Вакцинопрофилактика при рассеянном склерозе

Несмотря на существенные достижения в терапии инфекций, преимущественно бактериальных, спектр эффективных и безопасных препаратов по-прежнему ограничен, а в случае вирусных инфекций представляет единичные препараты для некоторых типов инфекций. Важнейшим направлением снижения вирусной и бактериальной нагрузки в популяции, особенно в отношении опасных инфекций, является вакцинопрофилактика. Несмотря на многочисленные возражения в мировом сообществе, нельзя не признать, что ряд глобальных компаний по вакцинации привел к существенному снижению заболеваемости, осложнений и летальности от управляемых инфекций [1].

Эффективность и безопасность вакцинации напрямую связаны с четким соблюдением правил, в том числе времени выполнения, выбора вакцины (при его наличии), а также выявления когорт пациентов, нуждающихся в специальном подходе. К таким группам можно отнести пациентов с аутоиммунными заболеваниями, в том числе с рассеянным склерозом (РС), поскольку для них имеются определенные ограничения в отношении применения вакцин [2]. Несмотря на то что достигнут существенный прогресс в понимании этиологии и триггерных механизмов аутоиммунных заболеваний, остаются невыясненными принципы формирования иммунного ответа на собственные антигены, в связи с чем искусственное введение дополнительных антигенов может существенно ухудшить иммунный профиль пациента и способствовать реактивации процесса [2].

В течение последних пяти десятилетий исследования были сосредоточены на адаптивных иммунных реакциях на инфекционные агенты и способности этих ответов производить адаптированные, конкретные и долгосрочные иммунные эффекты. Адаптивный иммунный ответ включает клональную селекцию T-клеток и выработку антител B-клетками. Помимо этого, в формировании иммунного ответа участвует система врожденного иммунитета, при этом мишенью для действия этих клеток являются общие компоненты патогенов: макрофаги, дендритные и тучные клетки связываются с патогенами через Toll-подобные рецепторы, что приводит к активации хемокинов и цитокинов различными внутриклеточными путями [3]. Именно этот компонент требует особого внимания при вакцинации пациентов с аутоиммунными заболеваниями, так как добавление в вакцину адъювантов (алюминий, агонисты toll-рецепторов), с одной стороны, позволяет снизить дозу антигена, а с другой — может привести к активации аутоиммунитета [4]. На сегодняшний день нет убедительных доказательств того, что имеющиеся адъюванты способны приводить к значимой активации аутоиммунных клонов [5].

Действующий Национальный календарь профилактических прививок в Российской Федерации в редакции от 6 декабря 2021 г. предусматривает обязательную вакцинацию и вакцинацию по эпидемиологическим показаниям, при этом спектр заболеваний и типов вакцин достаточно широк. С учетом дебюта РС в подростковом возрасте необходимо рассмотреть оба перечня, при этом важно учитывать, что во многих случаях приходится делать выбор между рисками возникновения потенциально опасной инфекции у пациента и дестабилизации состояния после вакцинации [6].

Использование живых аттенуированных вакцин может приводить к появлению активности, по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ), или клиническим обострениям за счет избыточного иммунного ответа на множественные антигены возбудителя [7, 8]. Следует отметить, что имеющиеся данные по риску обострений после вакцинации основаны на небольшом количестве случаев и не имеют четко доказанной причинно-следственной связи [9]. Другим ограничением использования живых вакцин у пациентов с РС является потенциальный риск развития самого инфекционного заболевания, а также риск появления осложнений вакцинации в связи с особенностями иммунитета при РС [10]. С учетом имеющихся данных вакцинация живыми вакцинами при лечении финголимодом противопоказана в течение всего лечения и 3 мес после его окончания [11], терифлуномидом — в течение всего времени и 6 мес после его окончания [12], алемтузумабом — за 6 нед до начала терапии, в течение терапии и 6 мес после ее окончания (критерием возможности вакцинации является уровень CD4+ клеток не менее 200 кл/мкл) [13], окрелизумабом — в течение всего времени и 6 мес после его окончания [14], кладрибином — за 4 нед до и вплоть до восстановления нормальных значений лейкоцитов и лимфоцитов [15]. Инактивированные, субъединичные, конъюгированные вакцины, а также вакцины на основе анатоксинов считаются безопасными для применения у пациентов с РС, не приводят к увеличению обострений и дестабилизации иммунологического статуса, не повышают риск поствакцинальных осложнений [16].

