Астения, психическая утомляемость и когнитивная дисфункция

Термин «астения» используется в отечественной литературе для описания состояния, которое характеризуется повышенной утомляемостью. Его эквивалентом в зарубежной медицине является термин «fatigue» — «утомляемость». Повышенную утомляемость определяют как «неприятный физический, когнитивный и эмоциональный симптом, характеризующийся ощущением усталости, которая не облегчается общеизвестными подходами для отдыха и восстановления внутренней энергии» [1]. При астении снижается работоспособность, возникают трудности поддержания длительного умственного и физического напряжения. Повышенная утомляемость ассоциирована со снижением качества жизни, ростом заболеваемости и смертности в целом [2].

Жалобы на слабость, усталость и утомляемость являются наиболее частыми на приеме у врача первичного звена [3]. Распространенность утомляемости колеблется от 4 до 50% (в среднем — 30—45%) [4—8]. Широкий разброс показателей объясняется различием методологических подходов исследований и разными методами оценки утомляемости. Большинство исследований, касающихся усталости были проведены в ограниченных группах населения, например, у работающих [9] или пациентов врачей общей практики [5, 10, 11]. Недостаточно исследований, посвященных изучению распространенности утомляемости среди населения в целом [2, 12—18]. Клиническая картина астенического синдрома (АС) часто мозаична и, помимо жалоб на утомляемость, общую слабость, вялость, истощаемость, могут наблюдаться повышенная дневная сонливость, головная боль, раздражительность, неустойчивость настроения, психическая и сенсорная гиперестезия [19, 20].

Утомляемость в каждом конкретном случае различается по продолжительности и интенсивности, но ее наличие также подразумевает снижение способности выполнять обычную повседневную деятельность [1]. У здоровых людей усталость или сонливость являются естественным явлением после физических нагрузок или умственных усилий и облегчается отдыхом [18]. Патологическая утомляемость определяется как сильно выраженная и постоянная усталость, слабость или истощение, которые могут затрагивать как физическую сферу, так и/или умственную и не облегчаются отдыхом [21].

Астенические состояния классифицируются по длительности течения: острые (<1 мес), длительные (>1 мес, <6 мес) и хронические (≥6 мес) [22]. Острая утомляемость, как правило, проходит после отдыха или лечения заболеваний, являющихся причиной ее развития. Длительная и хроническая усталость часто носит дезадаптирующий характер и ограничивает физическую и социальную активность [23]. Астения может возникать в ответ на физические и психические перегрузки, стрессовые ситуации, психологические травмы, длительный недостаток сна, которые сопровождаются перенапряжением адаптационных механизмов, а также после курабельных патологических состояний, в период реконвалесценции (реактивная астения). Психогенный характер астенического состояния описывается термином «неврастения» [19]. Реактивная астения характеризуется обратимостью [24].

