Синдром первичной прогрессирующей афазии (ППА) — комплекс изолированных прогрессирующих речевых расстройств в отсутствие или при минимальной выраженности других когнитивных нарушений в течение 2 и более лет. Речевые расстройства при ППА возникают исподволь, без видимой причины и имеют тенденцию к непрерывному прогрессированию. Первое клиническое описание и предложение термина «первичная прогрессирующая афазия» принадлежат M. Mesulam [1, 2]. В соответствии с критериями выделяют три формы ППА: семантическую, аграмматическую и логопеническую [3—5]. Выделяют также комбинированную форму ППА, которая имеет признаки, схожие с семантической и аграмматической формами ППА [6]. ППА относятся к фокальным дегенерациям головного мозга, их клинические особенности зависят от локализации патологического процесса.
При аграмматической форме ППА клиническая картина напоминает транскортикальную моторную афазию (динамическая афазия — по А.Р. Лурия). Наблюдается снижение спонтанной речевой активности (т.е. начатой по собственной инициативе), пациенты немногословны, редко самостоятельно начинают разговор. Отвечают на вопросы кратко и говорят простыми фразами. В высказываниях пациентов часто содержатся грамматические ошибки, они неправильно склоняют и спрягают слова (отсюда название ППА — «аграмматическая»). Снижение речевой активности и аграмматизмы наблюдаются как в спонтанной, так и в письменной речи. В то же время понимание обращенной к ним речи не страдает. Могут наблюдаться нарушение интонационной окраски речи, оральная апраксия (пациент не может облизать губы, вытянуть губы трубочкой). При прогрессировании страдает повторная речь, наблюдаются эхолалии (повторение слов или фраз собеседника), речевые стереотипии (навязчивые повторения одних и тех же слов или фраз). В наиболее тяжелых случаях развивается полная утрата способности выражать свои мысли с помощью слов (мутизм). Методы структурной и функциональной нейровизуализации (позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) и однофотонная эмиссионная компьютерная томография) выявляют асимметричную атрофию, как правило, доминантного полушария, с преимущественным вовлечением лобной доли [7].
Характерными клиническими признаками семантической формы ППА являются утрата понимания смысла (значения) произнесенных или написанных слов и нарушение называния предметов (аномия). Постепенно утрачивается способность понимания обращенной речи. Собственная речь сохраняет правильный грамматический строй, характерны замены одних существительных другими в рамках одной семантической категории (например, «ложка» вместо «вилка») или местоимениями («это», «она»). Повторение и чтение вслух не нарушаются, но при этом пациенты не полностью понимают смысл тех фраз, которые повторяют за исследователем, или текста, который читают. Простые и часто употребляемые слова пациент читает или пишет без ошибок. Однако чтение и написание более редких слов неизбежно приводят к ошибкам, так как пациент не понимает их значения. В целом характер речевых нарушений напоминает транскортикальную сенсорную афазию. Методы структурной нейровизуализации обычно выявляют атрофию, а методы функциональной нейровизуализации — гипоперфузию или гипометаболизм в передних отделах височной доли, преимущественно левого полушария. Поражение левой височной доли встречается примерно в три раза чаще, чем правой [8]. В любом случае при прогрессировании заболевания поражается контралатеральная передняя височная доля [9].
У большинства пациентов с аграмматической и семантической формами ППА период изолированных речевых расстройств может прослеживаться в течение нескольких лет. При прогрессировании заболевания к дисфазическим расстройствам постепенно присоединяются другие когнитивные и поведенческие нарушения, характерные для лобно-височной деменции (ЛВД). Различия между формами ППА стираются, и в статусе наблюдается одновременно несколько клинических форм. Большинство случаев аграмматической формы ППА связано с ЛВД, но их причиной могут быть сочетание ЛВД и бокового амиотрофического склероза и заболеваний, относящихся к группе таупатий (прогрессирующий надъядерный паралич, кортикобазальная дегенерация). Семантическая форма ППА чаще переходит в поведенческую форму ЛВД [3, 9—11].
Основными диагностическими критериями логопенической формы ППА являются трудности в подборе слов в спонтанной речи и при назывании, нарушение повторения фраз и предложений. Поиск нужного слова приводит к длительным паузам между словами, из-за чего речь становится скудной и прерывистой (логопения). Отсутствуют дизартрия и грамматические нарушения речи, остается сохранным понимание обращенной речи. Методы структурной нейровизуализации при логопенической форме обычно выявляют атрофию теменной и задних отделов височной доли доминантного полушария. Проведение ПЭТ с применением радиофармпрепарата, тропного к фрагменту амилоидного белка («Питтсбургская субстанция»), обнаруживает увеличение захвата препарата у пациентов с этой формой ППА. Предполагается, что логопеническая форма ППА в 80% случаев обусловлена болезнью Альцгеймера (БА).
