Новая коронавирусная инфекция (COVID-19), вызванная вирусом SARS-CoV-2, была объявлена Всемирной организацией здравоохранения пандемией 11 марта 2020 г. [1]. Наиболее частым клиническим проявлением COVID-19 является респираторный и/или желудочно-кишечный синдром [2]. Показано, что нейропсихиатрические симптомы — значимая часть клинической картины коронавирусной инфекции SARS-CoV-2 [3—5]. Наиболее грозным психиатрическим осложнением COVID-19 является делирий. Значительное внимание уделяют снижению когнитивных функций (вплоть до деменции) при COVID-19, аффективной патологии (тревога, депрессии), стрессовым реакциям, нарушениям сна, расстройствам психотического спектра. Высокая частота когнитивных расстройств, нарушения сознания, тревоги у пациентов, госпитализированных с COVID-19, приводит к неправильной оценке больным своего состояния, несоблюдению врачебных инструкций, что осложняет лечебный процесс, в том числе проведение неинвазивной респираторной поддержки.
Делирий — острый обратимый органический психический синдром, характеризующийся нарушением внимания и когнитивной функции, повышенной или сниженной психомоторной активностью и нарушением цикла «сон—бодрствование» [6]. Делирий является распространенным проявлением COVID-19, особенно в условиях отделений неотложной помощи [7]. Частота делирия у госпитализированных пациентов с COVID-19 оценивается в 11—33%, а в отделениях интенсивной терапии достигает 55—84% [8]. Делирий, развивающийся при COVID-19, свидетельствует о более тяжелом течении болезни, худшем прогнозе и более высоком риске летального исхода [7, 8]. Согласно Временным методическим рекомендациям по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19), версия 17 (14.12.22) [9], при ведении пациентов пожилого и старческого возраста рекомендован регулярный скрининг делирия и при появлении поведенческих нарушений как можно более ранний переход к фармакологическому лечению. Изучение психических расстройств у пациентов, госпитализированных с COVID-19, и разработка стандартизированных диагностических и терапевтических программ являются актуальной задачей в условиях пандемии. Данная проблема требует комплексного исследования психического здоровья пациентов, находящихся в стационаре в связи с COVID-19, с тщательным психопатологическим и психометрическим обследованием и проспективным наблюдением.
Исследование проведено с целью определения распространенности делирия у больных, госпитализированных с диагнозом COVID-19, изучения его клинических характеристик, факторов риска, особенностей терапии, влияния делирия на течение и исход коронавирусной инфекции. В данной статье представлены результаты оценки распространенности и факторов риска развития делирия.
Материал и методы
В 2020—2021 гг. на базе Клинического центра Сеченовского Университета было проведено проспективное когортное исследование психических расстройств у больных, проходящих стационарное лечение в связи с диагнозом коронавирусной инфекции COVID-19. Исследование было одобрено локальным Этическим комитетом Сеченовского Университета. Все включенные в исследование пациенты подписали информированное согласие.
Критерии включения: пациенты старше 18 лет, поступившие в два отделения инфекционного госпиталя Университетской клинической больницы №3 (УКБ 3) с диагнозом COVID-19 в период с 1 декабря 2020 г. по 13 февраля 2021 г. (рис. 1). Все пациенты были осмотрены врачом-психиатром на 1-й и далее каждый 5-й день госпитализации и в день выписки из стационара. При выявлении психической патологии частота наблюдения могла быть выше в соответствии с клинической ситуацией.
Рис. 1. Схема исследования.
Критерии невключения: отказ пациента от участия в исследовании, отсутствие подтвержденного лечащим врачом диагноза COVID-19 (Подтвержденный случай COVID-19 и Вероятный (клинически подтвержденный) случай COVID-19 в соответствии с Временными методическими рекомендациями Минздрава России, версии 9 от 26.10.20, 10 от 08.02.21).
Данные были получены при клиническом обследовании и путем сбора информации из электронных медицинских карт. Оценка психического состояния проводилась при клинико-психопатологическом обследовании врачом-психиатром. При сохранности вербального контакта использовались психометрические методики: опросник здоровья пациента (Patient Health Questionnaire — PHQ-9), скрининговый опросник генерализованного тревожного расстройства-7 (General Anxiety Disorder — GAD-7), краткая шкала оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination — MMSE), шкала оценки тяжести бессонницы (Insomnia Severity Index — ISI). При наличии признаков делирия применялась шкала оценки тяжести делирия (Delirium Rating Scale — DRS-R-98). Делирий регистрировался клинически в соответствии с критериями МКБ-10: делирий, не вызванный алкоголем или другими психоактивными веществами, F05. В настоящем исследовании учитывались все состояния нарушенного сознания, включающие состояния делириозного помрачения сознания, спутанности сознания, а также субсиндромальный делирий [10].