Наиболее дискутабельным является вопрос эффективности иммунитета у пациентов, получивших вакцинацию. В случае использования вакцин у наивных пациентов иммунный ответ не отличается от здоровых [17], в случае использования различных типов терапии ответ может отличаться. В качестве модельной может быть использована инактивированная вакцина против гриппа, в ряде исследований был показан хороший иммунный ответ на вакцинацию на фоне терапии интерферонами [18, 19]. Применение вакцины на фоне лечения глатирамера ацетатом продемонстрировало сопоставимые или несколько худшие результаты по сравнению с интерферонами бета [19]. Терифлуномид незначительно снижает иммунный ответ на вакцину против гриппа — на 77% в сравнении с 90% на фоне лечения интерферонами [12]. Диметилфумарат, вероятно, не влияет на иммунный ответ, однако объем выборки в исследовании был весьма ограничен [20]. Эффективность вакцинации при лечении финголимодом достоверно ниже, чем в группе контроля (71 против 94%) [11], сходные результаты были продемонстрированы и на фоне лечения сипонимодом [21]. Несмотря на кажущееся противоречие с механизмом действия, низкий ответ на вакцинацию был выявлен на терапии натализумабом — 58 против 89% в контроле [19, 22]. Применение окрелизумаба достоверно умеренно снижает иммунный ответ на вакцинацию от гриппа — 71%, в контрольной группе — 97% [14]. Самая низкая доля пациентов, имеющих высокие титры антител к вирусу гриппа после вакцинации, ожидаемо была получена на терапии алемтузумабом — 22 против 88% в контроле [23], при этом эффект сохранялся достаточно долго, вероятно, до 5 лет после последнего введения. В группе, получавшей митоксантрон, защитный уровень антител не был достигнут ни у одного пациента [18]. К сожалению, данных об эффективности иммунного ответа на фоне терапии кладрибином в настоящий момент нет [16]. Отсутствие ответа на вакцинацию против гриппа в случае лечения алемтузумабом не означает, что эти данные могут быть экстраполированы на другие вакцины: так, в случае использования дифтерийной, столбнячной и полиомиелитной вакцин была показана способность формировать гуморальный иммунный ответ против нового антигена у пациентов, получивших лечение алемтузумабом [24].

По отношению к пациентам с РС инфекционные заболевания могут быть разделены на три большие группы: 1) их наличие может влиять на возможность использования патогенетической терапии при РС (гепатит B, гепатит C, ветряная оспа), 2) способные возникать на фоне терапии как нежелательное явление и снижать качество жизни, приводящие к появлению осложнений и, возможно, ухудшающие течение заболевания (пневмококковая инфекция, грипп, COVID-19, папилломавирус человека), 3) остальные, опасные как для пациента с РС, так и для общей популяции (столбняк, дифтерия, экзантемные инфекции).