Диагноз соответствующей формы ППА ставится на основании критериев, разработанных M. Gorno-Tempini и соавт. [3].
В настоящее время ведется активный поиск надежных биомаркеров ППА — нейропсихологических, визуализационных, нейрохимических и генетических, позволяющих прижизненно точно диагностировать синдромальную и нозологическую принадлежность ППА, разработать симптоматическую и патогенетическую терапию.
В качестве демонстрации сложностей дифференциальной диагностики семантической и логопенической форм ППА приводим клиническое наблюдение.
Клиническое наблюдение
Пациент В. 67 лет, правша, впервые поступил в неврологическое отделение в ноябре 2019 г. с жалобами на прогрессирующие нарушения памяти (стал забывать имена бывших коллег, давних знакомых); нарушения речи — не понимает значения существительных в обращенной речи, обеднение речи, трудности при назывании предметов по показу; повышенную дневную сонливость.
Из анамнеза известно, что симптомы появились не сразу, постепенно с 2014 г. Появились затруднения при общении, пациент стал с трудом подбирать слова, заменять специфичные слова общими (например, вместо «куртка» говорит «вещь») или местоимениями («это»). Иногда пациент стал спрашивать, что обозначает то или иное слово. При посещении магазина появились затруднения при выборе ряда продуктов из списка, так как пациент не всегда понимал значения некоторых написанных слов при чтении. Собственная речь пациента стала обедняться существительными. Появились трудности при расчетах в магазине. Кроме того, супруга отметила, что пациент стал эмоционально отчужденным по отношению к ней и родственникам, перестал приглашать в гости друзей, утратил интерес к прежним увлечениям (любил читать книги, смотреть спортивные передачи). Отмечались эпизоды раздражительности, повышенной тревожности, повышенной дневной сонливости. Трудностей при ориентировке на местности не отмечалось.
Анамнез жизни. Пациент имеет высшее образование, по специальности — инженер, в настоящее время на пенсии. Женат, вредные привычки отрицает. В 2009 г. было проведено стентирование коронарных артерий. Пациент постоянно принимает гиполипидемическую, антигипертензивную терапию, антиагреганты. Семейный анамнез по когнитивным нарушениям не отягощен.
При осмотре пациент в ясном сознании, контактен, частично дезориентирован в месте и времени (не может назвать клинику и год). Критика к своему состоянию снижена. Опрятен, личную гигиену соблюдает, себя обслуживает. Пациент повышенного питания — 80 кг при росте 174 см, индекс массы тела 26,42. Артериальное давление 130/90 мм рт.ст., частота сердечных сокращений 66 ударов в 1 мин, частота дыхания 16 в 1 мин.
Неврологический статус. Черепная иннервация интактна, за исключением наличия хоботкового рефлекса. Двигательных, а также чувствительных и тазовых нарушений нет. В пробе Ромберга устойчив. Походка без особенностей.
Нейропсихологическое обследование. Собственная речь пациента беглая, грамматически правильная, обеднена существительными с единичными вербальными парафазиями, тест литеральных ассоциаций (назвать слова на букву «с») — восемь слов (норма более 12 слов). В тесте на семантическую речевую активность — называние слов, относящихся к категории «животные», пациент назвал лишь три слова (норма более 12 слов). Составление рассказов по сюжетным картинкам затруднено, речь содержит вербальные парафазии. Выраженные нарушения понимания значения существительных в обращенной речи (например, что такое «глобус, теннис»?), понимания сложных логико-грамматических конструкций. Значение прилагательных и глаголов пациент объяснял лучше, чем смысл абстрактных слов. При письме под диктовку — литеральные замены при написании тех слов, значения которых не знает (например, пишет «куп» вместо «куб»). Чтение вслух не нарушено, но при этом не полностью понимает прочитанное. Выраженные нарушения номинативной функции речи (называние предметов по показу), подсказка первого слога не помогала вспомнить нужное слово. Повторение как отдельных слов, так и фраз, длинных предложений не нарушено. При исследовании слухоречевой памяти (тест «12 слов») выявлены умеренные нарушения, связанные с недостаточностью восприятия и распознавания информации слухоречевой модальности, идентификации семантической принадлежности слов. Зрительная память (тест Бентона) относительно сохранена. В тесте рисования часов пациент испытывал трудности при рисовании стрелок, но копирование часов выполнил без ошибок, что свидетельствует о дефекте на уровне планирования. Оральный, символический, кинестетический праксис без особенностей. Гнозис не нарушен. Управляющие функции нарушены в умеренной степени в результате как снижения интеллектуальной гибкости, так и недостаточности когнитивного контроля. В пробе «кулак-ребро-ладонь» выявлены ошибки в последовательности движений и упрощение программы. Умеренно нарушены функция обобщения, реакция выбора, счетные операции. Общий балл по краткой шкале оценки психического статуса (КШОПС) 23 из 30, по шкале оценки лобной дисфункции — 13 из 18. Общий балл по нейропсихиатрическому опроснику 8 из 144 (клинически значимой была апатия — 4 балла, эмоциональная лабильность и тревога — по 2 балла). Таким образом, по результатам нейропсихологического обследования ведущими являются выраженные речевые расстройства в виде транскортикальной сенсорной афазии при умеренных нарушениях управляющих функций и памяти. Степень когнитивного дефекта соответствует легкой деменции, так как речевые расстройства привели к социальной дезадаптации — пациент не способен эффективно взаимодействовать с другими людьми, испытывает некоторые ограничения в выполнении сложных повседневных дел.