Факторы риска определяли путем сравнения групп больных с развившимся делирием и без. В анализ включали демографические показатели (пол, возраст, занятость), клинико-анамнестические параметры (сопутствующие соматические заболевания, отягощенный психиатрический анамнез), клинические особенности COVID-19 (клинические варианты, степень тяжести пневмонии), лабораторные показатели, применяемая терапия.
Статистический анализ. Данные вносили в электронную базу данных (Access, 2019) на основе алгоритмов перекодирования клинических сведений в количественные и качественные признаки. Нормальность распределения проверялась с помощью критерия Колмогорова—Смирнова. Анализ данных проводили путем последовательной статистической обработки массива первичных данных методами описательной статистики (доли, медиана и интерквартильный размах). Сравнение групп проводили с использованием U-критерия Манна—Уитни для непрерывных переменных и критерия χ2 для категориальных переменных. Значение уровня значимости задано p<0,05.
Статистический анализ осуществляли с помощью программы Statistica (версия 10.0).
Результаты
В исследование были включены 440 пациентов с подтвержденным диагнозом COVID-19. Медианный возраст пациентов составил 69,0 (60,0—79,4) года (табл. 1). Чаще всего были представлены пациенты в возрасте 50—59, 60—69, 70—79, 80—89 лет. Женщин было обследовано больше чем мужчин. Большая часть больных не работали в связи с достижением пенсионного возраста или наличием инвалидности. Диагноз коронавирусной инфекции был верифицирован с помощью ПЦР у 83,2% пациентов. Длительность нахождения в стационаре составила 12 дней, летальность — 5,9%.
Таблица 1. Демографические и клинические характеристики пациентов
| Характеристика | Пациенты, абс (%) (n=440) |
| Возраст, годы | |
| M (IQR) | 69,0 (60,0—79,4) |
| 20—29 | 2 (0,5) |
| 30—39 | 10 (2,3) |
| 40—49 | 25 (5,7) |
| 50—59 | 71 (16,1) |
| 60—69 | 116 (26,4) |
| 70—79 | 112 (25,4) |
| 80—89 | 88 (20,0) |
| >90 | 16 (3,6) |
| Пол | |
| мужчины | 186 (42,3) |
| женщины | 254 (57,7) |
| Трудовая занятость | |
| есть | 116 (26,4) |
| нет | 40 (9,1) |
| пенсия/инвалидность | 284 (64,5) |
| Диагноз | |
| коронавирусная инфекция COVID-19, вирус идентифицирован | 366 (83,2) |
| коронавирусная инфекция COVID-19, вирус не идентифицирован | 74 (16,8) |
| Продолжительность госпитализации, дни | 12,0 (10,0—16,0) |
| M (IQR) | 331 (75,2) |
| сопутствующие соматические заболевания | 48 (10,9) |
| психические расстройства в анамнезе | 12,0 (10,0—16,0) |
| Тяжесть ДН, степень: | |
| ДН 0 | 11 (2,5) |
| ДН 0—1 | 19 (4,3) |
| ДН 1 | 84 (19,1) |
| ДН 1—2 | 62 (14,1) |
| ДН 2 | 209 (47,5) |
| ДН 2—3 | 28 (6,4) |
| ДН 3 | 27 (6,1) |
| Респираторная терапия | 139 (31,6) |
| O2 | 91 (20,7) |
| НИВЛ | 48 (10,9) |
Примечание. Здесь и в табл. 2: M — медиана; IQR — межквартильный размах (25-75%); ДН — дыхательная недостаточность; O2 — оксигенотерапия; НИВЛ — неинвазивная вентиляция легких.
Наличие хотя бы одного сопутствующего соматического заболевания выявлено у 75,2% пациентов. Чаще всего был установлен диагноз гипертонической болезни (51,1% от всех пациентов с коморбидной соматической патологией) и ишемической болезни сердца (34,4%). Наличие психических расстройств в анамнезе подтверждали 10,9% пациентов. Из них 47,9% сообщали о перенесенных невротических состояниях (тревожные расстройства, депрессии). Органические психические расстройства в анамнезе были выявлены у 22,9% пациентов, рекуррентная депрессия — у 12,5%, болезни зависимости — у 8,4%, шизофрения — у 4,2%, биполярное аффективное расстройство — у 4,2%.
Делирий в течение срока госпитализации был выявлен у 122 (27,8%) больных. При сравнительном анализе групп пациентов с делирием и без была выявлена прогностическая значимость фактора возраста — медианный возраст больных с делирием был на 7 лет выше (табл. 2). Частота развития делирия у мужчин и женщин различалась очень незначительно.