Ряд потенциально управляемых инфекций оказывает влияние на течение РС и выбор терапии, поэтому должен быть рассмотрен особо. Так, наличие у пациента гепатита B делает невозможным использование большинства препаратов второй линии и индукционной терапии (окрелизумаб, финголимод, кладрибин и алемтузумаб) [25]. Описаны отдельные случаи неблагоприятного течения гепатита B на фоне терапии натализумабом [26]. Помимо этого, развитие гепатита B у пациента с РС сопровождается высоким риском появления осложнений и худшим прогнозом по сравнению с общей популяцией, что, вероятно, связано с высоким уровнем интерлейкина-17 и остеопонтина [27]. Имеются данные о возможном использовании анти-CD20-препаратов на фоне активного гепатита B при наличии низкой активности и терапии препаратами энтекавир или тенофорир [28]. Согласно данным последних исследований, вакцинация от гепатита B не приводит к повышению риска развития обострений [29, 30]. Вакцинация от вирусного гепатита B внесена в обязательную часть Национального календаря для детей и взрослых до 55 лет, не привитых ранее, вакцина является рекомбинантной и может быть использована для пациентов с РС. Изучение эффективности вакцинации пациентов с РС от гепатита B показало наличие достаточного иммунного ответа как у наивных пациентов, так и у пациентов, уже получающих окрелизумаб, кладрибин и ритуксимаб [31], менее эффективной была вакцинация у пациентов с частыми обострениями и высоким баллом EDSS, а также у получающих финголимод [32]. В случае, если пациент не планирует получать иммуносупрессивную терапию в течение следующих 6 мес, вакцинация проводится по стандартной схеме — 0—1—6 мес в дозе 20 мкг на введение. В случае необходимости более раннего использования иммуносупрессантов, в том числе анти-CD20, Испанским консенсусом экспертов рекомендовано использование двойной дозы (off-label) — 40 мкг по схеме — 0—1—2—12 мес [33], однако возможно также использование стандартного режима вакцинации. По мнению ряда экспертов, после завершения курса вакцинации необходимо проведение контроля уровня антител с количественным определением, при низком титре может быть рекомендована повторная вакцинация [33].

Наличие низкого титра или полное отсутствие антител к вирусу ветряной оспы также является ограничением к использованию ряда препаратов второй линии (финголимод, окрелизумаб, кладрибин, алемтузумаб) согласно имеющимся инструкциям и утвержденным клиническим рекомендациям. Наиболее часто отмечается реактивация инфекции на фоне терапии финголимодом и сипонимодом [34], имеются отдельные сообщения о реактивации herpes zoster на фоне терапии натализумабом [35]. Вирус ветряной оспы является высококонтагиозным, вероятность развития осложнений при первичном инфицировании у взрослых в 25 раз выше, чем у детей [36]. Чаще всего осложнениями являются пневмонит (5—14%), энцефалит, протекающий в форме церебеллита, и подострый васкулит сосудов мозга [37, 38]. Согласно данным популяционных исследований, летальность во взрослом возрасте составляет 9,22 случая на 100 тыс. населения [39]. Вакцинация, помимо снижения риска первичного инфицирования, уменьшает частоту рецидива herpes zoster более чем в 4 раза, при этом эффективность вакцинации живой вакциной составляет 84,8% (95% ДИ 75,3—90,7%) [40]. Летальность в случае развития энцефалита у взрослых с иммуносупрессией близка к 100% [41]. К факторам риска развития осложнений у взрослых относят: 1) более 100 кожных высыпаний — относительный риск (ОР)=15,9 (95% ДИ 1,9—130,2), 2) контакт с собственным ребенком с ветрянкой — ОР=7,8 (95% ДИ 1,8—33,2); 3) курение — ОР=11,5 (95% ДИ 3,3—40,3) [42]. Реактивация вируса герпеса в 10—15% случаев приводит к формированию герпетической офтальмопатии и слепоте, существенно реже — к энцефалиту [43]. Летальность при реактивации составляет 0,465/100 000 пациенто-лет [43]. Реактивация вируса в общей популяции встречается чаще в возрасте старше 55 лет, на фоне стресса и при курении, что частично связывают с наличием лимфопении [44]. Интересным является факт возможной утраты иммунитета к ветряной оспе после инфузии анти-B-клеточных препаратов [45], а также на фоне терапии финголимодом [46]. Все пациенты с РС, планирующие в среднесрочной перспективе переход на терапию второй линии, в том числе имеющие анамнез заболевания в детстве, должны быть протестированы на наличие иммунитета к вирусу ветряной оспы [47]. В случае отсутствия значимого уровня антител необходимо проведение вакцинации, при этом последующий контроль титра антител не требуется [48]. К сожалению, все вакцины от ветряной оспы являются живыми ослабленными, поэтому вакцинация должна проводиться до начала терапии иммуносупрессантами. На сегодняшний день нет данных о том, что вакцина повышает риск обострений [49] или ухудшает течение прогрессирующего РС [50].

