Известно, что кишечная микробиота играет роль в регуляции соматического здоровья человека — от энергетического обмена до врожденного иммунитета [1].

Микробиота также является ключевым фактором в двунаправленной оси взаимодействия кишечник—мозг. Эта коммуникация опосредована иммунными, нейроэндокринными и нейрональными путями. Нет сомнений, что мозг напрямую влияет на кишечник, но микробиота и процессы, происходящие в кишечнике, в свою очередь влияют на функционирование центральной нервной системы (ЦНС) [2]. Обсуждается, что микроорганизмы кишечника могут влиять на обмен нейромедиаторов путем как непосредственного синтеза и опосредованного влияния на мозг, так и метаболизма предшественников. Также считается, что микробиота в оси кишечник—мозг является важным фактором развития нервной системы, что может влиять и на психическое здоровье [3].

Во многих исследованиях подтверждается связь изменения состава микробиоты кишечника по сравнению с контрольной группой при различных психических заболеваниях, в том числе при биполярном аффективном расстройстве (БАР) [4, 5]. При этом обнаруживаются сходные микробиологические изменения между разными психическими расстройствами, что может быть связано с перекрывающейся патофизиологией [4]. Однако находятся и специфические различия в таксонах для конкретного заболевания [6]. В оригинальных исследованиях не учитывается роль диеты и приема психотропных препаратов [5]. На сегодняшний день не имеется достоверных сведений о первичной роли во взаимосвязи микробиоты кишечника и психических расстройств.

БАР — хроническое заболевание, ассоциированное с функциональными нарушениями, низким качеством жизни и высокой смертностью [7]. БАР характеризуется повторными эпизодами нарушения настроения и активности, представленными маниакальными, гипоманиакальными и депрессивными эпизодами [8]. В настоящее время для лечения используются соли лития, антипсихотики и противосудорожные препараты. Но остаются актуальными вопросы приверженности пациентов курсу лечения и долговременной эффективности фармакотерапии, особенно в контексте предотвращения рецидивов [7].

Изучение изменений состава кишечной микробиоты при различных психических заболеваниях является важным аспектом в клинической психиатрии. Понимание механизмов взаимодействия микробиоты кишечника и различных психических заболеваний позволит дополнить спектр этиологии расстройств, определить потенциальные биомаркеры и разработать новые стратегии лечения [5].

В настоящее время существуют исследования, описывающие эффективность использования пробиотиков в терапии психических заболеваний. Данные пробиотики предлагается называть «психобиотики» [9]. Их использование, возможно, станет вариантом дополнительного или альтернативного лечения расстройств настроения, а также сопутствующих им симптомов. Особенно хорошие результаты наблюдаются при лечении депрессии [10].

Цель данного обзора — анализ информации о связи между изменениями микробиоты кишечника и БАР, а также описание имеющихся перспектив лечения.

Микробиота при депрессивной фазе БАР

Лица, страдающие от депрессии, имеют изменения в составе и разнообразии своей кишечной микробиоты по сравнению с здоровыми [11, 12].

Изменения можно объяснить двунаправленной связью между кишечной микробиотой и мозгом. В сложной системе «кишечник—мозг» влияние хронического стресса на развитие депрессии проявляется через процесс хронического воспаления [13]. Высокий уровень глюкокортикоидов и ацетилхолина, вызванный стрессом, способствует нарушению функции кишечной стенки и усилению выработки провоспалительных процессов, что сопровождается снижением эффективности системы регуляции воспаления и развитием глюкокортикоидной резистентности. Реакция микробиоты на хронический стресс тоже оказывает влияние. При снижении доли пробиотических бактерий в микробиоте гиперактивация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы может еще больше усиливать дисбиоз. Данная патологическая цепь реакций закрепляет низкоинтенсивное хроническое воспаление, делает его независимым от внешнего стрессорного воздействия [14].

