Когнитивные нарушения (КН) являются одной из важнейших проблем современного здравоохранения. До развития пандемии COVID-19 ВОЗ заявляла о пандемии КН. В настоящее время, по данным ВОЗ, в мире более 55 млн человек живут с деменцией, самым тяжелым страданием когнитивных функций, и ежегодно регистрируется около 10 млн новых случаев [1]. Доля пожилых людей в населении увеличивается почти во всех странах, ожидается, что их число вырастет до 78 млн в 2030 г. и до 139 млн в 2050 г. По оценкам Глобального исследования бремени болезней, травм и факторов риска, опубликованного в журнале «Lancet», число пациентов с деменцией увеличится с 57,4 (95% интервал неопределенности 50,4—65,1) млн в 2019 г. до 152,8 (130,8—175,9) млн к 2050 г. [2]. В 2019 г. в мире было больше женщин с деменцией, чем мужчин (соотношение женщин и мужчин — 1,69 [1,64—1,73]), и ожидается, что эта тенденция сохранится до 2050 г., когда соотношение мужчин и женщин с деменцией составит 1,67 [1,52—1,85]). Увеличение со временем числа пациентов, страдающих деменцией, подчеркивает важность не только количественной оценки текущего бремени деменции, но и составления прогнозов ее распространенности для принятия обоснованных политических решений, планирования системы здравоохранения и распределения ресурсов.
Деменция возникает в результате различных заболеваний и травм, которые в первую очередь или вторично поражают головной мозг, таких как болезнь Альцгеймера (БА) или инсульт. Деменция в настоящее время является 7-й по значимости причиной смерти среди всех заболеваний. Больные деменцией обычно выживают в течение 7—10 лет после появления симптомов [3]. Деменция — одна из основных причин инвалидности и зависимости у пожилых людей во всем мире. Деменция имеет физические, психологические, социальные и экономические последствия не только для самих пациентов, но и для тех, кто за ними ухаживает, членов их семей и общества в целом. Часто отсутствие осведомленности и понимания проблемы деменции приводит к стигматизации заболевания, создает препятствия для диагностики и лечения [1].
БА является основной причиной 60—70% всех случаев деменции. Сосудистое когнитивное нарушение (СКН) относится к состояниям, при которых цереброваскулярные заболевания способствуют снижению умственных способностей. На долю цереброваскулярной патологии приходится 15—30% случаев деменции. Важно отметить, что КН обычно обусловлены сопутствующими сосудистыми и нейродегенеративными патологиями [4]. В недавнем клинико-патологическом популяционном исследовании у большинства (~78%) участников на момент смерти имелось не менее двух сопутствующих патологических процессов в нервной системе, чаще всего нейродегенеративных и сосудистых заболеваний [5]. В связи с этим препараты, используемые в терапии КН, должны иметь доказанную эффективность и при сосудистой, и при нейродегенеративной природе заболевания.
Деменция представляет собой крайнюю степень поражения когнитивных функций и в большинстве случаев развивается постепенно, с предшествующей стадией додементных КН или умеренных КН (УКН). УКН — это состояние, при котором наблюдаются КН с минимальными нарушениями инструментальной деятельности в повседневной жизни. Хотя УКН могут представлять первые когнитивные проявления БА, они также могут быть вторичными по отношению к другим патологическим процессам (например, другим неврологическим, нейродегенеративным, системным или психическим заболеваниям). Пациенты с УКН, заметным снижением когнитивных способностей, не нарушающим повседневную деятельность, подвержены повышенному риску развития БА или других типов деменции. Их число значительно превышает число пациентов с деменцией. Считается, что от 40 до 60% лиц в возрасте 58 лет и старше с УКН имеют сопутствующую альцгеймеровскую патологию [6]. По результатам метаанализа популяционных исследований, проведенных в странах Америки, Европы и в Австралии, заболеваемость УКН составила 22,5 (95% ДИ 5,1—51,4) на 1000 человеко-лет для возрастной группы 75—79 лет, 40,9 (7,7—97,5) — 80—84 лет и 60,1 (6,7—159,0) — старше 85 лет [7]. Исследователи из Американской академии неврологии оценили распространенность УКН в 6,7% в возрасте 60—64 лет, 8,4% — в возрасте 65—69 лет, 10,1% — в возрасте 70—74 лет, 14,8% — в возрасте 75—79 лет и 25,2% — в возрасте 80—84 лет [8].