В клинической практике важно различать идиопатическую хроническую утомляемость (первичная, или функциональная астения) и синдром хронической усталости (СХУ). Хотя жалоба на постоянную усталость выступает в качестве основной в обоих случаях, СХУ по своей природе является совершенно другим патологическим состоянием [25]. В 2015 г. Институт медицины США представил диагностические критерии СХУ. Обязательные симптомы: 1. Утомляемость, сохраняющаяся более 6 мес и существенно нарушающая повседневную активность; 2. Недомогание (обострение симптомов) после физической нагрузки; 3. Не приносящий облегчение сон. Также должен присутствовать один из следующих дополнительных симптомов — когнитивные нарушения (КН) или ортостатическая непереносимость [26]. Кроме того, для пациентов с СХУ характерны скелетно-мышечная и головная боль [27]. В случае длительного (более 6 мес) течения дезадаптирующей утомляемости без видимых на то причин и при несоответствии клинической картины критериям СХУ констатируется наличие идиопатической хронической утомляемости [28]. В отличие от хронической утомляемости, СХУ рассматривается как комплексное мультисистемное нейроиммунное заболевание. Другое название СХУ — «миалгический энцефаломиелит» — подразумевает воспалительную природу изменений в ЦНС [29]. Главным отличием патогенеза заболевания является наличие процессов нейровоспаления в головном мозге [30, 31]. Более старое название — «синдром хронической усталости и иммунной дисфункции» (англ.: chronic fatigue and immune dysfunction syndrome) — отражает наличие иммуновоспалительных процессов в патогенезе заболевания [32]. Вышеизложенные факты привели к необходимости появления нового термина, позволяющего отличать СХУ от хронической утомляемости, без употребления слова «усталость». Институт медицины США предложил альтернативное название для обозначения СХУ — «болезнь системной непереносимости физических нагрузок» (англ.: systemic exertion intolerance disease) [33]. Накопленные к настоящему времени данные позволяют отделить СХУ от группы заболеваний, которые связаны с утомляемостью, и рассматривать его как изолированное самостоятельное заболевание с хронической утомляемостью как одним из симптомов [34, 35]. Распространенность СХУ оценивается на уровне 1%, в то время как идиопатическая хроническая утомляемость встречается в популяции в 10 раз чаще [28, 36, 37].

Повышенная утомляемость включает мышечную утомляемость, с одной стороны, и когнитивную или психическую (ментальную), с другой. Мышечная утомляемость — это ощущение мышечной слабости, снижения мышечной силы, усугубляющееся в процессе физической активности. Вне патологического состояния мышечная утомляемость является защитным механизмом при чрезмерных физических нагрузках, она обусловлена периферическими или центральными причинами [38]. «Периферическое» утомление зависит от прогрессирующей недостаточности функции периферической нервной системы, например нарушение проведения импульса по нерву или в нервно-мышечном синапсе, ухудшение сократительных свойств мышц [39, 40]. «Центральное» утомление представляет собой прогрессирующее снижение способности ЦНС максимально активировать мышцы и зависит как от функционального спинного мозга, так и от супраспинальных механизмов. «Супраспинальная» усталость, по крайней мере частично, характеризуется нарушением импульсации из двигательной коры к нейронам спинного мозга [41], что обусловлено снижением возбудимости корковых структур, которые активируют первичную моторную кору (премоторная область, базальные ганглии) [42].

Астения и утомляемость имеют в своей природе различные детерминанты. Наличие этиологического фактора характерно примерно для ²/₃ случаев (соматический, нервно-психический фактор), в то время как у ¹/₃ пациентов невозможно связать появление повышенной утомляемости с какой-то конкретной причиной [22]. Вторичная астения сопровождает различные заболевания — легочно-сердечные, эндокринные, гематологические, почечные, онкологические, неврологические, психические. Среди неврологических заболеваний, сопровождающихся астеническими расстройствами, можно выделить черепно-мозговую травму, инсульт, хроническую ишемию мозга, рассеянный склероз, нейроинфекции (цереброгенная астения) [19]. Указанные заболевания ЦНС характеризуются сочетанием астенических проявлений и КН. Наиболее часто утомляемость является следствием вирусных инфекций, инфекций верхних дыхательных путей, железодефицитной анемии, патологии щитовидной железы, связана с побочными эффектам лекарственных препаратов, депрессии или других психических расстройств [43]. Утомляемость может быть следствием приема антигипертензивных, снотворных препаратов, диуретиков, миорелаксантов, антидепрессантов [44].

У пациентов с ожирением утомляемость встречается чаще [2, 18, 45]. С одной стороны, ожирение является фактором риска развития синдрома ночного апноэ, что приводит к повышенной дневной сонливости и утомляемости, а с другой — пациенты с ожирением чаще имеют чрезмерную усталость, независимо от нарушения дыхания во сне [46]. Также возможным объяснением является увеличение системного уровня провоспалительных цитокинов при ожирении [47], что может привести к повышенной утомляемости [48]. Следует учитывать такие факторы, как снижение физической активности и физической выносливости у лиц с избыточной массой тела. Пациенты с анемией имеют высокую вероятность повышенной утомляемости [18, 49, 50]. Гипотиреоз — также возможная причина утомляемости [22], однако изучение связи между уровнем тиреотропного гормона и утомляемости не выявило значимых результатов [2]. Также показана слабая ассоциация между гипотиреозом и утомляемостью [51].