Нутритивные факторы, микробиота и психические функции индивида (включая регуляцию настроения) находятся в комплексной, тесной взаимосвязи друг с другом. В литературе представлены сведения о том, что нездоровое по содержанию нутриентов питание значимо повышало риск развития депрессии [15].

Так, лица с ожирением имеют высокий риск развития депрессии [16]. Наиболее подробные сведения в научной литературе по данным вопросам представлены о витаминах (фолиевая кислота, витамин D) и полиненасыщенных жирных кислотах [17].

Сложные процессы взаимодействия микробиоты, кишечника и мозга в модуляции человеческого познания и эмоций, особенно в контексте расстройств настроения, до конца не изучены. Были проведены исследования фекальной метагеномики, метаболомики сыворотки крови и нейровизуализации [18]. Выявлено большое расхождение в метаболоме сыворотки между пациентами с БАР и здоровыми пациентами, при этом были обнаружены дифференциально обильные нейроактивные метаболиты микробного происхождения, включая несколько витаминов группы B, кинуреновую кислоту, гамма-аминомасляную кислоту и короткие цепочечные жирные кислоты [2]. Эти метаболиты могут быть связаны с обилием кишечной микробиоты, обладающей соответствующим биосинтетическим потенциалом, включая Akkermansia muciniphila, Citrobacter spp. (Citrobacter freundii и Citrobacter werkmanii), виды Phascolarctobacterium, виды Yersinia (Yersinia frederiksenii и Yersinia aleksiciae), Enterobacter spp. (Enterobacter cloacae и Enterobacter kobei) и Flavobacterium spp. На основании функциональной нейровизуализации были обнаружены нейроактивные микробы и метаболиты, связанные с БАР как потенциальные маркеры, связанные с типичными для этого заболевания особенностями функциональной связи сетей мозга, намекающими на аберрантные когнитивные функции, регуляцию эмоций и интероцепцию [19, 20]. Таким образом, становятся понятными потенциальные сигнальные пути от микробиоты к кишечнику и мозгу, которые могут играть роль в патофизиологии БАР.

Были обнаружены значимые взаимосвязи между представленностью нескольких бактериальных таксонов и показателями заболевания у лиц с БАР [21].

В недавнем исследовании обнаружено увеличение альфа-разнообразия у пациентов с обострением большого депрессивного расстройства по сравнению с контрольной группой [22]. Установлено, что альфа-разнообразие обратно пропорционально длительности болезни у лиц с БАР. Также описана взаимосвязь между биомаркерами воспаления и более неблагоприятным функциональным исходом у пациентов с БАР, показаны различия в маркерах воспаления у пациентов с БАР на разных стадиях заболевания. Увеличение альфа-разнообразия бактерий было обнаружено только у пациентов с активным депрессивным состоянием, но не у пациентов, ответивших на психофармакологическое лечение. Дополнительным фактором, влияющим на более низкое альфа-разнообразие у лиц с БАР с длительной продолжительностью заболевания, может быть недостаточное питание. Плохое качество пищи было связано с удвоенной вероятностью развития БАР. Таким образом, пищевые привычки могут быть фактором, влияющим на альфа-разнообразие в долгосрочной перспективе [5, 19].

При депрессивной фазе расстройства у нелеченых больных преобладают H. Bacteroidetes, тогда как Firmicutes преобладают у здоровых [23]. Нарушения в микробиоте кишечника были ассоциированы с трансдиагностическим паттерном, характеризующимся снижением определенных противовоспалительных бактерий, продуцирующих бутират, и увеличением провоспалительных бактерий при БАР [4]. В частности, по сравнению со здоровыми людьми у нелеченых пациентов с БАР наблюдалось снижение количества различных бактерий, продуцирующих бутират, включая роды Roseburia, Faecalibacterium и Coprococcus [20, 24].

