В течение последних 30 лет проведен ряд крупных, в том числе рандомизированных, многоцентровых исследований, направленных на разработку тактики лечения пациентов с гипертензивными внутримозговыми гематомами (ВМГ). На данный момент необходимость хирургического лечения гипертензивных ВМГ неоспорима [1—3]. Однако, несмотря на развитие хирургических технологий, исходы хирургического лечения не всегда непредсказуемы, а показатели послеоперационной летальности сохраняются на высоком уровне.

На основании накопленных данных сформированы российские клинические рекомендации по лечению пациентов с геморрагическим инсультом (ГИ) [4]. В них приведены факторы риска неблагоприятного исхода хирургического лечения: снижение уровня бодрствования до сопора и ниже, объем ВМГ >50 см^З, массивное вентрикулярное кровоизлияние, поперечная дислокация >10 мм, деформация цистерн ствола мозга, рецидив кровоизлияния. Кроме того, в них, как и в других исследованиях, подчеркивается, что исход лечения больных с ГИ в значительной степени зависит не только от метода хирургического вмешательства, но и от правильного отбора пациентов на хирургическое лечение [1, 4]. Действительно, результат лечения зачастую зависит не только от исходной тяжести состояния пациента и метода операции, но и от послеоперационного течения заболевания, особенностей реанимационного этапа лечения, присоединяющихся осложнений, а также от объема и интенсивности реабилитационного лечения. Напрямую повлиять на них хирургическим способом невозможно. Однако уменьшить количество неблагоприятных исходов именно хирургического лечения можно за счет исключения пациентов, у которых выше риск летального исхода после операции. Отказ от операции у больных, которым она не может помочь, подтверждает целесообразность строгого отбора пациентов для хирургического лечения, что позволит избежать необоснованного увеличения послеоперационной летальности, сэкономить медицинские затраты, а также избежать компрометирования хирургического метода лечения ГИ. Поэтому возможность надежного прогнозирования результата лечения и определения факторов риска неблагоприятного исхода у пациентов после хирургического лечения ГИ является в настоящее время важной задачей и требует изучения.

Цель работы — разработка с использованием современных статистических методов обработки данных способа прогноза послеоперационной летальности у пациентов с ГИ посредством выявления факторов, определяющих неблагоприятный исход.

Материал и методы

Было проведено ретроспективное одноцентровое исследование по изучению факторов риска, влияющих на летальный исход пациентов, которым было проведено хирургическое лечение ГИ в период с 1997 по 2020 г. в НИИ СП имени Н.В. Склифосовского.

В исследование включены пациенты старше 18 лет с мозжечковым, путаменальным или субкортикальным типом гематом, которые были оперированы под общей анестезией.

Критерии невключения: коагулопатия, некорригируемая гипертензия, сопутствующая соматическая патология в стадии декомпенсации. Таким образом, в анализ вошли 264 пациента, из которых у 116 (43,9%) были путаменальные гематомы (ПГ), у 107 (40,5%) — субкортикальные (СГ), а у 41 (15,5%) — мозжечковые (МГ). Наибольшая часть (79,2%) больных были госпитализированы и прооперированы в течение первых 3 сут от начала заболевания. В качестве оперативного вмешательства выполнялись: открытая (56,8%), эндоскопическая (18,1%) операции и локальный фибринолиз (25,1%).

В качестве прогностических критериев были проанализированы половозрастной состав пациентов, анамнестическая информация, результаты объективного осмотра, КТ головного мозга, выбранная хирургическая тактика и техника, интра- и послеоперационные осложнения. Исход лечения оценивали в день выписки или в день смерти по шкале исходов Глазго (ШИГ). При сумме баллов 4—5 исход считали хорошим; 3 — удовлетворительным; 2 — плохим; 1 — летальным.