Больные с УКН имеют повышенный риск прогрессирования до деменции по сравнению со сверстниками без УКН. Метаанализ показал, что кумулятивная частота развития деменции в течение 2 лет у больных старше 65 лет с УКН составляет 14,9%. У пациентов с УКН по сравнению с участниками того же возраста без УКН относительный риск (ОР) деменции всех типов через 2—5 лет составил 3,3 (95% ДИ 2,5—4,5, I2=4,9); ОР диагноза БА составил 3,0 (95% ДИ 2,1—4,8, I2=17,3). В то же время у 19—38% таких больных возможен возврат к нормальному когнитивному функционированию, однако в дальнейшем они имеют более высокий риск возобновления УКН и их последующей конверсии в деменцию, по сравнению с лицами, у которых никогда не наблюдались УКН [8].
Новая коронавирусная инфекция ухудшила эту ситуацию, так как когнитивный дефицит относится к наиболее значимым неврологическим последствиям этого заболевания. COVID-19, вызванный SARS-CoV-2, может сопровождаться различными осложнениями, которые длятся от нескольких недель до месяцев после окончания острой стадии заболевания. Метаанализ 21 исследования, в который были включены результаты обследования 47 910 пациентов, показал, что наиболее распространенными симптомами были усталость (58%), головная боль (44%), нарушение внимания (27%) [9]. КН на фоне коронавирусной инфекции имеют очень сложный патогенез и не связаны напрямую с тяжестью клинической картины самого заболевания. Было показано достоверное по сравнению с другими респираторными заболеваниями увеличение риска развития деменции после перенесенного COVID-19 [10]. В ретроспективном когортном исследовании с участием 6 245 282 пожилых (возраст ≥65 лет), которые обращались за медицинской помощью в период с 02.02.2020 по 05.05.2021, было продемонстрировано значительное повышение риска впервые установленного диагноза БА в течение 360 дней после перенесенного COVID-19 (ОР 1,69, 95% ДИ 1,53—1,72), особенно у лиц в возрасте старше 85 лет и у женщин [11]. Негативное влияние COVID-19 на когнитивные функции связано с несколькими механизмами, включающими прямое вирусное воздействие на церебральные структуры, косвенные эффекты из-за системных нарушений, не связанных с центральной нервной системой (ЦНС) и психологической травмой. При этом социальная разобщенность и изоляция в значительной степени увеличивали риск развития УКН [12].
Все это говорит об огромной важности наличия препаратов, положительно влияющих на КН, хотя вопрос возможности их применения остается дискуссионным. Так, в США не существует одобренных FDA лекарств для лечения УКН. Кроме того, нет высококачественных долгосрочных исследований, свидетельствующих о наличии фармакологических или диетических средств, способных улучшать когнитивные функции либо замедлять прогрессирование УКН [8]. Исследования ингибиторов холинэстеразы не показали положительного влияния на когнитивные исходы или снижение темпов прогрессирования УКН до деменции. Помимо недостаточной эффективности, ингибиторы холинэстеразы часто оказывают значимые побочные эффекты, включая желудочно-кишечные и кардиальные нарушения.
В то же время существует ряд препаратов, имеющих достаточно весомую доказательную базу в отношении эффективности терапии КН. Одним из них является Церебролизин. Поскольку патофизиология КН является многофакторной, неудивительно, что все попытки модифицировать течение болезни препаратами, направленными на одну терапевтическую мишень, не достигают цели. Патогенетическое влияние Церебролизина как многоцелевого пептидергического препарата с нейротрофическим механизмом действия оказывает положительное действие на КН [13]. Церебролизин оказывал положительное влияние на нейродинамические аспекты мнестической и когнитивной деятельности, обусловленные лобно-подкорковыми связями, у больных с сосудистыми УКН, его назначение также приводило к улучшению двигательной активности [14]. На фоне терапии Церебролизином отмечено замедление прогрессирования УКН в деменцию, что свидетельствует о нейропротективном эффекте препарата [15—17].