Бутират на уровне ЦНС может модулировать функцию гиппокампа и способствовать экспрессии мозгового нейротрофического фактора (Brain-derived neurotrophic factor, BDNF), поэтому снижение количества бактерий, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты, у пациентов с БАР может способствовать патогенезу заболевания [23]. При оценке связи между составом микробиоты и симптомами депрессии установлено, что показатели шкалы оценки депрессии Монтгомери—Асберга (MADRS) отрицательно коррелируют с уровнями Acetanaerobacterium, Anaerotruncus (принадлежащих к семейству Ruminococcaceae), Stenotropomonas и Raoultella, но положительно — с таковыми Acinetobacter и Cronobacter [11, 19].

Также была обнаружена примечательная корреляция между количеством бифидобактерий и лактобактерий и депрессивными симптомами, включая нарушения сна. Более того, увеличение количества лактобактерий может быть полезно при нарушениях сна при БАР [11, 19].

Более того, кишечная микробиота может влиять на иммунную систему, функцию кишечника и воспалительные процессы в организме, которые в свою очередь могут повлиять на депрессию. Неконтролируемое воспаление может оказывать отрицательное влияние на психическое здоровье и способствовать развитию депрессивных симптомов.

Микробиота при маниакальной фазе БАР

Несмотря на отсутствие исследований, анализирующих возможные изменения состава микробиоты при маниакальных эпизодах БАР, существует мнение, что использование пробиотиков может предотвратить повторную госпитализацию пациентов, перенесших недавний эпизод острой мании, тем самым предполагается участие кишечной микробиоты в развитии маниакальных эпизодов [25].

Диета оказывает значительное влияние на состав микробиоты кишечника. Изменения в диете приводят к изменениям микробиоты. Систематический обзор гласит, что пищевые микроэлементы холин, аминокислота триптофан и магний снижают частоту и выраженность маниакальных состояний [26]. Некоторые исследования показали, что употребление в пищу сыровяленых продуктов с добавлением нитратов приводит к гиперактивному поведению (похожему на манию) у крыс. Эти результаты сопровождались увеличением численности Lachnospiraceae и Erysipelotrichales — двух семейств, связанных с потенциальными нарушениями жирового и энергетического обмена [25]. Таким образом, терапевтические и противовоспалительные эффекты определенных режимов питания могут уменьшить выраженность воспалительных процессов в кишечнике, а также оказывать благотворное влияние на микробиоту у людей с БАР.

Имеются данные литературы, свидетельствующие об изменении проницаемости кишечного барьера у пациентов с БАР в маниакальной фазе. Это может подразумевать, что нарушение целостности этого барьера связано с изменениями в составе кишечной микробиоты [19].

В исследовании, проведенном F. Kılıç и соавт. [27], сравнили 41 пациента с БАР (21 — в стадии ремиссии и 20 — в маниакальной фазе) и 41 человека без психических расстройств, оцененных по шкале маний Янга (YMRS) и шкале депрессии Гамильтона (HAM-D) для определения тяжести симптомов мании и депрессии соответственно. Были собраны образцы венозной крови и измерены уровни зонулина и клаудина-5 в сыворотке крови. Зонулин — физиологический модулятор плотных контактов, который может обратимо регулировать кишечную проницаемость. Белок плотных контактов клаудин-5 влияет на проницаемость гематоэнцефалического барьера. Средние уровни зонулина и клаудина-5 в сыворотке крови пациентов с БАР были значительно выше, чем у здоровых людей, при этом уровни зонулина и клаудина-5 у пациентов в маниакальной фазе и в стадии ремиссии не различались. Таким образом, уровень зонулина и клаудина-5 повышен у пациентов с БАР, и это открытие может подчеркнуть роль кишечной проницаемости в патогенезе БАР.