Дополнительные методы исследования: рутинные анализы крови и мочи, биохимический скрининг крови, уровень витамина B12 и фолиевой кислоты, гормонов щитовидной железы — без патологии. ЭКГ: ритм синусовый, правильный. Частота сердечных сокращений 63 удара в 1 мин. МРТ головного мозга (рис. 1): немногочисленные очаговые изменения в головном мозге по типу микроангиопатии; умеренные атрофические изменения медиальных отделов височных долей (до 1 балла по шкале Шелтенса слева [12], викарное расширение ликворных пространств лобно-теменных и полюсных височных отделов слева. По данным электроэнцефалограммы с функциональными нагрузками на когнитивное стимулирование (тест категориальных ассоциаций) выявлялись легкие неспецифические изменения биоэлектрической активности мозга, низкоамплитудный несколько асимметричный альфа-ритм с незначительной антериоризацией. Эпилептиформная активность не зарегистрирована. В пробе на когнитивное стимулирование (тест категориальных ассоциаций) нарастание альфа-ритма.
Рис. 1. МРТ головного мозга.
Немногочисленные очаговые изменения в головном мозге по типу микроангиопатии; умеренные атрофические изменения медиальных отделов височных долей (до 1 балла) по шкале Шелтенса слева, викарное расширение ликворных пространств лобно-теменных и полюсных височных отделов слева.
С целью дифференциально-диагностического поиска была проведена ПЭТ-КТ головного мозга с 18F-фтордезоксиглюкозой (18F-ФДГ) (рис. 2 на цв. вклейке), где было выявлено снижение метаболизма глюкозы в области височной и теменной коры, преимущественно слева.
Рис. 2. ПЭТ-КТ головного мозга с 18F-ФДГ: было выявлено снижение метаболизма глюкозы в области височной и теменной коры, преимущественно слева (на срезе 46 отмечена сиреневым).
Проведена люмбальная пункция, показавшая отсутствие ликворного блока, нормальные показатели состава цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Анализ биомаркеров показал нормальный уровень тау-протеина — 390 (норма <600 пг/мл) и бета-амилоида 1-42 — 110 (норма <100 пг/мл). Расчет коэффициента нейродегенерации (отношение концентрации гиперфосфорилированного тау-протеина к бета-амилоиду-42 и общего тау-протеина к бета-амилоиду-42) не проводился, так как при исследовании ЦСЖ не было обнаружено снижения уровня бета-амилоида 1-42, являющегося маркером БА.
Таким образом, сочетание клинических, нейропсихологических, нейровизуализационных, электрофизиологических и нейрохимических изменений позволило диагностировать ЛВД с синдромом ППА (семантическая форма). Пациенту была назначена терапия: мемантин, эсцитолапрам для длительного приема, когнитивная реабилитация — самостоятельно и под контролем нейропсихолога.
На повторной консультации пациента через 1 год, со слов супруги, речевые расстройства прогрессируют. При нейропсихологическом исследовании сохранялись признаки транскортикальной сенсорной афазии, умеренные нарушения управляющих функций и памяти (в целом незначительная отрицательная динамика). Результат по КШОПС составил 22 балла, по шкале оценки лобной дисфункции — 13 баллов. Рекомендовано продолжить терапию мемантином и эсцитолапрамом.