Обсуждается связь между утомляемостью и наличием инсомнии [18]. Повышенная утомляемость является одним из основных дневных симптомов, обусловленных нарушением ночного сна [46], а уменьшение тяжести бессонницы приводит к снижению утомляемости [52]. Неоднократно описывалась связь утомляемости и депрессии [2, 18, 36, 53, 54]. «Снижение жизненного тонуса и активности/усталости или потеря энергии», что соответствует характеристикам утомляемости, является одним из диагностических критериев депрессии (МКБ-10, DSM-4). Также показано, что побочным эффектом лечения антидепрессантами может быть ощущение усталости [7, 18]. Возможна и обратная причинно-следственная связь — депрессия как следствие хронического переутомления. Пациенты с утомляемостью находятся в группе повышенного риска развития психических расстройств, независимо от тяжести утомления [55]. Существует некоторое сходство феноменологии утомляемости и депрессии, однако пациенты с утомляемостью чаще всего к причинам своего состояния относят действие внешних факторов, в то время как пациенты с депрессией могут испытывать такие симптомы вследствие самообвинения или заниженной самооценки [56].

Особый интерес вызывают астенические состояния после перенесенного COVID-19. До 53,1% пациентов после острого периода инфекции испытывают дезадаптирующую утомляемость [57]. В ее основе лежат как неврологическая, так и иммунная и респираторная дисфункции. При постковидном периоде утомляемость нередко сочетается с КН, частота их возникновения от 15 до 80% [58, 59].

Повышенная утомляемость более характерна для женщин [12, 16, 18]. Возможно, это связано с особенностями социальных функций (ведение домашнего хозяйства, обязанности по воспитанию детей), поскольку гендерный разрыв в отношении утомляемости был наибольшим среди лиц моложе 55 лет [17]. Однако не все исследования подтверждают связь повышенной утомляемости с женским полом [10].

Более сложны связи утомляемости и возраста. В некоторых работах указывается, что к развитию утомляемости предрасположены пациенты старшего возраста и более низкого социально-экономического статуса, в других — эта связь не подтверждается [10—13, 17]. Исследования последних лет показали бо́льшую частоту встречаемости симптомов утомляемости именно у молодых, а самая низкая частота была отмечена у лиц в возрасте 64—74 лет [18].

В нескольких работах была продемонстрирована значимая ассоциация между низкой оценкой собственного здоровья и утомляемостью, а также повышенным уровнем таких маркеров воспаления, как интерлейкин (ИЛ)-6 и С-реактивный белок [17, 18, 60, 61]. Повышение их концентрации в свою очередь может провоцировать утомляемость. Кроме того, повышенная утомляемость может вести к худшим показателям самооценки состояния здоровья.

Анализ результатов долгосрочных исследований показал, что у пациентов, обратившихся к врачу общей практики по поводу утомляемости, полное восстановление с редукцией данного симптома происходило в 41% случаев через 6 мес [62], в 23% — через 7 мес [63], полное восстановление в течение 1 года наблюдалось в 30—51% [64, 65]. При обращении к врачам первичного звена по поводу других симптомов последующее наблюдение в течение 1 года сопровождалось полной редукцией утомляемости у 22—80% пациентов [43, 54, 66—68]. А в исследованиях с разной длительностью периода наблюдения, включивших общую популяционную выборку, купирование симптомов утомляемости или значимое их уменьшение наблюдалось у 22—55% [69—75]. Опубликованы данные исследований, в которых динамика симптомов утомляемости фиксировалась в течение всего периода наблюдения: регресс утомляемости через 2 нед наблюдался у 19% пациентов, через 6 мес — у 41%, через 1 год — у 51% [62, 64]. Помимо субъективного уменьшения степени утомляемости, имеет значение и регресс сопутствующих функциональных ограничений: так, число пациентов, которые не испытывали ограничений физического функционирования, составляло 15% в начале исследования и 30% — через 1 год на фоне снижения выраженности симптомов утомляемости [64]. К отрицательным прогностическим факторам относят выраженность утомляемости, длительное течение, сопутствующие симптомы тревоги и депрессии, к положительным — хорошее психологическое состояние и хорошую оценку собственного состояния здоровья [75].