Нарушения кишечной проницаемости и функций иммунной системы при маниакальной фазе БАР

Многие авторы указывают, что при воспалительных заболеваниях кишечника встречается увеличение проницаемости стенки кишечника, что может быть связано с развитием БАР [25]. У пациентов с БАР наблюдался повышенный уровень антител к глиадину и деамидированному пептиду глиадина классов IgG по сравнению с контрольной группой без психических расстройств. Однако уровни антител к глиадину класса IgA и антител к тканевой трансглутаминазе между двумя группами существенно не различались. Эти результаты показывают, что необходимы дополнительные исследования молекулярной специфичности и характера реактивности гуморального ответа на глютен при БАР. У пациентов в маниакальной фазе наблюдалось повышение уровня антител к глиадину класса IgG, который нормализовался через 6 мес после лечения. В том же исследовании у пациентов, повторно госпитализированных по поводу маниакальных симптомов в течение 6-месячного периода наблюдения, отмечалось повышение уровня антител к глиадину класса IgG [25].

Мания может возникнуть в контексте различных соматических состояний и фармакотерапии у пациентов как с психическими расстройствами в анамнезе, так и без них. Одним из возможных провоцирующих факторов, вызывающих манию, является применение антибиотиков. Учитывая широкое использование антибиотиков, немногочисленность зарегистрированных случаев антибиотикомании позволяет предположить, что это редкое явление. Вероятно, мания, вызванная приемом антибиотиков, возникает при наличии биологической предрасположенности. Патофизиологические механизмы остаются неясными, хотя предполагается фармакокинетическое воздействие, в том числе на микробиоту кишечника. При рассмотрении 47 опубликованных случаев антибиотикомании у пациентов от 3 до 77 лет наиболее распространенными антибактериальными препаратами, вызывающими манию, были противотуберкулезные препараты, макролиды и хинолоны [28].

Воздействие на микробиоту в качестве дополнительного метода лечения БАР

Согласно Российской гастроэнтерологической ассоциации, пробиотики — это живые микроорганизмы, которые в адекватных количествах при введении в организм хозяина оказывают положительное воздействие на его здоровье [29].

Использование пробиотиков для улучшения работы ЦНС уже показало свою эффективность, что подтверждается исследованиями, которые продемонстрировали улучшение показателей тестирования у пациентов с болезнью Альцгеймера после 12-недельного лечения пробиотиками [30]. В другой работе у пациентов с болезнью Паркинсона, принимавших пробиотики 12 недель, была продемонстрирована положительная динамика при оценке по Унифицированной шкале оценки болезни Паркинсона Международного общества расстройств движений (MDS-UPDRS) [31].

Ряд исследователей предположили, что пробиотики будут иметь терапевтический потенциал и в рамках лечения аффективных расстройств, в частности БАР [32, 33].

Известно, что аффективные расстройства связаны с дефицитом продукции и активности нейротрофинов, особенно BDNF [34]. Имеются исследования, доказывающие связь между приемом пробиотиков и повышением уровня BDNF. В одном из них R. Ranuh и соавт. [35] дали мышам Lactobacillus plantarum IS-10506, в результате у них оказался более высокий уровень BDNF по сравнению с контрольной группой. Также БАР связывают с нарушением синаптической доступности серотонина и дофамина [36]. Еще одно исследование на животных было сделано для изучения влияния хронического введения Lactobacillus plantarum PS128 на уровень моноаминовых нейромедиаторов. В итоге анализ уровня моноаминовых нейромедиаторов показал, что хроническое введение живого PS128 значительно повышало концентрации как серотонина, так и дофамина в полосатом теле мышей [37].