Таблица 2. Сравнительный анализ пациентов с делирием и без него
| Характеристика | Делирий, абс (%) (n=122) | Нет делирия, абс (%) (n=318) | p |
| Демографические характеристики | |||
| возраст, годы M (IQR) | 77,0 (66,7—85,4) | 70,0 (60,0—79,2) | 0,002 |
| пол: мужчины/женщины | 57 (46,7)/65 (53,3) | 135 (42,5)/183 (57,5) | 0,48 |
| Клинические характеристики | |||
| тяжесть ДН, степень: | 2 (1,6) | 9 (2,8) | 0,005 |
| ДН 0 | 3 (2,5) | 16 (5,0) | |
| ДН 0—1 | 18 (14,8) | 66 (20,8) | |
| ДН 1 | 20 (16,4) | 42 (13,2) | |
| ДН 1—2 | 53 (43,4) | 156 (49,1) | |
| ДН 2 | 14 (11,5) | 14 (4,4) | |
| ДН 2—3 | 12 (9,8) | 15 (4,7) | |
| ДН 3 | 2 (1,6) | 9 (2,8) | |
| сопутствующая соматическая патология | 104 (85,2) | 227 (71,4) | 0,003 |
| психические расстройства в анамнезе | 16 (13,1) | 34 (10,7) | 0,58 |
| отягощенный неврологический психиатрический анамнез | 39 (32,0) | 78 (24,5) | 0,11 |
| Терапия | |||
| респираторная терапия | 71 (58,2) | 68 (21,4) | <0,001 0,003* |
| O2 | 38 (31,1) | 53 (16,7) | |
| НИВЛ | 33 (27,0) | 15 (4,7) | |
| глюкокортикостероиды | 118 (96,7) | 302 (95,0) | 0,43 |
| противовирусная терапия | 29 (23,8) | 71 (22,3) | 0,75 |
| Лабораторные показатели, M (IQR) | |||
| С-реактивный белок, мг/л | 76,4 (40,6—136,0) | 64,4 (40,9—118,9) | 0,85 |
| D-димер, мкг/мл | 0,91 (0,51—1,72) | 0,74 (0,49—1,45) | 0,52 |
| Ферритин, мкг/л | 379,7 (181,2—562,5) | 308 (141,3—526,5) | 0,62 |
| АсАТ, ед/л | 30 (17—41) | 29 (18—42) | 0,88 |
| АлАТ, ед/л | 35 (18—44) | 33 (17—46) | 0,91 |
| ГГТ, ед/л | 25 (14—41) | 25 (12—45) | 0,95 |
| ЛДГ, ед/л | 335 (178—489) | 321 (167—501) | 0,91 |
Примечание. АсАТ — аспартатаминотрансфераза, АлАТ — аланинаминотрансфераза, ГГТ — гамма-глутамилтрансфераза, ЛДГ — лактатдегидрогеназа, * — сравнение между двумя методами респираторной терапии.
Значимым фактором являлась тяжесть дыхательной недостаточности (ДН) (в заключительном диагнозе) — у пациентов с ДН 2—3-й степени и ДН 3-й степени делирий развивался более чем в 2 раза чаще (p=0,005). Существенную роль играло наличие сопутствующей соматической патологии. Наличие психических расстройств в анамнезе не влияло на развитие делирия. У пациентов с отягощенным неврологическим и психиатрическим анамнезом риск развития делирия был выше, однако степень различий не достигала статистической значимости.
Необходимость респираторной поддержки являлась значимым предиктором развития делирия; при этом у пациентов, получающих неинвазивную вентиляцию легких (НИВЛ), делирий наблюдался в 3 раза чаще по сравнению с пациентами, получающими оксигенотерапию (O2-терапию). Применение противовирусных препаратов и глюкокортикостероидов (ГКС) прогностической значимости в отношении риска развития делирия не имели (p>0,05). Не было также выявлено существенных различий при сравнении лабораторных показателей в группах.
Отдельно была проанализирована связь риска развития делирия с другой психопатологической симптоматикой, наблюдаемой в течение срока госпитализации. Была выявлена ассоциация частоты делирия с уровнем тревоги и нарушений сна при поступлении (рис. 2).
Рис. 2. Связь риска развития делирия с тревогой по шкале GAD-7 (а) и бессонницей по шкале ISI (б) при поступлении.
0 — пациенты без делирия, 1 — пациенты с делирием, представлены боксплоты со обозначениями медиана (квадрат), первый размах 25—75%, второй размах минимальные и максимальные значения.
Медианный показатель тревоги, оцениваемой при поступлении с помощью опросника GAD-7, был существенно выше у пациентов с развившимся впоследствии делирием — 9,0 (4,0—14,0) по сравнению с пациентами без нарушений сознания — 4,0 (3,0—7,0) (p<0,001). Значения шкалы ISI, оценивающей уровень инсомнии, также были существенно выше в группе с делирием, но значимость этих отличий была на уровне статистической тенденции — 12,0 (7,0—14,0) по сравнению с 10,0 (5,0—13,00) (p=0,07).