В сравнении с общей популяцией пациенты с РС имеют повышенный риск развития респираторных инфекций, склонность к более тяжелому течению этих заболеваний, а также бóльшую летальность [51, 52]. ОР серьезных респираторных инфекций в популяции наивных пациентов составляет 5,2 (95% ДИ 4,8—5,5) случая на 1000 пациенто-лет [53]. Согласно результатам популяционного исследования когорты пациентов с РС в США и Великобритании, риск инфекций повышен на 76 и 25% соответственно [54], разницу в рисках авторы объясняют более частым использованием иммуносупрессивной терапии в США. Наиболее высокая частота респираторных инфекций отмечается у пациентов с прогрессирующим течением РС в возрасте до 40 лет [55]. Респираторные инфекции также являются значимой причиной летальности на поздних стадиях РС и составляют примерно 47,5% случаев, прочие инфекции составляют еще 9,5%, что в сумме превышает ¹/₂ случаев [56]. Среди факторов, оказывающих наибольшее влияние на риск развития респираторных инфекций у пациентов с РС, наибольшее значение имеет наличие бульбарных нарушений, нарушений дыхания во сне, слабости дыхательной мускулатуры [57]. Важно отметить, что нарушения дыхательной функции по данным инструментальных методов регистрируются уже у пациентов с уровнем инвалидизации 5,5 балла по EDSS [58]. В когорте пациентов существенно повышен риск бактериальных и вирусных пневмоний — в среднем риск развития этого заболевания повышен в 3,6 раза [59].

Возбудители острых респираторных инфекций повышают риск обострений РС в 2 раза, могут увеличивать тяжесть обострения, среди возбудителей особенно опасны респираторные вирусы, Chlamydia pneumoniae и Staphylococcus aureus [60]. Период повышенного риска обострений начинается за 2 нед до развития инфекции (начиная с инкубационного периода) и остается таковым в течение всего инфекционного заболевания и 5 нед после него [61], повышение составляет примерно 30% по сравнению с периодом без инфекции [62]. В 1-ю неделю после перенесенного гриппа вероятность экстренной госпитализации в связи с обострением повышается в 3,4 раза (95% ДИ 2,4—4,8), при этом риск выше в период эпидемии гриппа A — 5,6 (95% ДИ 2,7—11,3) и несколько ниже в период гриппа B — 4,8 (95% ДИ 3,1—7,4) [63]. Хотя инфекционные проявления часто неспецифичны или незначительны, а симптомы могут быть относительно легкими (насморк, кашель, недомогание, диарея и тошнота), обострение, связанное с инфекционными триггерами, приводит к более длительному и серьезному клиническому ухудшению, чем спонтанные рецидивы [8, 64]. Наиболее опасными в отношении дестабилизации состояния пациента инфекциями являются респираторные, в том числе грипп и энтеровирусные [65]: вероятно, это связано с вовлечением лимфоидной ткани легких и бронхиального дерева, в частности повышенной активностью альвеолярных макрофагов [66]. При бактериальных инфекциях важную роль играют различные энтеротоксины и другие белки, обладающие суперантигенной способностью [67].