В отличие от СХУ, хроническая утомляемость обычно характеризуется благоприятным клиническим течением. По данным систематизированного обзора, восстановление при хронической усталости наблюдается у 54—94% пациентов, а при СХУ — у менее 10% [76]. Поэтому крайне важно с практической точки зрения подбора терапии стратифицировать пациентов с хроническим течением утомляемости [77].

Астенические состояния характеризуются когнитивной и ментальной утомляемостью. Когнитивная утомляемость определяется как снижение когнитивного функционирования при длительной умственной работе. Затрагиваются функции когнитивного контроля, включающие бдительность, внимание, рабочую и долгосрочную память, способность выносить суждения [78]. Ощущение, которое пациенты испытывают во время или после продолжительных периодов когнитивной и/или физической активности, называется психической утомляемостью. Психическая утомляемость увеличивает восприятие требуемого усилия и ухудшает производительность при выполнении последующих задач [79].

Ментальная усталость — это психобиологическое состояние с субъективными, поведенческими и физиологическими проявлениями, которые описываются пациентом как повышенное чувство усталости, недостаток энергии, увеличение времени реакции [80]. Ментальная утомляемость характеризуется неспособностью поддерживать вовлеченность в деятельность, требующую умственного напряжения, наблюдается как среди молодых пациентов, так и пожилых, но часто остается без внимания медицинского персонала [81]. Ощущение ментальной усталости чаще возникает у женщин, ее частота увеличивается с возрастом [82, 83]. Кроме того, ментальная усталость влечет за собой последствия для других показателей психического здоровья (регуляция действий, мотивация) и снижает уровень физической активности [84, 85]. Наиболее характерными чертами ментальной утомляемости являются снижение производительности труда и увеличение времени выполнения задачи [86].

При тестировании наличие утомляемости обычно проявляется увеличением времени реакции и снижением точности выполнения задачи с течением времени. Эти эффекты возникают при выполнении тестов, разработанных для исследования механизмов, лежащих в основе утомляемости [84, 87, 88]. Подобные изменения можно обнаружить и при выполнении пациентом большинства классических нейропсихологических тестов. Ранние исследования, в которых сообщалось о снижении производительности в процессе выполнения заданий, включали тесты на оценку чувствительности и порога восприятия, а также задания на бдительность или быстроту психомоторных реакций [87, 89—91]. Как и в тестах на физическую утомляемость [92], когнитивная утомляемость по мере выполнения задания характеризуется декрементом производительности. На время выполнения также может влиять степень сложности задачи. Более сложные задачи и бó́льшая когнитивная нагрузка могут вести к более быстрому снижению производительности [90, 93]. Утомляемость возрастает, если испытуемый оценивает необходимое усилие для выполнения конкретной когнитивной задачи как высокое. Хотя производительность обычно имеет тенденцию к снижению по мере выполнения задачи, чередование периодов стимулов и короткого отдыха может несколько снижать выраженность физической и когнитивной утомляемости [93—96]. Наличие периодов отдыха положительно сказывается на выполнении как психомоторных задач, так и упражнений на бдительность [87, 97]. Ощущение ментальной утомляемости уменьшалось, а производительность увеличивалась, если в процессе выполнения длительного когнитивного задания испытуемым сообщалось, что наиболее результативным участникам будет выплачено бóльшее финансовое вознаграждение [84]. Ощущение ментальной утомляемости и снижение работоспособности зависят от предполагаемого времени, необходимого для выполнения когнитивного теста. Когда участников стимулировали тем, что оставшаяся продолжительность эксперимента будет зависеть от их производительности, все скоростные и качественные показатели улучшались [98]. Кроме того, утомляемость и сопутствующие КН могут влиять на процессы мотивации, тем самым еще больше потенцируя снижение работоспособности (так называемая мотивационная утомляемость) [99].