Обсуждение
Результаты настоящего исследования показывают высокую распространенность делирия у госпитализированных пациентов с COVID-19. При сплошном психопатологическом обследовании всех поступивших в отделения больных нарушения сознания в течение срока госпитализации наблюдались у 27,8%. Частота делирия в исследовании оказалась более высокой по сравнению с данными литературы — 11% [11], что обусловлено тем, что все пациенты осматривались врачом-психиатром, это позволило провести квалифицированную оценку психического состояния. В исследованиях F. Garcez и соавт. [12] и A. Callea и соавт. [13], где делирий также проспективно изучался имеющими необходимую квалификацию врачами, в том числе с применением шкал, частота делирия составила сопоставимые с нашими результатами цифры — 33 и 28%.
Предикторы развития делирия существенно не отличались от описываемых в литературе [13—15]. Значимыми факторами явились возраст и соматическое состояние больных. Более старший возраст, тяжесть дыхательной недостаточности, наличие сопутствующей соматической патологии существенно повышали риск развития делирия. Не было подтверждено описываемое в некоторых работах [16] более частое развитие делирия у мужчин.
Из других факторов риска прогностическую значимость имел факт проведения респираторной терапии — необходимость применения ее наблюдалась у 139 пациентов, более чем у 1/2 из них развивался делирий, относительный риск составил 3,0 (2,2—4,1). При этом существенно выше риск был при применении НИВЛ — в этой группе делирий развивался у 68,8% больных по сравнению с 41,8% больных, получающих O2-терапию. Такая ассоциация объясняется связью насыщения крови кислородом и уровня сознания, также можно предположить, что свою роль играют вынужденное ограничение подвижности и дискомфорт пациента, которые, как показано в недавних работах [17, 18], могут способствовать возникновению делирия.
Не было выявлено связи развития делирия с применением противовирусных препаратов или ГКС, хотя имеются доказательства, что последние обладают делириогенным эффектом [19]. Отсутствие влияния ГКС на развитие делирия, выявленное в данной работе, можно объяснить высокой (>95%) частотой применения ГКС у больных, включенных в исследование, что не позволило получить статистически значимые результаты.
Не выявлено влияния на риск развития делирия включенных в анализ лабораторных показателей. Особо стоит отметить отсутствие связи с уровнем С-реактивного белка (СРБ) — некоторые работы показали связь его повышенного уровня с частотой развития делирия [17]. В клинической практике СРБ является наиболее часто используемым маркером воспаления, а предполагаемый патогенез делирия связан с проникновением медиаторов воспаления через гематоэнцефалический барьер и инициацией нейровоспаления [20]. В нашем исследовании показатели СРБ у больных с развившимся делирием были несколько выше, чем у больных без делирия, но эти отличия были незначимы, что может объясняться значительным повышением уровня СРБ у всех больных с COVID-19. Таким образом, уровень СРБ у больных с COVID-19 не имеет прогностической значимости в плане риска развития делирия.
Важным результатом исследования является выявленная связь риска развития делирия с высоким уровнем тревоги и бессонницы. Стоит отметить, что повышенная тревожность и беспокойный ночной сон — явления, типичные для психиатрической практики как предвестники начинающегося делирия. Однако для врачей инфекционного стационара такие жалобы скорее всего будут представляться признаками «общего психологического неблагополучия», связанного с соматическим заболеванием и фактом госпитализации. Кроме того, высокий уровень тревоги и нарушений сна отмечены как характерные для больных коронавирусной инфекцией [3—5]. Полученные в исследовании результаты свидетельствуют, что пациенты, у которых в течение госпитализации развивался делирий, имеют при поступлении более высокие показатели по шкалам тревоги и бессонницы по сравнению с больными COVID-19 без делирия.
Заключение
Учитывая клиническую значимость развивающихся при COVID-19 нарушений сознания, при стационарном лечении коронавирусной инфекции представляются крайне важными ранняя диагностика и выявление доклинических форм прежде всего с целью предотвращения и/или снижения риска развития делирия. Для наблюдения за психическим состоянием врачами непсихиатрического профиля целесообразно применение адекватного диагностического инструментария, четких дифференцированных терапевтических и диагностических алгоритмов. Шкалы оценки тревоги и бессонницы (GAD-7 и ISI) представляют короткие опросники, которые быстро могут быть заполнены самими пациентами. Их интерпретация не составляет существенных затруднений и/или временных затрат для врача, но может позволить значительно уточнить риск развития делирия.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.