Несовершенный остеогенез (НО) является генетическим заболеванием, которое в большинстве случаев характеризуется нарушением выработки коллагена I типа, структурными изменениями скелетной ткани, прогрессирующими до рецидивирующих переломов при незначительной травме, выраженными деформациями длинных трубчатых костей и осевого скелета, невысоким ростом, голубыми склерами, несовершенным дентиногенезом, тугоухостью [1—3]. В настоящее время описаны мутации в 20 генах, которые приводят к развитию НО. В 90% случаев заболевание вызвано наличием мутаций в генах COL1A1 и COL1A2, кодирующих α1(I) и α2(I) цепи проколлагена, которые образуют коллаген I типа [4, 5]. Заболеваемость НО по разным источникам составляет 1 на 10—20 тыс. живорожденных, встречается одинаково часто у мальчиков и девочек независимо от расовой принадлежности. При этом легкие формы болезни могут часто оставаться недиагностированными из-за слабой выраженности клинических проявлений [6—8].

Намного реже встречаются доброкачественные семейные/несемейные инфантильные приступы (ДИП), которые являются одной из форм доброкачественной возрастзависимой младенческой эпилепсии с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризующейся афебрильными фокальными или генерализованными тонико-клоническими эпилептическими приступами, возникающими в возрасте от 3 до 24 мес. Иктальная электроэнцефалограмма (ЭЭГ) показывает фокальную теменно-височную эпилептическую активность, тогда как интериктальная ЭЭГ часто без изменений. Стоит отметить, что психомоторное и неврологическое развитие у детей с ДИП не страдает [9].

Впервые Y. Fukuyama в 1963 г. дал описание эпилептических приступов у младенцев с благоприятным исходом. Далее K. Watanabe и соавт. показали фокальное начало приступов [10, 11] и отнесли их к эпилептическому синдрому — «доброкачественная фокальная младенческая эпилепсия» [12]. В дальнейшем данный синдром был переименован в «доброкачественную инфантильную эпилепсию» или «доброкачественную семейную инфантильную эпилепсию», если есть отягощенный семейный анамнез, и внесен в международную классификацию эпилепсий [13].

Распространенность данного синдрома точно не известна. Хотя N. Fejerman и R. Caraballo считают, что это третий по частоте эпилептический синдром после синдрома Веста и симптоматической фокальной эпилепсии, и составляет 11,5% из всех пациентов с эпилепсией в возрасте до 2 лет [14, 15].

В 2012 г. были описаны мутации в гене PRRT2, которые вызывают ДИП [16]. Ген PRRT2 состоит из 4 экзонов, кодирующих богатый пролином трансмембранный белок 2, и локализующийся на хромосоме 16p11.2 [9, 17]. Белок PRRT2 высоко экспрессируется в развивающейся нервной системе и локализуется в аксонах [18]. Его взаимодействие с синаптосомно-ассоциированным белком 25 (SNAP25) предполагает важную роль в стыковке синаптических пузырьков и экзоцитозе [9, 17, 19]. Большинство обнаруженных патологических мутаций в гене PRRT2 вызывает усечение белка, приводящее к потере функции. Патогенные мутации выявляются в 3 различных хромосомных локусах: 19q12-q13.11 [20], 1p36.12-p25.1 [21] и 16p11.2-q12.1 [22]. Однако на долю последнего региона приходятся подавляющее большинство зарегистрированных семей с ДИП. Мутации в гене PRRT2 часто наблюдаются у пациентов с ДИП и/или пароксизмальной кинезиогенной дискинезией независимо от расы или страны [17, 23—26]. Более того, клинический спектр мутаций в гене PRRT2 расширился и включил в себя другие пароксизмальные двигательные расстройства, такие как гемиплегическая мигрень [27—29], пароксизмальная некинезигенная дискинезия [27, 30], пароксизмальная кривошея [31] и эпилепсии, отличные от ДИП [28, 29, 32].

