Сочетание доброкачественных несемейных инфантильных приступов 2-го типа с несовершенным остеогенезом 1-го типа

Читать метаданные

Описан клинический случай пациента с неонатальной эпилепсией в возрасте 5 мес жизни, с нарушением формирования костной ткани, ранним остеопорозом и частыми переломами конечностей. Методами панельного секвенирования и подтверждающего секвенирования по Сэнгеру выявлены две независимые наследственные болезни — несовершенный остеогенез 1-го типа, ассоциированный с мутацией в гене COL1A1 (с.2010delT), и доброкачественные несемейные инфантильные приступы, ассоциированные с мутацией в гене PRRT2 (c.649dupC). Представлен уникальный клинический случай сочетания данных заболеваний.

Ключевые слова:

несовершенный остеогенез

доброкачественные семейные инфантильные приступы

доброкачественные несемейные инфантильные приступы

эпилепсия

ген COL1A1

ген PRRT2

Авторы:

И Д.В.

ФГБОУ ВО «Дальневосточный государственный медицинский университет» Минздрава России

Scopus AuthorID: 57226670660
ORCID: 0000-0002-9967-0279

Айсина В.А.

ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России

Дата поступления:

14.10.2021

Дата принятия в печать:

25.01.2022

Список литературы:

Rauch F, Glorieux FH. Osteogenesis imperfecta. Lancet. 2004;363(9418):1377-1385. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(04)16051-0
Zambrano MB, Félix TM, de Mello ED. Difference between methods for estimation of basal metabolic rate and body composition in pediatric patients with osteogenesis imperfecta. Ann Nutr Metab. 2018;72(1):21-29. https://doi.org/10.1159/000481918
Rizkallah J, Schwartz S, Rauch F, et al. Evaluation of the severity of malocclusions in children affected by osteogenesis imperfecta with the peer assessment rating and discrepancy indexes. Am J Orthod Dentofacial Orthop. 2013;143(3):336-341. https://doi.org/10.1016/j.ajodo.2012.10.016
Bardai G, Moffatt P, Glorieux FH, et al. DNA sequence analysis in 598 individuals with a clinical diagnosis of osteogenesis imperfecta: diagnostic yield and mutation spectrum. Osteoporos Int. 2016;27(12):3607-3613. https://doi.org/10.1007/s00198-016-3709-1
Forlino A, Marini JC. Osteogenesis imperfecta. Lancet. 2016;387(10028):1657-1671. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(15)00728-X
Martin E, Shapiro JR. Osteogenesis imperfecta: epidemiology and pathophysiology. Curr Osteoporos Rep. 2007;5(3):91-97.
Monti E, Mottes M, Fraschini P, et al. Current and emerging treatments for the management of osteogenesis imperfecta. Ther Clin Risk Manag. 2010;6:367-381. https://doi.org/10.2147/TCRM.S5932
Basel D, Steiner RD. Osteogenesis imperfecta: recent findings shed new light on this once well-understood condition. Genet Med. 2009;11(6):375-385. https://doi.org/10.1097/GIM.0b013e3181a1ff7b
Franzoni E, Bracceschi R, Colonnelli MC, et al. Clinical features of benign infantile convulsions: familial and sporadic cases. Neurology. 2005 Oct 11;65(7):1098-100. https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000178898.31862.56
Watanabe K, Yamamoto N, Negoro T, et al. Benign complex partial epilepsies in infancy. Pediatr Neurol. 1987;3:208-211.
Watanabe K, Negoro T, Aso K. Benign partial epilepsy with secondarily generalized seizures in infancy. Epilepsia. 1993;34:635-638.
Watanabe K, Okumura A. Benign partial epilepsies in infancy. Brain Dev. 2000;22:296-300.
Berg AT, Berkovic SF, Brodie MJ, et al. Revised terminology and concepts for organization of seizures and epilepsies: report of the ILAE Commission on Classification and Terminology, 2005—2009. Epilepsia. 2010;51:676-685. https://doi.org/10.1111/j.1528-1167.2010.02522.x
Fejerman N, Caraballo RH. Benign focal epilepsies in infancy, childhood and adolescence. Paris: John Libbey Eurotext; 2007.
Пивоварова А.М., Белоусова Е.Д. Доброкачественные эпилепсии младенчества. Вестник эпилептологии. 2016;1:7-11.
Heron SE, Grinton BE, Kivity S, et al. PRRT2 mutations cause benign familial infantile epilepsy and infantile convulsions with choreoathetosis syndrome. Am J Hum Genet. 2012;90:152-160. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2011.12.003