В последние годы возрос интерес к связи психического стресса и субьективных КН (СКН). Пациенты со стресс-обусловленным переутомлением статистически значимо чаще предъявляют жалобы на СКН по сравнению с контрольной группой [100]. СКН проявляются жалобами на нарушения памяти, внимания, в то время как при нейропсихологическом обследовании не удается выявить КН. СКН не нарушают повседневную активность, но являются причиной обращения пациентов за медицинской помощью [101]. Проведение психотерапии, в частности терапии принятия у выживших пациентов с онкогематологическим заболеванием, значимо ассоциировано с уменьшением ментальной утомляемости и СКН [102]. Стресс, связанный с изоляцией и карантином во время пандемии COVID-19, был ассоциирован с увеличением распространенности СКН и оказывал выраженное влияние на эмоциональные предикторы развития СКН (отрицательные эмоции, генерализованная тревога) [103]. В исследовании Long Life Family Study выраженная ментальная утомляемость была ассоциирована как с ухудшением когнитивного функционирования, так и с депрессивной симптоматикой [82]. СКН чаще могут быть обратимым состоянием по сравнению с более выраженными когнитивными расстройствами (умеренные КН — УКН, деменция), что делает СКН основной мишенью для раннего вмешательства [104]. Ментальную утомляемость рассматривают в качестве потенциального маркера СКН.

УКН, как и СКН, могут быть стресс-индуцированными. Проведенные исследования свидетельствуют об отрицательном влиянии хронического стресса на когнитивные функции — отмечается увеличение времени на выполнение тестов, рост количества ошибок, снижение продуктивности работы, устойчивости и концентрации внимания [105]. В исследовании, которое было проведено методом случай—контроль, было показано, что уровень восприятия собственной утомляемости был выше у пациентов с УКН по сравнению с пациентами без КН [106].

Измерение ментальной утомляемости не стандартизировано. В исследованиях обычно используют различные методы самооценки уровня умственной усталости и адаптивного функционирования. Для объективизации нарушений могут использоваться тесты, основанные на изменении времени реакции [81, 107]. Необходима разработка скрининговых методик для выявления как ментальной утомляемости, так и СКН.

Для изучения потенциальных механизмов, лежащих в основе взаимодействий утомляемости, мотивации и когнитивных функций были проведены многочисленные исследования. Данные функциональной нейровизуализации подтверждают, что у пациентов с утомляемостью отмечаются снижение активности и изменения в различных областях коры, особенно в области дорсальной передней поясной коры, островка и дорсолатеральной префронтальной коры [99]. Нарушение связи коры головного мозга и базальных ганглиев приводит к ощущению усталости и избыточности усилий, снижению повседневной активности [108]. Согласно одной из теорий, ощущение избыточного прилагаемого усилия связано с неспособностью нисходящих влияний от коры головного мозга тормозить сигналы от сенсомоторной системы, что приводит к внутреннему ощущению избыточной усталости [109]. Предполагается, что ощущение утомляемости связано с нарушениями восприятия и переработки интероцептивных ощущений, возникающих при протекании внутренних процессов организма, и, как следствие, с неверной интерпретацией его внутреннего состояния и невозможностью точно предугадывать изменение телесных ощущений [110]. Дисфункция самих нейронов может быть обусловлена процессами нейровоспаления [111], в пользу чего свидетельствуют данные о повышении уровней провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и фактора некроза опухоли-α при состояниях, сопровождающихся патологической утомляемостью [112, 113]. Предполагается, что механизмы воспаления ассоциированы со снижением активности дофаминергических систем, в том числе связей среднего мозга с лобной корой, ответственной за принятие решений в зависимости от актуальной или предполагаемой нагрузки и требуемых усилий, а также за исполнительные когнитивные функции в целом [114, 115]. Дисбаланс между дофамин- и ГАМКергической системами признается ведущим нейротрансмиттерным механизмом, лежащим в основе утомляемости [116—118]. Изменения в этих нейронных цепях могут частично объяснить как когнитивную, так и психическую утомляемость [93].