Использование различных препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС), может также влиять на восприимчивость к инфекциям и тяжесть их протекания. При этом играет роль не только механизм действия лекарственного препарата, но и особенности инфекции. Так, использование глатирамера ацетата повышает риск инфицирования гриппом в 1,7 раза — до 8,9 (95% ДИ 6,4—12,1) на 1000 пациенто-лет, финголимода — в 2,7 раза, до 14,3 (95% ДИ 10,8—18,5), натализумаба — в 2,2 раза, до 11,4 (95% ДИ 8,3—15,3) [53]. Ряд международных рекомендаций указывает на необходимость ежегодной вакцинации от гриппа и от пневмококковой инфекции для пациентов старше 65 лет, а также планирующих получение и получающих иммуносупрессивную терапию, в том числе анти-CD20 и анти-CD52 препараты [33, 68]. В качестве предпочтительной схемы в этом случае рекомендовано использование 13-валентной вакцины, а затем через 2 мес — 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакцины, в дальнейшем — ревакцинация 23-валентной вакциной 1 раз в 5 лет [33, 69]. В случае необходимости использования анти-CD20 и анти-CD52 препаратов вакцинация должна быть завершена до начала использования терапии, так как на фоне терапии этими препаратами иммунный ответ на пневмококковую и противогриппозную вакцину может быть существенно снижен [14].

Еще одним возбудителем, плановая вакцинация от которого может существенно уменьшить риски нежелательных явлений на фоне патогенетической терапии РС, является папилломавирус человека. Установлена роль данного вируса в формировании онкологической патологии у женщин и мужчин (рак половых органов, в том числе шейки матки, орофарингеальные опухоли) [70]. В некоторых европейских странах данная вакцинация включена в обязательный перечень для женщин и мужчин любого возраста, в ряде рекомендаций указывается на необходимость использования данной вакцины у женщин с РС, планирующих получение финголимода или алемтузумаба, вне зависимости от возраста [33]. Снижение части онкологических рисков у пациентов с РС путем вакцинации может быть оправдано с учетом общего повышения рисков в популяции РС за последние годы [71].

Помимо рассмотренных случаев вакцинации пациентов с РС для сохранения спектра возможной патогенетической терапии и потенциального снижения рисков нежелательных явлений на фоне терапии, не следует также забывать, что взрослые должны проходить периодическую иммунизацию от экзантемных инфекций, дифтерии и столбняка. Риск возникновения данных заболеваний у пациентов с РС существенно не отличается от популяции в целом, однако может дополнительно ухудшить качество жизни, привести к тяжелым осложнениям и летальному исходу.

Вакцинация от дифтерии и столбняка, согласно Национальному календарю, проводится детям в 14 лет, затем — каждые 10 лет; имеющиеся вакцины не являются живыми и не связаны с риском обострений у пациентов [49]. Третья ревакцинация от полиомиелита также проводится в 7 лет, несмотря на то, что не было выявлено связи вакцинации с активностью РС [49], она должна проводиться с учетом получаемой терапии, при необходимости возможно использование инактивированной вакцины. Вакцинация от краснухи проводится девочкам и женщинам до 25 лет, не болевшим, привитым однократно и не привитым ранее; от кори — детям и взрослым до 35 лет, не болевшим, привитым однократно и не привитым ранее, а также взрослым до 55 лет из групп риска. Корь является высококонтагиозным заболеванием, потенциально сопровождающимся энцефалитом, который приводит к значимому неврологическому дефициту и даже летальному исходу у пациентов с нарушенным клеточным иммунитетом в течение нескольких месяцев [72]. В настоящее время нет данных о повышении риска обострений после проведения вакцинации [16]. В Российской Федерации зарегистрированы комбинированные вакцины (корь, эпидемический паротит, краснуха), а также вакцина от краснухи и от кори, все они являются живыми. Вакцинация против краснухи может быть рекомендована женщинам с РС, планирующим беременность, против кори — всем пациентам, планирующим в среднесрочной перспективе получать иммуносупрессивную терапию (анти-CD20, анти-CD52, кладрибин) [16].