Schubert J, Paravidino R, Becker F, et al. PRRT2 mutations are the major cause of benign familial infantile seizures. Hum Mutat. 2012;33:1439-1443. https://doi.org/10.1002/humu.22126
Lee HY, Huang Y, Bruneau N, et al. Mutations in the gene PRRT2 cause paroxysmal kinesigenic dyskinesia with infantile convulsions. Cell Rep. 2012;1:2-12.
Schmidt A, Kumar KR, Redyk K, et al. Two faces of the same coin: Benign familial infantile seizures and paroxysmal kinesigenic dyskinesia caused by PRRT2 mutations. Arch Neurol. 2012;69:668-670.
Guipponi M, Rivier F, Vigevano F, et al. Linkage mapping of benign familial infantile convulsions (BFIC) to chromosome 19q. Hum Mol Genet. 1997;6:473-477.
Li HY, Li N, Jiang H, et al. A novel genetic locus for benign familial infantile seizures maps to chromosome 1p36.12-p35.1. Clin Genet. 2008;74:490-492.
Weber YG, Jacob M, Weber G, Lerche H. A BFIS-like syndrome with late onset and febrile seizures: suggestive linkage to chromosome 16p11.2-16q12.1. Epilepsia. 2008;49:1959-1964.
Ono S, Yoshiura K, Kinoshita A, et al. Mutations in PRRT2 responsible for paroxysmal kinesigenic dyskinesias also cause benign familial infantile convulsions. J Hum Genet. 2012;57:338-341. https://doi.org/10.1038/jhg.2012.23
Ishii A, Yasumoto S, Ihara Y, et al. Genetic analysis of PRRT2 for benign infantile epilepsy, infantile convulsions with choreoathetosis syndrome, and benign convulsions with mild gastroenteritis. Brain Dev. 2013;35:524-530. https://doi.org/10.1016/j.braindev.2012.09.006
Okumura A, Shimojima K, Kubota T, et al. PRRT2 mutation in Japanese children with benign infantile epilepsy. Brain Dev. 2013;35:641-646. https://doi.org/10.1016/j.braindev.2012.09.015
van Vliet R, Breedveld G, de Rijk-van Andel J, et al. PRRT2 phenotypes and penetrance of paroxysmal kinesigenic dyskinesia and infantile convulsions. Neurology. 2012;79:777-784. https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e3182661fe3
Delcourt M, Riant F, Mancini J, et al. Severe phenotypic spectrum of biallelic mutations in PRRT2 gene. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015;86:782-785. https://doi.org/10.1136/jnnp-2014-309025.
Cloarec R, Bruneau N, Rudolf G, et al. PRRT2 links infantile convulsions and paroxysmal dyskinesia with migraine. Neurology. 2012;79:2097-2103. https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e3182752c46
Djémié T, Weckhuysen S, Holmgren P, et al. PRRT2 mutations: exploring the phenotypical boundaries. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014;85:462-465. https://doi.org/10.1136/jnnp-2013-305122
Liu Q, Qi Z, Wan XH, et al. Mutations in PRRT2 result in paroxysmal dyskinesias with marked variability in clinical expression. J Med Genet. 2012;49:79-82. https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2011-100653
Dale RC, Gardiner A, Antony J, et al. Familial PRRT2 mutation with heterogeneous paroxysmal disorders including paroxysmal torticollis and hemiplegic migraine. Dev Med Child Neurol. 2012;54:958-960. https://doi.org/10.1111/j.1469-8749.2012.04394.x
He ZW, Qu J, Zhang Y, et al. PRRT2 mutations are related to febrile seizures in epileptic patients. Int J Mol Sci. 2014;15:23408-23417. https://doi.org/10.3390/ijms151223408
Becker F, Schubert J, Striano P, et al. PRRT2-related disorders: further PKD and ICCA cases and review of the literature. J Neurol. 2013;260(5):1234-1244. https://doi.org/10.1007/s00415-012-6777-y
Ebrahimi-Fakhari D, Saffari A, Westenberger A, et al. The evolving spectrum of PRRT2-associated paroxysmal diseases. Brain. 2015;138:3476-3495. https://doi.org/10.1093/brain/awv317
Okumura A, Shimojima K, Kurahashi H, et al. PRRT2 mutations in Japanese patients with benign infantile epilepsy and paroxysmal kinesigenic dyskinesia. Seizure. 2019;71:1-5. https://doi.org/10.1016/j.seizure.2019.05.017
He ZW, Qu J, Zhang Y, et al. PRRT2 mutations are related to febrile seizures in epileptic patients. Int J Mol Sci. 2014;15(12):23408-23417. https://doi.org/10.3390/ijms151223408
Callenbach PM, de Coo RF, Vein AA, et al. Benign familial infantile convulsions: a clinical study of seven Dutch families. Eur J Paediatr Neurol. 2002;6(5):269-283. https://doi.org/10.1053/ejpn.2002.0609