Мутации в гене PRRT2 выявляются у 80% семей с ДИП в различных популяциях [16, 17]. Из этого следует, что самой распространенной формой ДИП является ДИП 2-го типа, вызванные мутациями в гене PRRT2. Мутации в данном гене чаще встречаются при семейных формах (80—100%), чем при спорадических случаях (33—46%) [33]. В различных исследованиях у 57—83% выявляется мутация c.649dupC, на втором месте — c.981C>G в гене PRRT2 [33—35]. В 2014 г. выявлены новые мутации в гене PRRT2 у 25 из 136 пациентов с фебрильными приступами: c.649delC (p.R217Efs*12), c.649_650insC (p.R217Pfs*8), c.412C> G (p.Pro138Ala), c.439G> C (p.Asp147His) и c.623C> A (p.Ser208Tyr) [36].

В статье описан случай пациента с сочетанием мутаций в генах PRRT2 и COL1A1 с клиническим фенотипом несемейных ДИП 2-го типа и НО 1-го типа.

Клиническое наблюдение

В Хабаровском центре развития психологии и детства «Псилогия» амбулаторно наблюдается мальчик с возраста 1 год и 8 мес с диагнозом «ДИП несемейные 2-го типа, ассоциированные с мутацией c.649dupC в гене PRRT2. Билатеральные тонико-клонические приступы с фокальным началом. НО 1-го типа, ассоциированный с мутацией c.2010delT в гене COL1A1».

Ребенок рожден от 2-й беременности, протекавшей во второй половине на фоне гриппа. Роды вторые на 37-й неделе гестации. Масса тела при рождении 2620 г, длина тела 48 см. Оценка по шкале Апгар 8—9 баллов. Ребенок выписан из родильного дома на 7-е сутки жизни с диагнозом «второй из двойни. Дихориальная, диамниотическая двойня. Крипторхизм с 2 сторон, паховая грыжа справа. Пиелэктазия слева». Осматривался неврологом в 1 и 3 мес жизни по месту жительства, выставлен диагноз «энцефалопатия гипоксического генеза, синдромы гидроцефальный, двигательных нарушений». На фоне нейрометаболического лечения в возрасте 4 мес появились пароксизмы в виде цианоза носогубного треугольника, заведения глаз вверх и влево, тризма жевательной мускулатуры, клоний в верхних и нижних конечностях (до 7 приступов в сут).

В 4 мес проведена спиральная КТ головного мозга: признаки наружной гидроцефалии, кисты промежуточного паруса. При проведении МРТ головного мозга под наркозом (оксибутират натрия) отмечена парадоксальная реакция в виде нарушения дыхания, обследование не проведено.

В возрасте 4 мес при проведении видео-электроэнцефалографии (ВЭЭГ) с использованием 21 канала по международной системе отведений «10—20»; в бодрствовании и во сне эпилептиформная активность не зарегистрирована. Назначена антиэпилептическая терапия. На фоне приема препарата вальпроевой кислоты пролонгированного действия 200 мг/сут в 5 мес при проведении ночного ВЭЭГ мониторинга эпилептиформная активность, эпилептические приступы и их ЭЭГ-паттерны не зарегистрированы.

У ребенка впервые в 10 мес произошел перелом правой бедренной кости, в дальнейшем было еще 5 переломов: закрытый перелом верхней и средней третей бедренной кости, закрытый перелом средней трети левой ключицы. Наблюдался с диагнозом «остеопороз». Консультирован генетиком, проведена молекулярно-генетическая диагностика методом панельного секвенирования, выявлена гетерозиготная мутация, возникшая de novo и расположенная на 17 хромосоме с геномной координатой chr17:48269358CA>C в гене COL1A1, транскрипт NM_000088.3, положение в транскрипте c.2010delT. Данная мутация подтверждена секвенированием по Сэнгеру, не выявлена у родителей. Выставлен диагноз НО 1-го типа. Ребенок начал получать курсы золидроновой кислоты. Биохимический анализ крови в 1 год 5 мес: щелочная фосфотаза 198 Ед/л, кальций 2,23 ммоль/л, фосфор 1,46 ммоль/л, ионизированный кальций 1,19 ммоль/л. УЗИ брюшной полости: реактивные изменения печени, спленомегалия. УЗИ сердца: возрастная норма.

При динамическом проведении ВЭЭГ бодрствования и дневного сна продолжительностью до 2 ч в 8 мес, 1 год, 1 год и 4 мес, 1 год и 6 мес эпилептиформной активности не зарегистрировано. С 1 года 3 мес отменена вальпроевая кислота. В 1 год 6 мес аналогичные приступы возобновились на фоне повышения температуры до 39 °C. Назначен препарат вальпроевой кислоты в дозировке 250 мг/сут.