Статистическая обработка данных выполнена в программе RStudio (R v. 4.3.2 («R Core Team», Вена, Австрия)) с применением библиотек dplyr, gtsummary, rms, survival, StepReg. Все количественные величины представлены в виде медианы, нижнего и верхнего квартилей (Me (Q₁; Q₃)), для некоторых — указан размах (Min—Max); сравнение групп проводили H-критерием Краскелла—Уоллиса, попарные сравнения — тестом суммы рангов Уилкоксона. Результаты по качественным признакам приводили в виде абсолютных и относительных частот (n (%) или n/N (%)). Сравнение групп проводили критерием χ² Пирсона при ожидаемых значениях >10 для таблиц 2×2 и >5 для многопольных; при меньших значениях — двусторонним точным критерием Фишера. При попарных сравнениях применялась поправка Бенджамини—Хохберга. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Общую выживаемость рассчитывали от даты поступления до даты смерти для умерших пациентов (событие) или до даты оценки исхода (цензурированное наблюдение). Анализ выживаемости проводили с помощью метода Каплана—Мейера. Поиск факторов, влияющих на летальный исход, осуществляли с помощью уни- и мультивариантного Cox-регрессионного анализа, рассчитывая отношение рисков (HR). В множественную регрессионную модель включались параметры посредством пошагового включения. Для визуализации полученной модели была построена номограмма.

Результаты

Большей части включенных в анализ пациентов было от 40 до 59 лет. Пациенты были преимущественно мужского пола во всех 3 группах. Большая часть пациентов по уровню бодрствования были в оглушении или имели ясное сознание перед операцией, при этом группы были сопоставимы (рис. 1).

Рис. 1. Распределение пациентов с ВМГ по уровню сознания перед операцией.

Артериальная гипертония, пирамидная недостаточность и афазия статистически значимо превалировали в группе ПГ, тогда как дислокационная симптоматика встречалась преимущественно при МГ. Подробная характеристика групп представлена в табл. 1.

Таблица 1. Половозрастная структура и уровень сознания у пациентов с мозжечковыми, путаменальными и субкортикальными типами гематом

Наибольший объем ВМГ был при СГ, наименьший — при МГ (p<0,0001). Внутрижелудочковое кровоизлияние (ВЖК) чаще встречалось при МГ (p<0,0001). Сроки операции были сопоставимы. Открытая операция произведена пациентам с СГ в 80,3% случаев, МГ — в 65,9%, что было статистически значимо чаще, чем при ПГ — 29,3% (p<0,0001). Напротив, частота выполнения локального фибринолиза была выше в группе ПГ (p<0,0001). Похожая ситуация была и при эндоскопической операции (табл. 2).

Таблица 2. Характеристики объема ВМГ, частоты ВЖК, сроков и типа операций в сравниваемых группах

Нами были проанализированы как интраоперационные, так и послеоперационные осложнения. Частота интраоперационных осложнений в группах была сопоставима. Такие интраоперационные осложнения, как выраженное кровотечение, вспучивание мозга, встречались чаще всего. Реже встречались сбой навигационной системы, плотные сгустки в полости гематомы, препятствующие удалению гематомы эндоскопическим способом. Наименьшая частота послеоперационных осложнений была при СГ (p<0,0001). Из послеоперационных осложнений встречались тромбоз вен нижних конечностей, ишемия ствола головного мозга, пневмония, нарастание отека мозга, рецидив ВМГ, менингит. Среди гнойных осложнений лидировал менингит, он выявлен у 14 (5,3%) пациентов. Повторное кровоизлияние наиболее часто возникало при ПГ (табл. 3).

Таблица 3. Частота интра- и послеоперационных осложнений в изучаемых группах

Результаты оценки исходов пациентов по ШИГ представлены в табл. 4. Хороший исход отмечали преимущественно у пациентов с СГ и МГ, в сравнении с больными с ПГ. Удовлетворительный исход одинаково часто отмечался во всех трех группах. Плохих исходов больше всего было в группе ПГ, а при МГ их не возникло. Наибольшая частота летальных исходов зафиксирована при ПГ — 37,1% пациентов и МГ — 34,1%, а наименьшая — при СГ —15,0% больных. Сроки смерти были сопоставимы. Время выписки и/или финальная оценка исхода проводились в разные сроки: наименьший срок при СГ и наибольший — при МГ.

