Введение

Сепсис-ассоциированная энцефалопатия (САЭ) развивается как обратимая неврологическая дисфункция при сепсисе, но может трансформироваться в необратимое долговременное когнитивное нарушение, влияющее на функциональные способности, вербальное обучение и память, что приводит к снижению качества жизни и социальной дезадаптации. Несмотря на то что частота САЭ, по данным некоторых авторов, у пациентов с сепсисом достигает 70—80%, эффективного лечения септической энцефалопатии в настоящее время нет, кроме этиопатогенетической терапии сепсиса [1].

Несмотря на значительные успехи в лечении сепсиса, САЭ по-прежнему связана с высокой смертностью и развитием грубых когнитивных нарушений [2]. Изменения ментального статуса и флуктуация уровня сознания у пациентов с сепсисом и септическим шоком подтверждают функционально обратимые перестройки, а в некоторых случаях устойчивые паттерны структурно-функциональной реорганизации головного мозга вследствие диффузного нейровоспаления, ишемии и нейротоксических процессов, нарушения функции гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), несоответствия между нейрональной активацией, повышением метаболических потребностей мозга и церебральной сосудистой реактивностью [3, 4].

Трудности нейрометаболической терапии когнитивных нарушений определяются многими факторами, в том числе возрастом пациентов, коморбидностью, вынужденной полипрагмазией и адекватностью дозирования препаратов, восстанавливающих когнитивную деятельность. В резолюции международного совета экспертов от 12 мая 2023 г. представлены данные о терапевтическом потенциале церебролизина в лечении когнитивных нарушений различного генеза, констатирован значительный опыт его эффективного и безопасного применения в большом количестве клинических исследований при легкой и умеренной формах деменции [5]. В Кокрейновском систематическом обзоре, выполненном S. Cui и соавт. (2019), продемонстрированы схожие результаты при сосудистой деменции [6]. Согласно российским клиническим рекомендациям 2022 г. «Ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака у взрослых», церебролизин рекомендован пациентам в остром периоде ишемического инсульта [7]. Выполнен ряд исследований, демонстрирующих эффективность применения церебролизина при заболеваниях и повреждениях головного мозга, таких как болезнь Альцгеймера [8], черепно-мозговая травма [9], ишемический инсульт [10, 11].

Цель исследования — оценить эффективность нейрометаболической терапии церебролизином у пациентов с сепсис-ассоциированной энцефалопатией с помощью клинических и лабораторных методов диагностики.

Материал и методы

Проведено одноцентровое проспективное рандомизированное контролируемое клиническое исследование в период с апреля 2022 г. по декабрь 2023 г., включившее 40 пациентов с подтвержденным диагнозом сепсиса, согласно международному консенсусу определения сепсиса и септического шока Sepsis-3 (The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock, 2016).

Критерии включения: возраст пациента от 18 до 75 лет, верифицированный сепсис, подписание информированного добровольного согласия. Критерии невключения в исследование: инфекционный процесс в центральной нервной системе (ЦНС), хроническая интоксикация (алкоголь, наркотики) в анамнезе, вирусный гепатит B, C, ВИЧ-инфекция, текущая беременность. Критерии исключения: развитие острого нарушения мозгового кровообращения и очаговой инфекции в ЦНС в процессе лечения пациента, включенного в исследование.

Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом (выписка №0204-22 из протокола заседания ЛЭК №04-22 от 18.04.2022). В числе пациентов было 25 (63%) мужчин и 15 (37%) женщин. Средний возраст на момент установления диагноза сепсиса у мужчин не отличался от среднего возраста у женщин и составил 65±10,1 года, у женщин — 65±11,8 года. Для оценки статистической значимости результатов пациенты случайным образом распределены в две группы: 1-я группа — пациенты, получавшие нейрометаболическую терапию церебролизином; 2-я группа — пациенты без данного вида терапии.

Всем пациентам проводили лечение согласно международным рекомендациям по лечению сепсиса и септического шока (III Международный консенсус в отношении определения сепсиса и септического шока Sepsis-3), которые приняты в 2016 г. Обществом критической медицины (Society of Critical Care Medicine) и Европейским обществом интенсивной терапии (European Society of Intensive Care Medicine) [12]. По показаниям применяли все основные методы лечения сепсиса: антибактериальную терапию, санацию источника инфекции, инфузионную терапию, вазоактивные препараты, кортикостероиды, компоненты крови, антикоагулянты, иммуномодулирующую терапию, гемосорбцию, искусственную вентиляцию легких (ИВЛ), седацию и анальгезию (нейровегетативную стабилизацию), контроль гликемического профиля, заместительную почечную терапию, коррекцию кислотно-основного состояния, профилактику венозных тромбоэмболий и стероидных язв; энтеральное и парентеральное питание.