Обсуждение
Согласно критериям диагностики ППА M. Gorno-Tempini и соавт., речевые нарушения у пациента следует рассматривать в рамках семантической формы ППА на основании наличия двух ключевых признаков (нарушение понимания значения слов; нарушение называния предметов) и поддерживающих критериев (нарушение представлений об объекте, особенно редко используемом или малознакомом; наличие дислексии и дисграфии; сохранность повторной речи; отсутствие моторных и грамматических нарушений речи) [3].
Патогномоничным признаком семантической формы ППА является нарушение способности понимания значения слов и объектов. Пациенты часто предъявляют жалобы на нарушение памяти на имена, фамилии, названия улиц и др. Нередко спрашивают собеседника, что обозначает то или иное слово. Родственники в большинстве случаев интерпретируют нарушение понимания значения слов как глухоту. Собственная речь больных обедняется существительными, нарушается номинативная функция речи (способность называть внешние объекты, предметы). Характерны вербальные парафазии (замена слов в рамках одной семантической категории, например, «животное» вместо «собака»). Нарушение категориальной принадлежности слов при семантической форме ППА отражает нарушение семантической памяти, которая хранит знания об объектах, явлениях, представление о мире в целом. Нарушение семантической памяти приводит к тому, что пациенты не могут не только назвать тот или иной предмет, но и объяснить его предназначение. При этом знания о более редких (низкочастотных) словах утрачиваются раньше, чем знания о хорошо знакомых и часто встречающихся. Нарушение понимания значения слов можно продемонстрировать, попросив пациента описать предмет, предложенный врачом, или выбрать его из нескольких. Для семантической формы ППА характерным является нарушение гнозиса, которое проявляется трудностями узнавания предметов, знакомых лиц, идентификации запахов и вкусов, понимания пространственных взаимоотношений. У пациента не было обнаружено нарушений восприятия. Это можно объяснить тем, что нарушение гнозиса при семантической форме ППА чаще выявляется при доминирующей правосторонней височной атрофии. Вероятно, в основе прозопагнозии и топографагнозии при семантической форме ППА лежит нарушение семантической памяти (т.е. памяти о самих явлениях и словах), а не первичная дисфункция коры затылочных долей головного мозга. Это подтверждается данными о том, что у пациентов с семантической формой ППА даже на стадии выраженных речевых нарушений зрительно-предметная агнозия, прозопагнозия и топографогнозия не вызывают выраженных нарушений повседневной активности [13—16].
Семантическую форму часто приходится дифференцировать с логопенической формой ППА. Общими клиническими проявлениями этих двух форм ППА являются нарушение называния предметов, замена специфичных слов местоимениями («они», «эти»), сохранность общего темпа речи, грамматической основы, артикуляции, интонации. Однако в отличие от семантической формы, для логопенической формы ППА характерно нарушение повторения фраз и предложений, особенно длинных и сложных по строению. При этом понимание значения предложений и слов, их категориальной принадлежности остаются сохранными. Предполагается, что в основе речевого дефекта при логопенической форме ППА лежит расстройство кратковременной оперативной памяти, что приводит к затруднению поиска слов, паузам, незавершенности фраз и предложений.
Жалобы пациента на снижение памяти «на слова», «имена, фамилии», прогрессирующие речевые расстройства, атрофия гиппокампа и медиальных отделов височных долей головного мозга по данным МРТ могут привести к постановке ошибочного диагноза БА. Нарушения памяти у представленного пациента характеризовались модальной специфичностью и были связаны с трудностями семантической обработки информации слухоречевой модальности. В то же время зрительная память была относительно сохранной. Нарушения памяти при БА носят модально-неспецифический характер, в основе которого лежит невозможность долговременного запоминания новой информации, не связанная с трудностями семантической обработки [17]. Нарушения памяти при БА коррелируют со степенью атрофии гиппокампа. Уменьшение объема гиппокампа и медиальных отделов височной доли головного мозга является ранним нейровизуализационным маркером для диагностики БА [18]. По данным ряда исследований, при семантической форме ППА обнаруживается сопоставимая или более выраженная атрофия гиппокампа и медиальных отделов височных долей в сравнении с БА [19]. Однако пациенты с семантической формой ППА демонстрируют относительно сохранную эпизодическую память [20—22]. Недавние исследования свидетельствуют о вкладе теменных отделов коры головного мозга, включая заднюю поясную кору и угловую извилину и их связь с гиппокампом, в генез эпизодической памяти при БА [22, 23]. Таким образом, относительная сохранность эпизодической памяти при семантической форме ППА отражает функциональную целостность этих структур [22].