Нарушение функционального состояния нейронов наблюдается при повышении уровня глюкокортикоидов, обусловленного активацией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси на фоне острого и хронического стресса, эмоционального или физического переутомления. Повышение уровня кортизола оказывает негативное влияние на множество процессов в головном мозге, начиная с регуляции транскрипции генов, клеточной сигнализации, модуляции синапсов, синаптической передачи и трофической функции и заканчивая изменением поведения. В условиях повышения уровня гормонов стресса нарушаются процессы нейропластичности [119]. Наиболее выраженные изменения происходят в префронтальной коре и гиппокампе [120, 121]. Субъективное ощущение недостатка внутренней энергии у пациентов с утомляемостью и сопутствующие КН ассоциированы с нарушением образования энергии в ЦНС. Выработка ее адекватного количества в головном мозге обусловлена множеством процессов — функционированием митохондрий, процессами гликолиза за их пределами, адекватной доставкой в головной мозг основных энергетических субстратов — глюкозы и кислорода [122]. Любые патологические состояния, в патогенезе которых лежит оксидативный стресс, ведущий к нарушению функционирования нейронов, сопровождаются нарушением биоэнергетических процессов и, как следствие, утомляемостью и КН [123].

Исследования по изучению астении, ментальной утомляемости и сопутствующих КН имеют большое значение для разработки стратегий раннего лечения с целью улучшения прогноза когнитивного и психофизического благополучия и сохранения психического здоровья. Ассоциация астенических симптомов и КН является основанием для назначения препаратов, обеспечивающих комплексное психостимулирующее и ноотропное действие. Представляется актуальной и обоснованной комбинированная терапия препаратом фонтурацетам (Актитропил) с подтвержденным антиастеническим эффектом и препаратом с прокогнитивными эффектами, содержащим экстракт гинкго билоба (Пикамилон Гинкго).

Актитропил (N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон) является ноотропным препаратом с мультифакторным механизмом действия. В экспериментальных работах фонтурацетам продемонстрировал положительное влияние на различные нейротрансмиттерные системы, вследствие чего реализовывались нейрорегуляторные эффекты. Препарат оказывал позитивное модулирующее влияние на основные группы рецепторов мозга (D1-дофаминовые, никотиновые, бензодиазепиновые и глутаматные-NMDA), усиливал дофамин- и холинергическую нейротрансмиссию, которая ответственна за мотивационные, эмоциональные, когнитивные процессы [124]. Были получены данные, подтверждающие антигипоксический, ноотропный, антиоксидантный, анксиолитический, антидепрессивный, адаптогенный и психоактивирующий эффекты фонтурацетама [125, 126].