Эффективность Церебролизина была подтверждена при различных видах деменции. Метаанализ 6 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаний показал, что Церебролизин был значительно эффективнее плацебо в отношении когнитивных функций, глобальных клинических изменений и показателя «общей пользы» у больных БА при том, что безопасность его применения была сопоставима с плацебо [18]. Высокая эффективность и безопасность Церебролизина при БА подтверждены в другом метаанализе 149 клинических исследований [19]. Метаанализ, проведенный Кохрейновской библиотекой, показал, что Церебролизин улучшал когнитивные функции и общее состояние у пациентов с СКН без каких-либо побочных эффектов [20].
Способность Церебролизина имитировать молекулярные сигналы, которые инициируют процессы восстановления нейронов, глиальных клеток и их связей в мозге, делает его одним из препаратов выбора в составе комплексного лечения больных с острыми очаговыми поражениями головного мозга и нейродегенеративными заболеваниями [21, 22].
Рынок фармацевтических препаратов активно развивается. Согласно данным Росстата, объем производства лекарств и других медицинских средств в 2021 г. вырос на 11,5% по сравнению с 2020 г. Отечественный рынок фармацевтической продукции по сравнению с прошлым годом вырос на 12,7% [23]. На фармацевтическом рынке появляется огромное количество новых препаратов, большая часть которых не является оригинальными. В подавляющем большинстве случаев мы сталкиваемся с воспроизведением оригинальных препаратов, на которые истек срок патентной защиты. В этой ситуации врачу очень важно разобраться, какой из воспроизведенных препаратов является качественным продуктом и заслуживает внимания, а применение какого может быть опасным.
Церебролизин, являясь препаратом, приготовленным из головного мозга свиньи, относится к группе медицинских продуктов биологического происхождения. В соответствии с Федеральным законом РФ биологический лекарственный препарат — это лекарственный препарат, действующим веществом которого является фармацевтическая субстанция, полученная или выделенная из биологического источника, и для определения свойств и качества которого необходима комбинация биологических и физико-химических методов. К биологическим лекарственным препаратам относятся иммунобиологические лекарственные препараты, лекарственные препараты, полученные из крови и плазмы крови человека и животных, биотехнологические, генотерапевтические и соматотерапевтические лекарственные препараты [24]. В состав биологических препаратов могут входить сахара, белки, нуклеиновые кислоты или сложные комбинации этих веществ. Этим они принципиально отличаются от низкомолекулярных препаратов, имеющих четко определяемое вещество, которое можно однозначно охарактеризовать химической номенклатурой (или формулой). В отличие от низкомолекулярных препаратов, которые имеют однородную предсказуемую структуру и очень стабильны, биологические препараты, как правило, основаны на белке и имеют большой молекулярный размер [25]. Методы производства биопрепаратов более сложны по сравнению с низкомолекулярными препаратами и включают несколько этапов, которые могут изменяться, что может повлиять на биологические или клинические свойства продукта.
Церебролизин получают по стандартизированным биотехнологическим методикам с использованием ферментативного расщепления очищенных белков головного мозга свиней. В состав Церебролизина входят биологически активные нейропептиды, молекулярный вес которых не превышает 10 000 дальтон. В 1 мл Церебролизина содержится 9 мг пептидов. Постоянство качественного и количественного состава гарантируется жесткими процедурами контроля качества, включающими анализ аминокислотного состава и картирование пептидов методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) [26].
Отличительной особенностью препарата является то, что в его составе содержатся фрагменты нейротрофических факторов, таких как цилиарный нейротрофический фактор, глиальный нейротрофический фактор, инсулиноподобные факторы роста 1 и 2. Кроме этого, в составе препарата в настоящее время показано наличие энкефалинов, орексина и галанина [27]. Такой сложный многокомпонентный состав препарата объясняет его многоплановый клинический эффект.