ВЭЭГ-мониторинг в 1 год 9 мес: фоновая ритмика не замедлена, по частоте соответствует возрастной норме. При проведении функциональных проб не было выявлено изменений корковой ритмики. Дифференцировка сна на стадии отчетлива, физиологические паттерны представлены. Эпилептиформная активность, эпилептические приступы и их ЭЭГ-паттерны не зарегистрированы.

Неврологический статус в 1 год 9 мес: состояние удовлетворительное. Ребенок в сознании, на осмотр реагирует адекватно. Доступен контакту полностью. на обращение реагирует. Зрительный контакт сохранен. Эмоциональные реакции лабильные, дифференцированные. В окружающем ориентирован. Внимание привлечь на продолжительное время затруднительно, быстро истощается. Импрессивная речь — отзывается на имя, выполняет простые инструкции, сложные грамматические конструкции не воспринимает. Экспрессивная речь — звуки, слоги. Запас навыков ниже возрастной нормы из-за моторной задержки развития, нет самостоятельной ходьбы, ползает уверенно (вероятно, из-за частых переломов костей и иммобилизации конечностей). Сон, аппетит не нарушены. Общемозговой и менингеальной симптоматики на момент осмотра нет. Голова обычной формы. Черепные нервы: глазные щели симметричные, движение глазных яблок в полном объеме, нистагма, страбизма нет, конвергенция достаточная. Зрачки округлой формы, равные, реакция зрачков на свет прямая и содружественная живая. Голубые склеры. Тригеминальные точки при пальпации безболезненные. Лицо симметричное, мимика живая. Слух субъективно сохранен. Язык по средней линии. Небный и глоточные рефлексы живые. Фасцикуляций языка нет. Голос звонкий. Двигательная сфера: объем активных и пассивных движений в суставах не ограничен. Мышечный тонус в норме, сила мышц снижена в нижних конечностях. Сухожильные рефлексы живые, равные, патологических знаков нет. Брюшные рефлексы живые. Гиперкинезов нет. Болевая чувствительность сохранена. Координаторная сфера: атаксии нет. Неловкость мелкой моторики. Тазовые функции: периферические не нарушены, центральные сформированы.

При панельном секвенировании «Наследственные эпилепсии» обнаружена гетерозиготная мутация, возникшая de novo и расположенная на 16 хромосоме с геномной координатой chr16:29813694G>GC в гене PRRT2, транскрипт ENST00000358758, положение в транскрипте c.649dupC. Методом прямого секвенирования по Сэнгеру данная мутация не обнаружена у родителей и родного брата.

Обсуждение

ДИП 2-го типа (OMIM 605751) возникает в 3—12 мес (чаще в 5—6 мес) жизни ребенка. Они характеризуются кратковременными приступами с остановкой моторной деятельности, цианозом, тонико-клоническими приступами. Эпилептические приступы хорошо реагируют на антиэпилептическую терапию, и ремиссия обычно наступает до 2 лет [37]. При ДИП 2-го типа в представленном случае отмечается эффективность терапии вальпроевой кислотой для купирования эпилептических приступов.

Секвенирование нового поколения за последние годы вошло в клиническую практику не только врачей-генетиков, но и врачей других специальностей. Некоторые клинические случаи имеют трудности интерпретации результатов, в частности при нескольких клинически значимых генетических находках. После подробного сопоставления клинической картины, лабораторных, инструментальных методов диагностики и проверки данных прямым секвенированием по Сэнгеру у родителей и пациента удается установить один точный генетический диагноз. В представленном клиническом случае выявлено сочетание двух болезней абсолютно разного профиля, они генетически гетерогенны и имели мало шансов быть диагностированными другими методами молекулярно-генетического анализа. Такое сочетание двух моногенных заболеваний — довольно редкая находка в клинической практике, и в доступной литературе не писаны сочетания НО или ДИП с другими моногенными заболеваниями.

Заключение

С развитием секвенирования нового поколения молекулярно-генетическая диагностика стала необходимой для постановки точного диагноза, а это важно для прогноза, медико-генетического консультирования и с точки зрения специфической терапии, как в данном случае.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.