Антиастенический эффект фонтурацетама был неоднократно подтвержден. В открытом плацебо-контролируемом клиническом исследовании у пациентов с реактивной и функциональной астенией фонтурацетам показал большую эффективность в сравнении с пирацетамом и плацебо по данным всех методов оценки (p<0,05) [127]. Изучение потенциала фонтурацетама проводилось в том числе у пациентов с хронической ишемией головного мозга, при которой астения и утомляемость являются частыми дезадаптирующими симптомами [128—131]. В двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании по изучению эффективности применения фонтурацетама при АС у пациентов с хронической ишемией I и II стадий было зафиксировано достоверное уменьшение жалоб астенического круга и повышение мотивации по сравнению с плацебо (p<0,05). Также у пациентов основной группы на фоне лечения отмечено уменьшение выраженности соматовегетативных проявлений — головной боли, головокружения (p<0,05). Терапия фонтурацетамом приводила к отчетливому и достоверному уменьшению тяжести астении, умственной и физической утомляемости [130]. Его антиастенический эффект был подтвержден и у пациентов в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта [132, 133].

С целью изучения клинической эффективности и безопасности препарата Актитропил была проведена наблюдательная клиническая программа, в которую были включены пациенты (n=40) в возрасте 19—56 лет с астеническим состоянием различного генеза (функциональная, реактивная, органическая астения) и длительностью астении от 2 мес до 2 лет. Препарат назначался в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 30 дней. Длительность наблюдения составила 60 дней. Через 1 мес терапии отмечалось уменьшение выраженности АС — снижение значений по субшкале «общая астения» шкалы оценки астении MFI-20 на 60,2%, «психическая астения» — на 59,0%, «снижение активности» — на 56,3%, «физическая астения» — на 55,1%, «снижение мотивации» — на 52,8%. Также было выявлено достоверное улучшение по среднему значению и показателям отдельных субшкал шкалы самооценки самочувствия, активности и настроения. Значения увеличились с 2,80±0,93 до 6,18±1,03 балла. Оценка самочувствия улучшилась в 2,5 раза, активности — в 2,3 раза, настроения — в 1,8 раза (p<0,001). На фоне терапии статистически достоверно уменьшилась степень депрессии и тревоги по шкале HADS (p<0,001). Доля пациентов с субклинически и клинически выраженной тревогой сократилась с 67,5 до 5%, что свидетельствует об анксиолитических свойствах препарата. По данным Опросника клинического впечатления об изменении состояния пациентов под влиянием проводимой терапии (CGIC) была показана высокая удовлетворенность лечением: у 33 пациентов терапевтический эффект был оценен как «значительное улучшение с полной/почти полной ремиссией симптомов», у 6 — «явное улучшение с частичной ремиссией симптомов» и у 1 — улучшение было минимальным. Препарат хорошо переносился, не было зафиксировано побочных эффектов. Положительные эффекты лечения сохранялись в течение 1 мес после окончания приема Актитропила. Отмечались восстановление работоспособности, повышение стрессоустойчивости и устойчивости к физическим нагрузкам, уменьшение утомляемости [134]. Значительный антиастенический эффект позволяет включать Актитропил в лечебные программы при астеническом синдроме различного генеза, в том числе с сопутствующими тревожно-депрессивными расстройствами.

У пациентов с астенией и КН эффекты Актитропила могут быть дополнены прокогнитивными эффектами препарата Пикамилон Гинкго. Пикамилон Гинкго представляет комбинацию двух эффективных молекул (экстракт листьев гинкго двулопастного 40 мг и никотиноил гамма-аминомасляная кислота (пикамилон) 20 мг). Эффекты синергизма позволяют использовать препарат для повышения биоэнергетики и коррекции КН. Препарат оказывает антиоксидантный, вазоактивный, антиастенический и ноотропный эффекты. Обе молекулы широко изучены, гинкго билоба снижает концентрацию первичных и вторичных продуктов перекисного окисления липидов, индуцирует ферментативную активность антиоксидантных ферментов супероксиддисмутазы и каталазы, стимулирует транспорт глюкозы в нейроны и ее утилизацию, улучшает энергетический метаболизм нейронов [135]. Важным является положительное влияние гинкго билоба на нейротрансмиссию [136]. Подтверждена его способность увеличивать число α2-адрено- и М-холинорецепторов в гиппокампе, активировать выделение нейромедиаторов катехоламинов, что дополняет положительное действие на нейромедиаторную систему компонента никотиноил-ГАМК (усиление ГАМКергических связей в головном мозге и снижение токсического воздействия глутамата) [137]. Ноотропный и антиастенический эффекты Пикамилона Гинкго дополняются вазоактивным действием. На фоне влияния никотиноил-ГАМК увеличивается объемная скорость мозгового кровотока, нормализуется тонус церебральных сосудов, повышается функциональная устойчивость сосудов мозга к колебаниям артериального давления, улучшается венозный отток. Также никотиноил-ГАМК обладает эндотелиопротективным и антиагрегантным свойствами [138, 139]. Гинкго билоба также оказывает вазоактивное действие в виде снижения повышенного сосудистого тонуса вследствие ингибирования фермента фосфодиэстеразы и специфического антагонизма фактору активации тромбоцитов [140].