В рамках данного вопроса существуют также клинические исследования. В одном из них пациенты с БАР во время эутимического эпизода получали дополнительное лечение пробиотиками в виде девяти различных Lactobacillus и Bifidobacterium. Исследование длилось на протяжении 3 мес, в результате этого неконтролируемого пилотного исследования было продемонстрировано улучшение когнитивных функций [19]. Хорошие результаты дополнительного лечения различными пробиотиками (Bifidobacterium, Lactobacillus и Enterococcus) показало рандомизированное плацебо-контролируемое исследование китайских ученых [32]. Они оценивали у больных БАР клиническую симптоматику и биомаркеры оксидативного стресса в начале исследования и в течение 3 мес наблюдения. Исследователи выяснили, что ежедневный прием пробиотиков оказывает благоприятное воздействие на пациентов с БАР с определенными клиническими симптомами, особенно во время мании. Был сделан вывод, что лечение пробиотиками может быть многообещающей дополнительной терапевтической стратегией для пациентов с БАР при маниакальном эпизоде. J. Zhang и соавт. [33] сделали упор на изучение влияния пробиотиков на лечение депрессивного эпизода в рамках БАР. Одной группе пациентов вместе с традиционными средствами лечениями давали Bifidobacterium lactis BAMA-B06/BAu-B0111, а другая — вместо пробиотиков получала плацебо. Выяснилось, что группа, получавшая дополнительные пробиотические добавки, показала лучшие результаты при оценке клинических симптомов по шкале Гамильтона для оценки депрессии (HDRS). Еще один анализ показал, что определенные штаммы, такие как B. longum, Bifidobacterium animalis lactis, Streptococcus thermophilus, Lactobacillus bulgaricus, L. lactis и L. helveticus, снижают уровень стресса и облегчают симптомы депрессии [2].

Не только пробиотики, но и традиционные средства лечения БАР важны в рамках влияния на микробиоту. Было проведено исследование, касающееся солей лития — лекарства, которое уже давно применяется в психиатрии в контексте лечения острых эпизодов БАР у взрослых и для профилактики новых депрессивных или маниакальных эпизодов [38]. Оказалось, что соли существенно отличаются по токсичности, по-разному влияя на микробиоту желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), тем самым положительно или отрицательно воздействуя на ось «кишечник—мозг», синтез нейромедиаторов. В работе показано, что аскорбат лития может способствовать поддержке положительной микробиоты ЖКТ и более эффективному подавлению роста болезнетворных микроорганизмов [39].

Таким образом, применение пробиотиков в качестве дополнительного лечения способно оказать положительный эффект при использовании в течение любого эпизода БАР. Также стоит учитывать новые открытия, касающиеся уже известных и активно применяемых средств, чтобы подбирать оптимальную терапию, влияющую положительно не только на ЦНС, но и на другие системы организма человека.

Заключение

Системный подход к лечению любых расстройств сегодня находится «на острие» интересов научного сообщества. В психиатрической практике невозможно не замечать связь между соматическими и психическими заболеваниями. Неслучайность корреляций между эмоциональным состоянием и работой желудочно-кишечного тракта получает все большее отражение в научной литературе. Широкая распространенность аффективных расстройств побуждает исследователей внимательно изучать связи между состоянием кишечной флоры и течением БАР. Эти исследования имеют обоюдную важность как для облегчения соматических проявлений у пациентов, страдающих БАР, так и для лучшего понимания механизмов, влияющих на течение болезни, и возможностей его коррекции. Важна и экономическая составляющая. Доля инвалидизации пациентов с аффективными расстройствами высока, что не может не отражаться на экономическом благополучии общества в целом. Современные антидепрессанты, нормотимики и нейролептики имеют высокую эффективность, однако проявления побочных эффектов продолжают встречаться достаточно часто. Пациенты часто недовольны своими ощущениями на фоне приема препаратов, что повышает риск самостоятельной отмены или снижения дозировки. Поиск новых методов коррекции и профилактики возникновения аффективных расстройств вне сферы традиционно используемого фармакологического арсенала может привести нас к качественно иному взаимодействию между врачом и пациентом, расширить возможности предотвращения аффективных расстройств. Можно обоснованно ожидать, что подобные исследования и внедрение их результатов в практику значительно улучшат качество жизни психиатрических пациентов, позволят снизить экономические последствия аффективных расстройств в популяции, приблизить нас к пониманию тех сфер психиатрии, которые пока еще лежат вне области научного познания.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.