При производстве Церебролизина выполняются строгие нормативы соблюдения технологии. Высокий контроль производства, включающий аминокислотный анализ и HPLC-картирование пептидов, обеспечивает качество и идентичность продукта от серии к серии [28]. Многокомпонентная последовательная технология производства Церебролизина включает множество сложных ноу-хау из области биотехнологии, в том числе специальную подготовку и очистку сырья (вещество головного мозга свиней) и стандартизированное ферментативное расщепление высокоочищенных нейропептидов с выделением активных низкомолекулярных фракций нейротрофических факторов. Весь производственный процесс соответствует требованиям надлежащей производственной практики GMP (Good Manufacturing Practice), что подтверждается регулярными государственными аудитами [29].
Такой сложный технологический процесс с многоэтапностью контроля обеспечивает не только эффективность, но и безопасность препарата. Опыт многолетнего клинического применения Церебролизина, информация, полученная в ходе постмаркетинговых исследований, и данные по безопасности, полученные в ходе двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаний, свидетельствуют о высокой степени безопасности. В целом зарегистрированные побочные лекарственные реакции у пациентов, получавших Церебролизин, являются преходящими и легкими по выраженности. По классификации Европейского агентства по лекарственным средствам EMA (European Medicines Agency) Церебролизин относится к категории «Безопасный» (https://www.ema.europa.eu/en).
Однако развитие фармацевтического рынка вносит свои коррективы. По мере появления на рынке все бóльшего количества более доступных биоаналогов решение о переводе пациента с одного биоаналога на другой становится практически возможным вариантом. Действительно, по отношению к биопрепаратам могут быть разработаны похожие вещества — биоподобные препараты или биоаналоги. В отличие от дженериков, разработка биоаналогов значительно сложнее из-за принципиальных различий в функциональных структурах и производственных процессах. В результате критерии и стандартные методы разработки и анализа оценки биоэквивалентности дженериков не могут быть применены непосредственно к оценке биоподобности биоаналогов.
Биоаналоги — похожие реконструированные версии существующих инновационных биологических лекарств и их активных ингредиентов — являются менее дорогими вариантами лечения по сравнению с эталонными продуктами, для которых истек срок действия патентов на эксклюзивные рыночные права. Во всем мире на основе стандартов ВОЗ биоаналог должен быть таким же безопасным, чистым и эффективным, как и референтный продукт, что подтверждается комплексными исследованиями сопоставимости (установление отсутствия клинически значимых различий) [30]. Биоаналог должен иметь эквивалентные фармакокинетические параметры и эффективность, а также сравнимые безопасность и иммуногенность с эталонным продуктом [31].
При воспроизведении следует учитывать, что каждая стадия производства биологического продукта уникальна и вносит свой вклад в конечную цель. Сначала необходимо создать индивидуальную клеточную массу, затем выделить искомый продукт и очистить его, проконтролировать качество, организовать правильное хранение и транспортировку и т.д. Для того, чтобы получить высокую степень сходства, эффективности и безопасности биоаналога, важно сделать все стадии его производства максимально близкими к оригинальным, однако полное подобие оригинала из-за сложной высокомолекулярной биологической структуры создать невозможно [32].
Биологические эффекты (эффективность и безопасность) биоаналогов могут отличаться от эффектов инновационных соединений из-за различий в процессе их производства, которые могут вызывать структурные изменения и влиять на их стабильность. Более того, белковая природа биоаналогов также может влиять на их иммуногенность [33]. Это может вызывать развитие патологического иммунного ответа. Возможные варианты проявления иммуногенности: генерализованная иммунная реакция организма (аллергия); нейтрализация экзогенного протеина (отсутствие или снижение терапевтического эффекта препарата); нейтрализация эндогенного протеина [34, 35]. Клинически все это может проявляться измененным фармакологическим действием.