Положительное влияние на когнитивные функции было показано в исследованиях как при назначении никотиноил-ГАМК [141], так и гинкго билоба [142, 143]. Опубликованы результаты первого многоцентрового рандомизированного открытого сравнительного исследования оценки клинической эффективности препарата Пикамилон Гинкго и препарата гинкго билоба. В исследование были включены 278 пациентов с сосудистыми КН, продолжительность наблюдения составила 90 дней. Препарат Пикамилон Гинкго продемонстрировал высокую клиническую эффективность (значения по шкале MMSE повысились на 4 балла по сравнению с исходным уровнем). Динамика в группе Пикамилона Гинкго достоверно превосходила значения в группе монотерапии гинкго билоба (разница по шкале MMSE между группами составила 1 балл, p=0,007). Наибольшая эффективность терапии Пикамилоном Гинкго по сравнению с монопрепаратом гинкго билоба отмечена у коморбидных пациентов с гипертонической болезнью: показатели по шкале MoCA в группе Пикамилон Гинкго у пациентов с гипертонической болезнью улучшились на 5 баллов, что на 1,62 балла выше, чем в группе гинкго билоба (p<0,05). На фоне терапии Пикамилоном Гинкго также улучшилось качество жизни пациентов (оценивалось по шкале EQ-5D, p<0,05), что превосходило значения в группе гинкго билоба. Пикамилон Гинкго способствовал нормализации эмоционального фона по данным шкалы Гамильтона (сопоставимо с монотерапией гинкго билоба). Терапия Пикамилоном Гинкго имела бо́льшую эффективность по сравнению с гинкго билоба по субъективной оценке клинического впечатления о лечении врачами и пациентами (54% отличных результатов в группе Пикамилона Гинкго по сравнению с 29% аналогичных исходов в группе гинкго билоба). Исследуемые препараты обладают сопоставимым благоприятным профилем безопасности и не вызывали серьезных нежелательных явлений [144]. Таким образом, Пикамилон Гинкго благодаря усиленному составу способен улучшать функциональную активность мозга, способствовать регрессу КН, повышать качество жизни у пациентов с КН. Рекомендуемая схема приема Пикамилона Гинкго — по 1 капсуле 3 раза в сутки в течение 3 мес. Суточная доза экстракта гинкго билоба 120 мг в составе препарата является обоснованной для додементных КН (СКН и УКН) [145]. Стимулирующие эффекты Пикамилона Гинкго делают его препаратом выбора для пациентов, ведущих активную интеллектуальную деятельность, работающих пациентов.

Проведенные к настоящему времени исследования по изучению механизмов действия препаратов и клинические исследования позволяют говорить о возможности применения у пациентов с астеническими расстройствами и КН комбинированной терапии Актитропилом и Пикамилоном Гинкго с учетом синергичного действия. При одновременном старте терапии препаратами может быть рекомендована следующая схема приема: Актитропил по 1—2 таблетки в день в течение 1 мес и Пикамилон Гинкго по 1 капсуле 3 раза в день в течение 3 мес.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.