Об относительной сохранности теменных отделов коры головного мозга у данного пациента свидетельствует также отсутствие изменений в зрительно-пространственной сфере. Этому противоречат данные МРТ и ПЭТ-КТ: у представленного пациента была выявлена заинтересованность теменных долей. Как уже указывалось выше, по данным структурной и функциональной нейровизуализации при семантической форме ППА обычно выявляется атрофия и/или гипоперфузия, или гипометаболизм соответственно в передних отделах височной доли, преимущественно левого полушария. Однако подобный паттерн нейровизуализационных изменений характерен только для начальных стадий патологического процесса. При прогрессировании нейродегенеративный процесс распространяется на задние височные, теменные отделы, орбитофронтальную кору, нижнюю лобную извилину и контралатеральную переднюю височную долю [9, 23—26].
Против диагноза БА у представленного пациента также свидетельствуют данные биомаркеров церебрального амилоидоза и нейродегенеративного процесса — в ЦСЖ был обнаружен нормальный уровень бета-амилоида 1-42 и тау-протеина. Это согласуется с данными метаанализа D. Bergeron и соавт. [27], в котором была проведена оценка распространенности амилоидоза головного мозга с помощью биомаркеров ЦСЖ, ПЭТ или аутопсии у пациентов с разными формами ППА. Отложения бета-амилоида были обнаружены у 86% пациентов с логопенической формой ППА, у 20% — с аграмматической и только у 16% — с семантической. Кроме того, было обнаружено увеличение распространенности амилоидоза с возрастом как у пациентов с семантической и аграмматической формами ППА, так и у когнитивно сохранных испытуемых, что может свидетельствовать о возрастных инволютивных изменениях, сопутствующих первичной патологии при данных формах ППА [26].
Помимо речевых нарушений, у пациента были выявлены умеренные нарушения управляющих функций (снижение речевой активности, нарушение планирования в тесте рисования часов, ошибки в последовательности движений и упрощение программы в пробе «кулак-ребро-ладонь», нарушение абстрагирования, функции контроля и счетных операций). Данные о нарушении управляющих функций при семантической форме ППА противоречивы. Согласно ряду исследований, показатели управляющих функций при семантической форме ППА сопоставимы со здоровыми испытуемыми [27, 28], в других работах было показано снижение интеллектуальной гибкости и когнитивного контроля в таких тестах, как тест соединения цифр и букв и тест Струпа [4, 29, 30].
Более выраженное снижение речевой активности у представленного пациента в тесте на семантически опосредованные ассоциации в сравнении с литеральными ассоциациями, вероятно, можно объяснить нарушением категориальной принадлежности слов [31]. Нарушения управляющих функций при семантической форме ППА согласуются с данными нейровизуализационных исследований, свидетельствующих о вовлечении в нейродегенеративный процесс при прогрессировании заболевания коры лобных долей головного мозга [30, 31].
Речевые расстройства у представленного пациента сочетаются с изменениями в эмоциональной (эмоциональная лабильность, тревога) и поведенческой (апатия) сферах. Для семантической формы ППА характерны более выраженные поведенческие нарушения по сравнению с другими формами. Около 75% пациентов с семантической формой ППА демонстрируют хотя бы один поведенческий симптом уже на ранних стадиях заболевания. Наиболее частыми из них являются потеря эмпатии, стереотипное поведение и апатия. При прогрессировании появляется все больше симптомов, характерных для поведенческой формы ЛВД, таких как расторможенность и нарушение пищевого поведения [32]. При этом апатия является частым проявлением эмоционально-поведенческой сферы и при других нейродегенеративных заболеваниях, таких как БА. Данные нейровизуализации свидетельствуют о распространении атрофического процесса за пределы височного полюса в орбито-фронтальную и поясную кору. Данные электроэнцефалографии с нагрузками на утомление не являются специфическим биомаркером, но все же, по мнению многих авторов, указывают на наличие нейродегенеративного заболевания и могут указывать на сохранность когнитивного резерва [33, 34].
В происхождении эмоциональных расстройств у пациентов с ППА, помимо структурных нарушений, возможно, играет роль психологическая реакция на прогрессирующий речевой дефект [35].
Заключение
Точный нейропсихологический анализ речевых расстройств и других когнитивных и некогнитивных нервно-психических нарушений является важным инструментом для возможности дифференциальной диагностики как между разными формами ППА, так и с другими нейродегенеративными заболеваниями.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.