Введение

Ежегодно в России около 6,0% родов происходят в сроке полных 37 нед беременности, а в условиях пандемии новой коронавирусной инфекции COVID-19 этот показатель только увеличивался [1—4]. Каждый год в мире более 1 млн детей, родившихся преждевременно, умирают от причин, связанных с недоношенностью, а оставшиеся жить часто страдают от необратимой недостаточности статуса здоровья и оказываются инвалидами [5, 6]. Каждый третий случай материнской смерти непосредственно связан с преждевременными родами (ПР), а в течение последующего за ПР десятилетия жизни риск для женщины умереть от разных причин повышен вдвое [7, 8]. Однако, несмотря на успехи медико-биологической науки и организации медицинской помощи, частота ПР вне зависимости от экономического уровня страны не снижается [9—11].

Эпидемиология и патогенез преждевременных родов у пациенток с ожирением

В настоящее время ПР по характерной совокупности эпидемиологических и патогенетических признаков отнесены к «большим акушерским синдромам», а для разработки эффективной стратегии по сокращению их частоты очевидной является корректная и своевременная оценка причин и предрасполагающих факторов такого исхода гестации [12, 13]. В отличие от немодифицируемых факторов риска, ожирение является потенциально изменяемой и предотвратимой причиной неблагоприятных перинатальных исходов [14, 15]. Известно, что ожирение матерей увеличивает риск развития гестационного сахарного диабета, преэклампсии, плацентарной недостаточности, а их дети значительно чаще страдают от пороков развития, макросомии, нарушений нейропсихического развития [16, 17]. С учетом глобальности этих двух проблем очевидной становится необходимость наличия точек соприкосновения между ними [15, 18, 19]. Однако эпидемиология и патологическая физиология все еще не могут дать исчерпывающий ответ, как ожирение влияет на частоту ПР, а также каков механизм такого влияния, что затрудняет создание инструментов (способов) прогнозирования ПР у пациенток с индексом массы тела (ИМТ) ≥30 кг/м² [20, 21].

Анализ данных литературы о риске ПР свидетельствует, что такой исход гестации для пациенток с ожирением может модифицироваться рядом факторов, например, возрастом матери и ее этнической принадлежностью. Согласно результатам ряда когортных исследований, проведенных на выборке из более 7 млн одноплодных беременностей, установлено, что в общей популяции ожирение статистически значимо связано с повышенным риском спонтанных ПР (относительный риск — ОР 1,18). Однако у представительниц белой расы, а также у латиноамериканских женщин моложе 20 лет и у чернокожих моложе 30 лет этот риск снижался, но повышался у лиц, принадлежавших к этим расам, если они были в возрасте 20 или 30 лет и старше [6, 22, 23]. Нужно отметить, что ожирение является независимым фактором риска развития спонтанных и индуцированных ПР только при одноплодной гестации, тогда как у пациенток с многоплодием риск развития ПР может быть повышен только за счет индуцированных ПР при морбидной форме ожирения [14, 24].

Есть также мнение, что ожирение является строгим и часто единственным фактором риска развития преимущественно индуцированных ПР, причем этот риск увеличивается при избыточной прибавке массы тела во время гестации. В то же время недостаточная прибавка массы тела при беременности у женщин с ожирением связана с более высокой распространенностью других фенотипов ПР, а именно: спонтанных ПР и ПР, инициированных преждевременным разрывом плодных оболочек (ПРПО) [25]. Кроме того, риск развития спонтанных ПР и ПР, ассоциированных с ПРПО, у пациенток с ожирением может изменяться U-образно в зависимости от прибавки массы тела за беременность. Так, при недостаточном (менее 7,0 кг) или избыточном (более 12,7 кг) увеличении массы тела риск возрастает, но если беременная с ожирением прибавляет в массе тела 7,0—12,7 кг, то вероятность спонтанных ПР оказывается даже ниже, чем у пациенток без ожирения [23, 26]. Однако согласно данным метаанализа, включавшего более 1 млн наблюдений за женщинами с ожирением, показано, что прибавка массы тела в течение беременности менее рекомендуемых показателей связана с повышением риска спонтанных ПР, тогда как прибавка массы тела выше рекомендуемой, напротив, связана с уменьшением частоты спонтанного досрочного родоразрешения [27].