Закрыть метаданные

Несовершенный остеогенез (НО) является генетическим заболеванием, которое в большинстве случаев характеризуется нарушением выработки коллагена I типа, структурными изменениями скелетной ткани, прогрессирующими до рецидивирующих переломов при незначительной травме, выраженными деформациями длинных трубчатых костей и осевого скелета, невысоким ростом, голубыми склерами, несовершенным дентиногенезом, тугоухостью [1—3]. В настоящее время описаны мутации в 20 генах, которые приводят к развитию НО. В 90% случаев заболевание вызвано наличием мутаций в генах COL1A1 и COL1A2, кодирующих α1(I) и α2(I) цепи проколлагена, которые образуют коллаген I типа [4, 5]. Заболеваемость НО по разным источникам составляет 1 на 10—20 тыс. живорожденных, встречается одинаково часто у мальчиков и девочек независимо от расовой принадлежности. При этом легкие формы болезни могут часто оставаться недиагностированными из-за слабой выраженности клинических проявлений [6—8].

Намного реже встречаются доброкачественные семейные/несемейные инфантильные приступы (ДИП), которые являются одной из форм доброкачественной возрастзависимой младенческой эпилепсии с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризующейся афебрильными фокальными или генерализованными тонико-клоническими эпилептическими приступами, возникающими в возрасте от 3 до 24 мес. Иктальная электроэнцефалограмма (ЭЭГ) показывает фокальную теменно-височную эпилептическую активность, тогда как интериктальная ЭЭГ часто без изменений. Стоит отметить, что психомоторное и неврологическое развитие у детей с ДИП не страдает [9].

Впервые Y. Fukuyama в 1963 г. дал описание эпилептических приступов у младенцев с благоприятным исходом. Далее K. Watanabe и соавт. показали фокальное начало приступов [10, 11] и отнесли их к эпилептическому синдрому — «доброкачественная фокальная младенческая эпилепсия» [12]. В дальнейшем данный синдром был переименован в «доброкачественную инфантильную эпилепсию» или «доброкачественную семейную инфантильную эпилепсию», если есть отягощенный семейный анамнез, и внесен в международную классификацию эпилепсий [13].

Распространенность данного синдрома точно не известна. Хотя N. Fejerman и R. Caraballo считают, что это третий по частоте эпилептический синдром после синдрома Веста и симптоматической фокальной эпилепсии, и составляет 11,5% из всех пациентов с эпилепсией в возрасте до 2 лет [14, 15].