Таблица 4. Исходы, сроки выписки и/или оценки исходов, наступления смерти у пациентов после хирургического лечения ВМГ

Далее был дихотомизирован исход, в который вошли 2 градации: летальный и другие (хороший, удовлетворительный и плохой), чтобы проанализировать общую выживаемость пациентов от типа гематом, а также факторы, влияющие на исход из общей популяции пациентов.

Были построены кривые выживаемости по методу Каплана—Мейера для оценки вероятности дожития до 90 сут (рис. 2). Медиана дожития в группе МГ составила 47 сут, ПГ — 57, СГ — 87. Различия между тремя типами гематом были статистически значимыми (p=0,035). При попарных сравнениях с учетом поправки на множественные сравнения значимые различия были обнаружены между ПГ и СГ (p=0,039), тогда как между СГ и МГ (p=0,15), ПГ и МГ (p=0,58) различий не отмечалось.

Рис. 2. Кривые выживаемости Каплана—Мейера по оценке вероятности дожития до 90 сут.

В унивариантный анализ были включены общеизвестные факторы: анамнестические, анатомические, неврологические, интраоперационные, а также характеризующие послеоперационное состояние пациента, имеющие не более 10% пропусков в данных (табл. 5). Статистически значимо повышали риск летального исхода: наличие ПГ — в 1,71 раза (HR=1,71; 95% ДИ 1,06—2,75); тяжелое состояние пациентов — в 2,05 (HR=2,05; 95% ДИ 1,05—4,03) и крайне тяжелое — в 4,61 раза (HR=4,61; 95% ДИ 2,17—9,78); угнетение бодрствования до сопора — в 2,65 раза (HR=2,65; 95% ДИ 1,48—4,74); до глубокой комы — в 36,0 раза (HR=36,0; 95% ДИ 10,2—127,0); открытая операция — в 1,81 раза (HR=1,81; 95% ДИ 1,10—2,96); резекционная трепанация черепа — в 2,93 раза (HR=2,93; 95% ДИ 1,81—4,73); наличие интраоперационных осложнений — в 3,21 раза (HR=3,21; 95% ДИ 1,58—6,49); повторное кровоизлияние — в 3,68 (HR=3,68; 95% ДИ 2,26—5,98) и наличие гнойных осложнений — в 1,21 раза (HR=1,21; 95% ДИ 1,04—1,42). Уменьшали вероятность летального исхода наличие СГ — в 2,04 раза (HR=0,49; 95% ДИ 0,28—0,87), состояние средней тяжести перед операцией — в 10 раз (HR=0,10; 95% ДИ 0,02—0,41), ясное сознание пациента перед операцией — в 2,5 раза (HR=0,40; 95% ДИ 0,21—0,76). Ни мозжечковый тип гематомы, ни наличие артериальной гипертензии, ни объем ВМГ, ни степень неврологического дефицита не были ассоциированы с летальным исходом.

Таблица 5. Унивариантный анализ по поиску факторов, ассоциированных с летальным исходов у пациентов с ВМГ

Следующим этапом было выполнено мультивариантное моделирование, куда включены 225 пациентов без пропущенных значений. По результатам моделирования с пошаговым включением было отобрано 10 факторов. Модель была статистически значимой с хорошим значением коэффициента конкордантности (p, Wald <0,0001; согласованность =0,83). Факторами, повышающими вероятность летального исхода, стали: угнетение бодрствования до глубокой комы (HR=542,8; 95% ДИ 68,2—4321,3), резекционная трепанация черепа (HR=7,64; 95% ДИ 4,06—14,39), артериальная гипертония (HR=6,48; 95% ДИ 1,80—23,40), рецидив кровоизлияния (HR=4,78; 95% ДИ 2,66—8,59), гнойные осложнения (HR=3,24; 95% ДИ 1,56—6,71), пирамидная недостаточность (HR=3,34; 95% ДИ 0,85—13,04). Факторами, снижающими риски смерти, явились: угнетение бодрствования до умеренной комы (HR=0,26; 95% ДИ 0,08—0,86), наличие поперечной дислокации (HR=0,26; 95% ДИ 0,13—0,54), мозжечковая симптоматика (HR=0,19; 95% ДИ 0,04—0,87) и состояние средней тяжести (HR=0,14; 95% ДИ 0,03—0,61). Стоит отметить, что тип гематом не оказывал влияния на исход при анализе факторов в совокупности.