В качестве фактора риска развития ПР ожирение рассматривается также в зависимости от гестационного срока на момент родов. Так, ожирение может быть предиктором преимущественно сверхранних спонтанных ПР (22/0—27/6 нед гестации) у первородящих пациенток, причем риск спонтанного досрочного родоразрешения увеличивается с ростом ИМТ матери, повышаясь более чем в 10 раз при III степени ожирения. Аналогичная картина, но с менее выраженным риском, наблюдается у повторнородящих женщин. При этом ожирение не влияло на риск развития ПР в 28/0—31/6 и 32/0—36/6 нед беременности [22, 28, 29]. Подобная закономерность установлена, в частности, для шведской популяции, где риск сверхранних спонтанных ПР оказался статистически значимо выше у пациенток с любой степенью ожирения, тогда как частота ПР в 28/0—31/6 и 32/0—33/6 нед возрастала только при ожирении II и III степени [15, 30]. В другом ретроспективном исследовании для европейских популяций установлено, что ожирение влияет на риск развития спонтанных ПР J-образно (с резким превышением при ИМТ ≥50 кг/м²), причем как сверхранних ПР, так и ПР в 28/0—31/6 и 32/0—33/6 нед, но для последних этот рост был в 2 раза менее выраженным [11, 19, 24, 30]. Результаты отечественных исследований относительно срока спонтанных ПР, ассоциированного с ожирением, к единому мнению не привели. Так, в одной работе указывается, что именно сверхранние спонтанные ПР характерны для пациенток с ожирением [31], тогда как в другой работе такая закономерность не прослежена [32]. Кроме того, в российских выборках показано, что ожирение матери до беременности увеличивает совокупный шанс развития всех фенотипов ПР, но, начиная с 28 нед (ОР 4,42). При этом вероятность спонтанных ПР в сроке 28/0—32/6 нед повышена в 6,05 раза, а в 33/0—36/6 нед беременности — в 4,03 раза [33]. Нужно отметить, что при ожирении как факторе риска развития ПР в любом гестационном сроке наблюдается прямая корреляция между увеличением этого риска и такими показателями, как ИМТ и толщина кожной складки у пациенток [34, 35].

Стоит отметить, что результаты некоторых исследований не подтверждают роль ожирения как фактора риска развития ПР любого фенотипа или даже указывают на его протективную роль в отношении данного исхода беременности [14, 36]. Так, женщины, страдающие ожирением до беременности, имеют более длительный срок гестации и меньшую вероятность рождения недоношенного ребенка [37]. Есть мнение, что у женщин с ожирением риск развития спонтанных ПР до 34-й недели почти в 2 раза ниже, чем в общей популяции, причем этот риск снижается по мере роста ИМТ пациенток. Такая закономерность объясняется низкой частотой у женщин с ожирением длины шейки матки менее 25 мм. В то же время риск индуцированных ПР у женщин с ожирением был выше и прямо коррелировал с ИМТ пациенток [36, 38]. Кроме того, среди беременных с угрожающими ПР, но родоразрешившихся при доношенном сроке, выявлялась более высокая частота ожирения, чем среди пациенток, у которых произошли спонтанные ПР [35].

Интересным в отношении влияния ожирения на риск развития спонтанных ПР является «парадокс Симпсона», согласно которому в общей когорте пациенток с ожирением частота спонтанных ПР была статистически значимо выше, чем среди женщин без ожирения, причем эта частота увеличивалась по мере роста ИМТ. Однако в отношении женщин, страдающих ожирением, но не имеющих при этом других сопутствующих заболеваний, риск развития ПР, напротив, оказался значительно ниже, чем среди наблюдаемых без ожирения. В выборке пациенток с ожирением и обязательно с сопутствующими заболеваниями риск ПР также был статистически значимо ниже, чем среди пациенток с нормальным ИМТ. Таким образом, отсутствие «эффекта смешивания» у пациенток с ожирением обеспечивало парадоксальное влияние этого расстройства на частоту спонтанных ПР [39].

Патогенетическая реализация ожирения как фактора риска развития спонтанных ПР может осуществляться преимущественно путем развития в организме женщин так называемого хронического низкоуровневого метаболического воспаления, которое также может быть причиной других осложнений гестации [7]. Подтверждением этой теории является то, что у беременных с ожирением частота верификации гистологического хориоамнионита выше на 60%, а клинические проявления хориоамнионита отмечаются в 1,6 раза чаще, чем у женщин с нормальным ИМТ [19]. Результаты клинико-экспериментальных исследований указывают, что примерно в половине наблюдений спонтанных ПР у пациенток с ожирением можно выявить индуцированный инфекцией хориоамнионит, тогда как среди других 50% наблюдений в хориоамниальных структурах определяется стерильный воспалительный ответ [40]. Активация системы врожденного иммунитета в плаценте и амниотических оболочках, вероятно, представляет недостающее звено между ожирением матери и патогенезом спонтанных ПР. В отсутствие инфекции ведущую роль играют эндогенные факторы, возникающие в результате некроза и клеточного стресса жировой ткани, а также изменений гликемии, реализуясь через молекулярные структуры, связанные с повреждением (damage associated molecular patterns — DAMP) и инфламмасомы — внутриклеточные комплексы, представляющие первую линию защиты от микробной инвазии и клеточного стресса [41]. Указанные события приводят к увеличению секреции провоспалительных цитокинов и адипонектинов, что в совокупности поддерживает хроническое воспаление в маточных и хориоамниальных структурах, реализуясь в спонтанные ПР [20].

