TNF-α. У мужчин с ХНИЗ наблюдалась отрицательная корреляция между СКФ и ТИМ общей и позвоночной артерий.

У женщин с ХНИЗ были выявлены значимые корреляции между возрастом, уровнем АД, липидным спектром, сывороточным уровнем TNF-α и ТИМ общей сонной артерии. ТИМ наружной и внутренней сонных артерий у женщин положительно связана с возрастом, систолическим АД и концентрацией TNF-α. Средний диаметр позвоночной артерии у женщин также имел прямую корреляцию с возрастом, уровнем СРБ и фибриногеном крови. Отрицательная корреляция ТИМ общей сонной артерии и диаметра позвоночной артерии со СКФ также была отмечена у женщин.

В свете этих данных для усиления вторичной профилактики цереброваскулярных осложнений у пациентов с ХНИЗ рекомендуется анализ сывороточного уровня TNF-α.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.