Для иллюстрации полученных результатов была построена номограмма прогнозирования вероятности дожития в зависимости от наличия или отсутствия 10 факторов, вошедших в модель (рис. 3). Номограмма работает следующим образом: за каждый параметр можно получить максимально 10 баллов. Эти баллы суммируются, и в зависимости от суммарного балла мы можем оценить вероятность летального исхода на определенные сутки. Например, при сумме баллов 14 вероятность 3-дневной выживаемости равна 97%, 7-дневная выживаемость — 90%, а 14-дневная — 80%.

Рис. 3. Номограмма прогнозирования вероятности дожития.

По результатам полученной номограммы, нами была сделана шкала (табл. 6), в которой каждому параметру в зависимости от отсутствия или наличия его у пациента присваивается определенный балл. Максимальная сумма баллов 32,1. С использованием легенды (табл. 7) сумме баллов соответствует прогнозируемый процент выживаемости пациента.

Таблица 6. Шкала прогноза благоприятного/неблагоприятного исхода у пациентов с гипертензивными ВМГ

Таблица 7. Расшифровка к шкале прогноза летального исхода у пациентов с гипертензивными ВМГ в послеоперационном периоде

Обсуждение

Лечение пациентов с ГИ требует мультидисциплинарного подхода, особенно если пациенту проведена нейрохирургическая операция. Необходима слаженная и преемственная работа нейрохирурга, реаниматолога, а затем длительная и непростая реабилитация. Выживание и выздоровление оперированного пациента с ГИ зависят не только от исходной тяжести состояния и вида операции, но и от того, как будет протекать послеоперационный период. Чем тяжелее общее состояние оперированного больного, тем от большего количества факторов зависит исход лечения, и на большинство из них хирургическими методами влиять невозможно. Кроме собственно лечебных мероприятий, в нашем понимании, для улучшения результатов хирургического лечения необходимо создание способа прогноза неблагоприятного исхода хирургического лечения, что в дальнейшем может способствовать более тщательному отбору пациентов для выполнения им оперативного вмешательства и отсечения пациентов, которым хирургическое лечение не поможет.

Работы, направленные на выявление факторов риска неблагоприятного исхода лечения, актуальны в любом разделе клинической медицины. Определенные факторы риска неблагоприятного исхода хирургического лечения ГИ уже внесены в клинические рекомендации [4]. Они общепризнаны, хотя и сформулированы на основе исследований разной степени доказательности. Однако на практике эти факторы не являются препятствием к проведению хирургического лечения, а лишь констатируют его риски. Хирургическое лечение пациентов высокого риска сопровождается большой послеоперационной летальностью и грубой инвалидизацией (вплоть до вегетативного состояния) большинства пациентов, что дискредитирует хирургические методы лечения ГИ.

Работы по созданию прогностических шкал у пациентов с гипертензивными ВМГ начали появляться с конца 1980-х годов. Первые прогностические модели были представлены R. Portenoy и соавт., S. Tuhrim и соавт. [5, 6]. Факторами, анализируемыми в этих моделях, были уровень бодрствования по шкале комы Глазго, объем ВМГ и распространение крови в желудочки, а также пульсовое артериальное давление. Учитывая необходимость сложных математических расчетов, клинического применения данные модели не получили.