Состояние жировой ткани может определять развитие дислипидемии во время беременности, причем такой сценарий наиболее характерен для пациенток с ожирением, а дислипидемию относят к факторам риска развития ПР. Так, дислипидемия увеличивает активность всех фенотипов ПР в 1,49 раза; при этом риск развития индуцированных ПР до 32 нед гестации повышен в 1,41 раза, а спонтанных ПР в 1,54 раза. Изолированная гиперхолестеринемия связана с увеличением риска развития ПР более чем в 2,9 раза, а гипертриглицеридемия в 3,4 раза [42, 43]. Для беременных с ожирением в целом характерно снижение метаболической гестационной адаптации, что дополнительно способствует развитию дислипидемии, а это прямо или косвенно связано со спонтанными ПР. В этой части в патогенезе спонтанных ПР ведущая роль отведена холестерину, преимущественно в составе липопротеидов низкой плотности, а также триглицеридам, причем эти липидные фракции реализуют свое влияние через иммунную систему [44, 45]. Так, установлена связь между фактором некроза опухолей альфа (TNF-α), адипонектинами и уровнем высвобождения липидов жировыми клетками, т.е. TNF-α индуцирует липолиз, который повышает концентрацию этого цитокина («порочный круг») [45]. Важно, что дислипидемия — модифицируемый фактор, а его коррекция у беременных с ожирением до беременности или на ранних сроках гестации может являться прогностически значимым механизмом снижения частоты спонтанных ПР [46].

Прогнозирование преждевременных родов и токолитическая терапия у беременных с ожирением

Учитывая особенности клинико-патогенетических ассоциаций ПР и ожирения, можно полагать, что методы прогнозирования такого исхода гестации имеют персонализированный характер. Так, анализируя данные цервикометрии, стоит учитывать, что не только срок беременности и число родов пациентки влияют на предикторные свойства длины шейки матки, но и ИМТ. Отмечено, что женщины с ожирением и угрожающими ПР, родоразрешившиеся досрочно, на момент поступления в стационар имеют «короткую» (<25 мм) шейку матки в 2 раза реже, чем беременные с нормальной массой тела [36, 47]. Кроме того, повышение ИМТ на каждый 1,0 кг/м² увеличивает длину шейки матки на 0,25 мм [18, 29]. В связи с этим есть мнение, что наличие более длинной шейки матки в ряде случаев является механизмом снижения частоты спонтанных ПР у пациенток с ожирением [5, 47]. Однако, несмотря на то что у пациенток с ожирением визуализируется более длинная шейка матки, возможности прогнозирования спонтанных ПР с помощью цервикометрии для женщин этой категории могут быть ограничены [48]. Важно отметить, что фактор ожирения значительно влияет на среднее время до родоразрешения при угрожающих ПР. Так, у первородящих пациенток с ожирением в подгруппах 24/0—27/6 и 28/0—33/6 нед беременности с длиной шейки матки как ≥25,0 мм, так и <25,0 мм среднее время до родоразрешения было статистически значимо меньше, чем у женщин с нормальным ИМТ. Для повторнородящих аналогичная закономерность касалась только пациенток с длиной шейки матки ≥25,0 мм и не зависела от срока беременности при поступлении [49].

Частота пролонгирования беременности после острого токолиза гексопреналином и нифедипином у пациенток с ожирением не отличается от результатов у женщин без ожирения. Однако токолиз этими препаратами у беременных с ожирением связан с более низкой частотой «легких» побочных эффектов (тошнота, тремор) и выраженностью снижения артериального давления, чем у женщин с нормальным ИМТ [44, 50]. В то же время есть данные, что частота тяжелых побочных эффектов (отек легких, рабдомиолиз, тромбоэмболия) у пациенток с ожирением оказывается в 2,29 раза выше, чем у женщин с нормальным ИМТ, и увеличивается с возрастом [51]. Токолиз нифедипином статистически значимого влияния на кардиометаболические параметры у беременных с ожирением не оказывает. Однако у пациенток с ожирением при применении гексопреналина для токолиза более выраженная тахикардия, снижение вариабельности ритма сердца, увеличение частоты аритмий сердца, нарушение липидного состава плазмы, а также повышение уровня глюкозы в крови возникают чаще, чем у пациенток без ожирения [50].

Заключение

Таким образом, акушерская тактика у беременных с ожирением, относящихся к группе высокого риска развития ПР, требует принятия решений с учетом имеющегося у них метаболического расстройства. Очевидно, что верификация предикторов спонтанных ПР у пациенток с ожирением, включающая особенности оценки данных ультразвуковой цервикометрии для пациенток этой категории, позволит определить эффективный прогностический инструмент в отношении неблагоприятного исхода гестации. Можно полагать, что совокупность предлагаемых подходов в сочетании с рациональным использованием методов острого токолиза позволит улучшить акушерские и перинатальные показатели в группе высокого риска развития ПР у пациенток с ожирением.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Радьков О.В.

Сбор и обработка материала — Гуреева Л.В.

Написание текста — Гуреева Л.В., Радьков О.В.

Редактирование — Радьков О.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept and design of the study — Rad’kov O.V.

Data collection and processing — Gureeva L.V.

Text writing — Gureeva L.V., Rad’kov O.V.

Editing — Rad’kov O.V.

Authors declare lack of the conflicts of interests.