На 2-е сутки с момента установления диагноза сепсиса пациентам с клиникой делирия, угнетением сознания до сопора и комы дополнительно к комплексу интенсивной этиопатогенетической терапии сепсиса назначали внутривенное капельное введение церебролизина в дозе 30 мл на 100 мл физиологического раствора в течение 5 ч, 5 дней в неделю в течение 1 нед (патент РФ №RU 2798717 C1 «Способ лечения септической энцефалопатии с применением церебролизина» [13]).

Оценку динамики неврологического статуса у пациентов с САЭ проводили путем обследования по шкалам: возбуждения-седации Ричмонда — RASS (Richmond Agitation-Sedation Scale), спутанности сознания CAM-ICU (Confusion Assessment Method-Intensive Care Unit), комы FOUR (Full Outline of UnResponsiveness) и Глазго (GCS), динамической оценки органной недостаточности SOFA (Sequential Organ Failure Assessment), оценки физиологических расстройств SAPS II (New Simplified Acute Physiology Score). Оценивали продолжительность (количество дней) нарушения сознания. За норму принимали оценку по шкале RASS 0 баллов, CAM-ICU — отрицательный результат, FOUR — 16 баллов, GCS — 15 баллов.

При установлении диагноза сепсиса пациентам выполняли забор крови в 1-е, на 7-е, 14-е, 21-е и 28-е сутки болезни. В эти же дни оценивали содержание C-реактивного белка (СРБ), прокальцитонина и лактата в крови. Для измерения уровней S100B, NSE и NR2AT осуществляли забор периферической венозной крови в пробирку с активатором свертывания. После центрифугирования пробирок сыворотку аликвотировали и хранили при температуре –80°C. Измерение содержания белка S100B проводили с использованием тест-системы CanAg S100B (суммарное определение двух изоформ: S100A1B и S100BB), производитель Fujirebio Diagnostics (Швеция). Диапазон измерения составляет 10—3500 нг/л без перекрестной реактивности с другими изоформами S100. Референсные значения S100B соответствовали, по данным производителя, до 90 нг/л. Измерение NSE проводили с использованием тест-системы CanAg NSE (Fujirebio Diagnostics, Швеция). Диапазон измерения 1—150 мкг/л, референсные значения, по данным производителя, до 10,5 мкг/л. Измерение антител к NR2-субъединице NMDA-рецептора глутамата NR2AT проводили с использованием тест-системы NR2AT-ИФА (DRD Biotech (Diagnostic Reagents & Devices), Россия). Диапазон измерения составляет 0,7—12 нг/мл, референсные значения, по данным производителя, менее 2 нг/мл. Измерение всех маркеров проводили на автоматическом иммуноферментном анализаторе планшетного типа Personal Lab (Adalt, Италия).

Статистический анализ осуществляли с помощью программного обеспечения IBM SPSS Statistics для Windows, версия 27 (IBM Corporation, США). Распределение переменных проверено с использованием критерия Шапиро—Уилка (число исследуемых было менее 50) в каждой группе. Распределение отличалось от нормального, поэтому результаты описаны в виде медианы (Me) и интерквартильного размаха (Q₁—Q₃), а их межгрупповые сравнения проводили с использованием методов непараметрической статистики (критерия Манна—Уитни, точного критерия Фишера, показателей относительного риска и отношения шансов, анализа многопольных таблиц). При оценке связанных совокупностей использовали критерий Фридмана. Различия показателей считались статистически значимыми при уровне значимости p<0,05.

Результаты

Пациенты обеих групп исследования не различались по полу и возрасту (p=0,882). Изучены сопутствующие хронические заболевания пациентов, выявлен первичный очаг инфекционного процесса, а также определены возбудители, высеваемые из крови (табл. 1).

Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов с сепсис-ассоциированной энцефалопатией

При сравнении данных пациентов исследуемых групп статистически значимого различия в таких показателях, как длительность ИВЛ, применение вазопрессорной и инотропной поддержки, длительность пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), общего пребывания в стационаре, не было (табл. 2). Доли умерших пациентов в сравниваемых группах не различались (p=0,11).

Таблица 2. Сравнение данных анамнеза у пациентов с сепсис-ассоциированной энцефалопатией

Примечание. Данные представлены в виде Me (Q₁—Q₃) и в виде n (%). ИВЛ — искусственная вентиляция легких.

При сравнении пациентов исследуемых групп по шкале SOFA получены статистически значимые различия (p=0,021) на 21-е сутки заболевания: у пациентов 2-й группы медиана составила 8 баллов [5—10]; у пациентов 1-й группы отмечались более низкие значения по шкале SOFA — 3 [0—5] балла. В других точках исследования (1-е, 7-е, 14-е и 28-е сутки) не отмечены статистически значимые различия в результатах обеих групп; полученные данные были сопоставимы (табл. 3).