Крайне важно соблюдать основные принципы транспорта лекарств от места введения к месту действия в ЦНС, чтобы оценить возможную полезность нового лекарственного препарата для действия на ЦНС или возможные побочные эффекты. Сюда входят зависимость концентрации лекарственного средства от времени нахождения в плазме и головном мозге, транспорт через гематоэнцефалический барьер и распределение лекарственного средства в паренхиме головного мозга, а также процессы элиминации из ЦНС. Несоблюдение этих условий может кардинально изменить эффективность препарата [36]. Поэтому либо в случае внесения изменений в производственный процесс лекарственного средства, либо когда другой производитель изготовил предполагаемую копию (биоаналог) существующего биологического препарата, возникает необходимость в оценке сопоставимости.
Биоаналоги схожи по своему действию с ранее зарегистрированным биологическим препаратом и предназначены для лечения того же заболевания (или нескольких заболеваний). При этом биоаналог не является точной копией оригинального препарата, как это бывает между исходными препаратами и дженериками. Для регистрации биоаналогов должны быть проведены клинические и доклинические исследования. Любой лекарственный препарат можно рассматривать как биоаналог, только если его эквивалентность инновационному биологическому лекарственному препарату была доказана в рамках комплекса физико-химических, биологических, доклинических и клинических исследований, соответствующих требованиям действующего российского законодательства [37]. Испытания должны подтвердить качество, биологическую активность и функциональные характеристики препарата. В исследованиях необходимо сравнить фармакокинетические и фармакодинамические свойства оригинального препарата и биоаналога, а результаты исследований безопасности и эффективности должны показать отсутствие клинически значимых различий и рисков, в том числе риска реакций на них в иммунной системе.
При оценке сопоставимости биоаналога и оригинального препарата основной акцент делается на доклинические исследования. Это связано с тем, что вещества, входящие в состав оригинального препарата, уже показали свои характеристики и обширные клинические исследования на пациентах не требуются. Необходимо доказать сходство сложной структуры воспроизведенного и оригинального препарата в ходе доклинических исследований [38]. Учитывая, что биопрепараты часто структурно неоднородны, функциональные свойства продукта являются переменными в диапазоне значений, представляющих пропорциональные вклады каждой из содержащихся в нем структурных субпопуляций. Поэтому необходимо выполнение оценки сопоставимости, чтобы продемонстрировать, что продукты достаточно похожи, а их клинические свойства неразличимы. Для биоаналогов необходимы ограниченные клинические исследования на здоровых добровольцах или пациентах, чтобы завершить доказательную базу «подтверждением достаточного сходства» [39].
Хотя фармакокинетика не является косвенным показателем клинической эффективности, она представляет собой чувствительный метод, показывающий, что характеристики биоаналога и его эталона, которые являются основными функциональными компонентами эффективности, сходны на протяжении всего исследования. Фармакокинетическое исследование обычно может быть разработано как клиническое исследование для подтверждения эффективности программы разработки биоаналога, если в него интегрирована сравнительная оценка иммуногенности биоаналога и его эталона. Фармакокинетику обычно изучают после введения однократной дозы препарата участникам, ранее не получавшим лечение, но для сбора данных об иммуногенности требуется повторное введение дозы через определенные промежутки времени с мониторингом фармакокинетики и антилекарственных антител после каждой дозы. Исследование также дает возможность оценить сравнительный профиль безопасности биоаналога [40].
Как правило, клинические испытания биоаналогов включают однородную популяцию пациентов с одинаковой тяжестью заболевания и исключают пациентов с легким или тяжелым заболеванием, чтобы обеспечить сопоставимую чувствительность конечной точки. Эти исследования проводятся по наиболее чувствительным показаниям, и если механизм действия и физиология заболевания сходны по показаниям, одобрение дополнительных показаний основано на экстраполяции. Таким образом, существует вероятность развития ранее неизвестного нежелательного явления из-за воздействия на больных с другой тяжестью заболевания, а также вследствие воздействия по селективным показаниям в клинических испытаниях [41].
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.