В 2012 г. были описаны мутации в гене PRRT2, которые вызывают ДИП [16]. Ген PRRT2 состоит из 4 экзонов, кодирующих богатый пролином трансмембранный белок 2, и локализующийся на хромосоме 16p11.2 [9, 17]. Белок PRRT2 высоко экспрессируется в развивающейся нервной системе и локализуется в аксонах [18]. Его взаимодействие с синаптосомно-ассоциированным белком 25 (SNAP25) предполагает важную роль в стыковке синаптических пузырьков и экзоцитозе [9, 17, 19]. Большинство обнаруженных патологических мутаций в гене PRRT2 вызывает усечение белка, приводящее к потере функции. Патогенные мутации выявляются в 3 различных хромосомных локусах: 19q12-q13.11 [20], 1p36.12-p25.1 [21] и 16p11.2-q12.1 [22]. Однако на долю последнего региона приходятся подавляющее большинство зарегистрированных семей с ДИП. Мутации в гене PRRT2 часто наблюдаются у пациентов с ДИП и/или пароксизмальной кинезиогенной дискинезией независимо от расы или страны [17, 23—26]. Более того, клинический спектр мутаций в гене PRRT2 расширился и включил в себя другие пароксизмальные двигательные расстройства, такие как гемиплегическая мигрень [27—29], пароксизмальная некинезигенная дискинезия [27, 30], пароксизмальная кривошея [31] и эпилепсии, отличные от ДИП [28, 29, 32].

Мутации в гене PRRT2 выявляются у 80% семей с ДИП в различных популяциях [16, 17]. Из этого следует, что самой распространенной формой ДИП является ДИП 2-го типа, вызванные мутациями в гене PRRT2. Мутации в данном гене чаще встречаются при семейных формах (80—100%), чем при спорадических случаях (33—46%) [33]. В различных исследованиях у 57—83% выявляется мутация c.649dupC, на втором месте — c.981C>G в гене PRRT2 [33—35]. В 2014 г. выявлены новые мутации в гене PRRT2 у 25 из 136 пациентов с фебрильными приступами: c.649delC (p.R217Efs*12), c.649_650insC (p.R217Pfs*8), c.412C> G (p.Pro138Ala), c.439G> C (p.Asp147His) и c.623C> A (p.Ser208Tyr) [36].

В статье описан случай пациента с сочетанием мутаций в генах PRRT2 и COL1A1 с клиническим фенотипом несемейных ДИП 2-го типа и НО 1-го типа.

Клиническое наблюдение

В Хабаровском центре развития психологии и детства «Псилогия» амбулаторно наблюдается мальчик с возраста 1 год и 8 мес с диагнозом «ДИП несемейные 2-го типа, ассоциированные с мутацией c.649dupC в гене PRRT2. Билатеральные тонико-клонические приступы с фокальным началом. НО 1-го типа, ассоциированный с мутацией c.2010delT в гене COL1A1».

Ребенок рожден от 2-й беременности, протекавшей во второй половине на фоне гриппа. Роды вторые на 37-й неделе гестации. Масса тела при рождении 2620 г, длина тела 48 см. Оценка по шкале Апгар 8—9 баллов. Ребенок выписан из родильного дома на 7-е сутки жизни с диагнозом «второй из двойни. Дихориальная, диамниотическая двойня. Крипторхизм с 2 сторон, паховая грыжа справа. Пиелэктазия слева». Осматривался неврологом в 1 и 3 мес жизни по месту жительства, выставлен диагноз «энцефалопатия гипоксического генеза, синдромы гидроцефальный, двигательных нарушений». На фоне нейрометаболического лечения в возрасте 4 мес появились пароксизмы в виде цианоза носогубного треугольника, заведения глаз вверх и влево, тризма жевательной мускулатуры, клоний в верхних и нижних конечностях (до 7 приступов в сут).