Таблица 3. Результаты оценки по шкале SOFA в 1-е, на 7-е, 14-е, 21-е и 28-е сутки заболевания у пациентов с сепсис-ассоциированной энцефалопатией

Примечание. Данные представлены в виде Me [Q₁—Q₃]. * — различия статистически значимы.

При анализе результатов по шкале SAPS II между двумя исследуемыми группами пациентов с САЭ не получены статистически значимые различия (табл. 4).

Таблица 4. Результаты оценки по шкале SAPS II в 1-е, на 7-е, 14-е, 21-е и 28-е сутки заболевания у пациентов с сепсис-ассоциированной энцефалопатией

Примечание. Данные представлены в виде Me [Q₁—Q₃].

При анализе лабораторных показателей С-реактивного белка, прокальцитонина и лактата в исследуемых группах в 1-е сутки развития сепсиса не было статистически значимых различий. Результаты представлены в табл. 5.

Таблица 5. Результаты лабораторных показателей С-реактивного белка, прокальцитонина и лактата у пациентов исследуемых групп

Примечание. Данные представлены в виде Me [Q₁—Q₃].

Таким образом, при анализе данных, представленных в табл. 1—5, можно сделать вывод о том, что пациенты обеих групп были схожи по тяжести состояния и сопутствующим заболеваниям.

При анализе медианы суток, на которые произошло восстановление сознания до уровня активного бодрствования по данным шкал CAM-ICU, RASS, FOUR и GCS, получены статистически значимые различия в виде сокращения сроков пребывания пациентов с измененным сознанием на фоне терапии церебролизином (табл. 6).

Таблица 6. Сроки восстановления сознания до достижения значений по шкалам RASS — 0 баллов, CAM-ICU — отрицательный результат, FOUR — 16 баллов, GCS — 15 баллов у пациентов исследуемых групп, сутки

Примечание. Данные представлены в виде Me [Q₁—Q₃]. * — различия статистически значимы.

При оценке динамики содержания биомаркеров NSE, S100В, NR2AT у пациентов 1-й группы (с применением церебролизина) отмечено статистически значимое существенное снижение показателей NSE, S100В; при этом уровень маркера NR2AT изменялся статистически незначимо. Уровень нейронспецифической энолазы (NSE) статистически значимо снижался на 14-е сутки по сравнению со значением в 1-е и на 7-е сутки; концентрация астроглиального белка S100В также статистически значимо уменьшалась на 21-е и 28-е сутки (табл. 7, рис. 1, 2).

Таблица 7. Оценка уровня церебральных биомаркеров в динамике у пациентов 1-й группы (с применением церебролизина)

Примечание. Данные представлены в виде Me [Q₁—Q₃]. * — различия статистически значимы.

Рис. 1. Концентрация NSE (нг/мл) в 1-е, на 7-е и 14-е сутки у пациентов 1-й группы (с использованием церебролизина).

Рис. 2. Концентрация S100В (нг/л) на 7-е, 14-е, 21-е и 28-е сутки у пациентов 1-й группы (с использованием церебролизина).

При оценке динамики содержания церебральных биомаркеров у пациентов 2-й группы (без терапии церебролизином) статистически значимого снижения показателей не было (p>0,05).

Для возможности прогнозировать эффект лечения построена ROC-кривая (рис. 3), которая характеризовалась значением AUC, равным 0,65±0,17 (95% ДИ 0,43—0,88). Модель статистически значима (p<0,001). Построенная ROC-кривая позволила определить уровень S100В на 14-е сутки, значение которого будет прогнозировать эффект от терапии препаратом церебролизин. При уровне S100В ≤97 мкг/л вероятность эффекта от терапии выше, чем при значениях S100В >97 мкг/л. Чувствительность и специфичность модели при выбранном пороговом значении составляет 69,2% и 70% соответственно.

Рис. 3. Результат ROC-анализа предикторной точности белка S100В в прогнозировании эффекта от терапии церебролизином на 14-е сутки у пациентов с сепсис-ассоциированной энцефалопатией.

Обсуждение

В проведенном исследовании клиническая оценка с использованием неврологических шкал показала положительную динамику в отношении сроков восстановления сознания у пациентов с САЭ, получавших дополнительную нейрометаболическую терапию церебролизином.