Более удобными представлялись прогностические шкалы, в которых каждому из изучаемых параметров присваивалась определенная оценка в баллах. Наибольшую известность получила шкала, предложенная J. Hemphill и соавт., где оценивались 5 факторов: возраст больного, уровень бодрствования по шкале комы Глазго, локализация ВМГ, объем ВМГ, наличие ВЖК. В дальнейшем данная шкала претерпела несколько модификаций (R. Cheung; D. Godoy; J. Ruiz-Sandoval) [7—10]. Основным недостатком данных шкал является оценка всех пациентов, независимо от того, проводилось ли им хирургическое лечение или нет. В России А.Б. Гехтманом и соавт. [11] факторы, влияющие на исход, были экстраполированы на пациентов, перенесших оперативное вмешательство по поводу ВМГ, и предложен свой способ прогнозирования результата лечения.

С учетом перечисленных исследований складывалось ощущение, что способ выявления пациентов, для которых нейрохирургическая операция улучшит исход, найден. Однако на практике послеоперационная летальность иногда достигала 50% [12]. Исходя из российских клинических рекомендаций, есть группа пациентов, отказать которым в хирургическом лечении мы юридически не можем, хотя часто это пациенты с заведомо плохим исходом. К сожалению, имеющиеся в арсенале прогностические шкалы не стали популярны, в выборе хирургической тактики у больных с ГИ они не используются также повсеместно и рутинно, как шкалы Hunt-Hess или Spetzler-Martin у больных с аневризмами и мальформациями, и носят даже не рекомендательный, а скорее научный характер.

В данной работе нами были использованы наиболее современные статистические методы, предназначенные для оценки выживаемости и анализа факторов риска, влияющих на летальный исход. Для анализа выживаемости пациентов был применен метод Каплана—Мейера, на основе которого созданы графики, показывающие динамику времени до наступления события. Это важно для понимания, как различные факторы влияют на длительность жизни или время до наступления определенного исхода. Поиск факторов, влияющих на летальный исход, был осуществлен с помощью уни- и мультивариантного Cox-регрессионного анализа. В итоге была построена наглядная прогностическая модель, отражающая факторы, влияющие на летальный исход у пациентов с ГИ, и показывающая весомость каждого из изучаемых факторов.

Наша работа имеет ряд ограничений. В связи с ретроспективным характером исследования есть некоторое количество параметров с большим количеством пропусков, в результате чего было невозможно их проанализировать и включить в анализ их влияние на исход. Так как большинство пациентов были выписаны при благоприятных исходах и далее не отслеживались, имеется большое количество цензурированных событий, что затрудняет достоверную оценку выживаемости в отдаленные сроки. Стоит отметить неоднородность изучаемых групп в виде гораздо меньшего числа пациентов с МГ, что также могло повлиять на полученные результаты. Не исключено, что в будущем возможно изучение влияния факторов риска на каждую отдельную группу пациентов в зависимости от локализации гематомы, так как состояние пациента может зависеть напрямую от локализации кровоизлияния и требует различного хирургического подхода, что в дальнейшем обусловливает и течение послеоперационного периода. Кроме того, среди прогностических факторов было два, которые имели существенное влияние на исход, но которые возникали уже после операции, — рецидив кровоизлияния и гнойные осложнения. И тот и другой, несомненно, важны для понимания того, каких осложнений следует опасаться прежде всего, но для построения сугубо предоперационного прогноза исхода в будущем их следует исключать из анализа.

Дальнейшее изучение нами данной темы будет направлено на совершенствование и валидацию предложенной шкалы на большей группе пациентов, перенесших хирургическое вмешательство по поводу гипертензивной ВМГ. Если она подтвердит свою прогностическую эффективность, то, возможно, позволит пересмотреть показания к хирургическому лечению у ряда больных с ГИ и снизить послеоперационную летальность у данной группы пациентов.

Заключение

В исследовании с помощью современных методов статистики были выявлены факторы риска послеоперационного летального исхода у пациентов с гипертензивными ВМГ. Была предложена номограмма прогнозирования выживаемости, которая легла в основу шкалы факторов риска неблагоприятного исхода хирургического лечения ГИ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.