Несмотря на имеющиеся прямые доказательства пользы вакцинации пациентов с демиелинизирующими заболеваниями, в том числе с РС, в нашей стране по-прежнему сохраняется консервативный подход к вакцинопрофилактике у данной категории пациентов: определение РС как противопоказание к проведению вакцинации в целом. За период 2020—2022 гг. под влиянием пандемии COVID-19 и необходимости широкой вакцинации населения ситуация несколько изменилась, однако недостаточно.

В качестве пилотного исследования отношения пациентов с РС к необходимости проведения вакцинации нами был проведен онлайн-опрос по выявлению информированности о вакцинопрофилактике, а также отношению к собственной вакцинации. Опрос проводился в период с 26.07.2022 по 17.08.2022 с использованием персональной рассылки больным онлайн-формы. Всего были опрошены 211 пациентов Липецкой, Новосибирской, Тульской и Ярославской областей, средний возраст 35,83 (34,67—37,00, α<0,05) года, при этом 86% опрошенных имели длительность заболевания более 2 лет, 46% — получали ПИТРС первой линии (интерфероны бета, глатирамера ацетат, диметилфумарат, терифлуномид), 18% — препараты антиCD20 и антиCD52, 9% — не получали ПИТРС. В ходе проведенного онлайн-опроса установлено, что 94,7% пациентов знают о том, что взрослые люди тоже должны проходить обязательную вакцинацию, при этом большинство (78,9%) имеют представление о необходимости вакцинации от сезонного гриппа и COVID-19. О наличии иных плановых вакцинаций известно только ¹/₃ опрошенных: так, о необходимости периодической вакцинации от дифтерии и столбняка известно 40,3%, от кори — 30,3%, гепатита B — 35,1%, пневмококка — 25,6%. Большинство (64,0%) опрошенных имеют представление о том, что вакцинация безопасна при РС, однако только 46,4% — принципиально согласны сами проходить вакцинацию. При оценке реального выполнения пациентами плана вакцинации установлено, что в прошлом году от гриппа прививались 3,3% пациентов и от SARS-CoV-2 — 47,8%. В целом проходили вакцинацию от дифтерии и столбняка во взрослом возрасте 26,4% пациентов, от кори — 9,4%, от пневмококка — 4,0%, от гепатита B — 14,7%. На вопрос «опасаетесь ли вы заболеть вирусным гепатитом B» положительный ответ дали 61,6% опрошенных, значительная часть пациентов считают, что были вакцинированы от данного заболевания в детстве, однако данная вакцина была включена в Национальный календарь только в 2003 г., и только 2 пациента реально получили ее в детском возрасте.

Таким образом, инфекции играют важную роль в течении заболевания и выборе терапии при РС. Контроль возникновения инфекций является важной составляющей плана ведения пациентов с РС, в связи с чем определение иммунного статуса, анализ анамнеза перенесенных инфекций и вакцинаций, разработка плана вакцинопрофилактики являются важной частью подготовки перед назначением терапии ПИТРС. Поскольку препараты первой линии менее связаны с наличием иммунитета, возможно проведение вакцинации уже после начала терапии эскалации. В случае необходимости вакцинации на фоне использования второй и третьей линий, а также препаратов индукционной терапии, необходима индивидуальная оценка рисков и выбор времени проведения. В любом случае при разработке плана вакцинации необходимо избегать живых аттенуированных вакцин (см. таблицу). Также важно отметить низкую осведомленность пациентов в отношении профилактики управляемых инфекций, что может негативно сказываться на общей тактике ведения пациентов и, в частности, служить ограничением к использованию некоторых видов патогенетической терапии.

Сроки введения вакцин пациентам с РС, получающим патогенетическую терапию, адаптировано из Winkelmann A. et al. [6]

Примечание. * — ПИТРС, не зарегистрированный в РФ для лечения РС.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.