Известно, что церебролизин содержит низкомолекулярные биологически активные нейропептиды, которые проникают через ГЭБ и непосредственно поступают к нервным клеткам. Некоторые исследователи (О.С. Левин и соавт. [5], I. Grgac и соавт. [14]) отмечают, что церебролизин обладает органоспецифическим мультимодальным действием на головной мозг, то есть обеспечивает метаболическую регуляцию, нейропротекцию, функциональную нейромодуляцию и нейротрофическую активность. По данным М.Н. Калинина и Д.Р. Хасановой (2024), церебролизин повышает эффективность аэробного энергетического метаболизма головного мозга, улучшает внутриклеточный синтез белка в развивающемся и стареющем головном мозге [15]. K. Kojder и соавт. (2023) опубликовали данные систематического обзора и метаанализа о применении церебролизина у пациентов с субарахноидальным кровоизлиянием, в котором обсуждается эффективность терапии церебролизином вследствие защиты нейронов от повреждающего действия лактат-ацидоза, предотвращения образования свободных радикалов, повышения выживаемости и предотвращения гибели нейронов в условиях гипоксии и ишемии, снижения повреждающего нейротоксического действия возбуждающих аминокислот (глутамата) [16].

Церебролизин — пептидергический препарат с доказанной нейротрофической активностью, аналогичной действию естественных факторов нейронального роста, но проявляющейся в условиях периферического внутривенного введения [17]. Считается, что церебролизин выступает донатором нейротрофического фактора, тем самым защищает нейроны от последствий разрушительного воздействия провоспалительных цитокинов в ЦНС [18]. По нашему мнению, церебролизин целесообразно включить в схему интенсивной терапии сепсиса у пациентов с САЭ с манифестацией острого церебрального повреждения в виде делирия, угнетения сознания до сопора и комы с целью лечения и профилактики нейрокогнитивных нарушений в ранние сроки развития сепсиса и септического шока, поскольку в настоящее время отсутствует специфический нейрометаболический компонент терапии. Оценка динамики неврологического статуса и нейрокогнитивного дефицита наряду с клиническими и лабораторными показателями у пациента с САЭ является критерием эффективности лечения.

Полученный нами результат в виде статистически значимого снижения содержания биомаркеров острого церебрального повреждения NSE и S100B у пациентов с депривацией сознания, получающих нейрометаболическую терапию церебролизином, может дополнительно доказывать его эффективность у пациентов с САЭ.

При рассмотрении влияния нейрометаболической терапии церебролизином на продолжительность ИВЛ, применения вазопрессорной и инотропной поддержки, сроки пребывания в ОРИТ, общей госпитализации и процент летальности в нашем исследовании статистически значимых различий не было. В публикации I. El Sayed и соавт. (2018), содержащей метаанализ четырех исследований, у пациентов с черепно-мозговой травмой, получавших церебролизин, отмечены положительные результаты в виде улучшения когнитивных способностей, но при этом влияния на выживаемость не было [19], что совпадает с результатами нашего исследования. Безусловно, полученные нами результаты должны быть подтверждены более масштабным рандомизированным клиническим исследованием с сопоставимым многомерным подходом.

Выводы

1. Пациенты с сепсис-ассоциированной энцефалопатией, получавшие церебролизин в структуре интенсивной терапии, характеризовались меньшей продолжительностью нарушения сознания по данным оценочных шкал CAM-ICU (p=0,005), RASS (p<0,001), FOUR (p<0,022), GCS (p<0,029) в отличие от пациентов без включения церебролизина в схему лечения.

2. Содержание биомаркеров острого церебрального повреждения NSE и S100В статистически значимо снижалось на 14-е, 21-е и 28-е сутки заболевания по сравнению со значениями в 1-е и на 7-е сутки у пациентов с сепсис-ассоциированной энцефалопатией, получавших церебролизин, по сравнению с больными без включения церебролизина в схему лечения.

3. При построении ROC-кривой в целях определения возможности прогнозировать эффект от терапии церебролизином получен статистически значимый показатель концентрации белка S100В на 14-е сутки заболевания: ≤97 мкг/л, при котором вероятность положительного эффекта от терапии выше, чем при значениях S100В >97 мкг/л (AUC=0,65±0,17 (95% ДИ 0,43—0,88); p<0,001).

4. Сокращение сроков восстановления сознания у пациентов с сепсис-ассоциированной энцефалопатией на фоне нейрометаболической терапии церебролизином позволяет рекомендовать схему введения препарата внутривенно капельно в дозе 30 мл на 100 мл физиологического раствора в течение 5 ч, 5 дней в первую неделю острого периода заболевания.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Саввина И.А.

Сбор и обработка материала — Быкова К.М., Кулемина С.Ю., Кашерининов И.Ю., Дрягина Н.Л.

Статистическая обработка — Лисовой М.Д.

Написание текста — Быкова К.М., Васькова Н.Л.

Редактирование — Саввина И.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.