В 4 мес проведена спиральная КТ головного мозга: признаки наружной гидроцефалии, кисты промежуточного паруса. При проведении МРТ головного мозга под наркозом (оксибутират натрия) отмечена парадоксальная реакция в виде нарушения дыхания, обследование не проведено.

В возрасте 4 мес при проведении видео-электроэнцефалографии (ВЭЭГ) с использованием 21 канала по международной системе отведений «10—20»; в бодрствовании и во сне эпилептиформная активность не зарегистрирована. Назначена антиэпилептическая терапия. На фоне приема препарата вальпроевой кислоты пролонгированного действия 200 мг/сут в 5 мес при проведении ночного ВЭЭГ мониторинга эпилептиформная активность, эпилептические приступы и их ЭЭГ-паттерны не зарегистрированы.

У ребенка впервые в 10 мес произошел перелом правой бедренной кости, в дальнейшем было еще 5 переломов: закрытый перелом верхней и средней третей бедренной кости, закрытый перелом средней трети левой ключицы. Наблюдался с диагнозом «остеопороз». Консультирован генетиком, проведена молекулярно-генетическая диагностика методом панельного секвенирования, выявлена гетерозиготная мутация, возникшая de novo и расположенная на 17 хромосоме с геномной координатой chr17:48269358CA>C в гене COL1A1, транскрипт NM_000088.3, положение в транскрипте c.2010delT. Данная мутация подтверждена секвенированием по Сэнгеру, не выявлена у родителей. Выставлен диагноз НО 1-го типа. Ребенок начал получать курсы золидроновой кислоты. Биохимический анализ крови в 1 год 5 мес: щелочная фосфотаза 198 Ед/л, кальций 2,23 ммоль/л, фосфор 1,46 ммоль/л, ионизированный кальций 1,19 ммоль/л. УЗИ брюшной полости: реактивные изменения печени, спленомегалия. УЗИ сердца: возрастная норма.

При динамическом проведении ВЭЭГ бодрствования и дневного сна продолжительностью до 2 ч в 8 мес, 1 год, 1 год и 4 мес, 1 год и 6 мес эпилептиформной активности не зарегистрировано. С 1 года 3 мес отменена вальпроевая кислота. В 1 год 6 мес аналогичные приступы возобновились на фоне повышения температуры до 39 °C. Назначен препарат вальпроевой кислоты в дозировке 250 мг/сут.

ВЭЭГ-мониторинг в 1 год 9 мес: фоновая ритмика не замедлена, по частоте соответствует возрастной норме. При проведении функциональных проб не было выявлено изменений корковой ритмики. Дифференцировка сна на стадии отчетлива, физиологические паттерны представлены. Эпилептиформная активность, эпилептические приступы и их ЭЭГ-паттерны не зарегистрированы.

Неврологический статус в 1 год 9 мес: состояние удовлетворительное. Ребенок в сознании, на осмотр реагирует адекватно. Доступен контакту полностью. на обращение реагирует. Зрительный контакт сохранен. Эмоциональные реакции лабильные, дифференцированные. В окружающем ориентирован. Внимание привлечь на продолжительное время затруднительно, быстро истощается. Импрессивная речь — отзывается на имя, выполняет простые инструкции, сложные грамматические конструкции не воспринимает. Экспрессивная речь — звуки, слоги. Запас навыков ниже возрастной нормы из-за моторной задержки развития, нет самостоятельной ходьбы, ползает уверенно (вероятно, из-за частых переломов костей и иммобилизации конечностей). Сон, аппетит не нарушены. Общемозговой и менингеальной симптоматики на момент осмотра нет. Голова обычной формы. Черепные нервы: глазные щели симметричные, движение глазных яблок в полном объеме, нистагма, страбизма нет, конвергенция достаточная. Зрачки округлой формы, равные, реакция зрачков на свет прямая и содружественная живая. Голубые склеры. Тригеминальные точки при пальпации безболезненные. Лицо симметричное, мимика живая. Слух субъективно сохранен. Язык по средней линии. Небный и глоточные рефлексы живые. Фасцикуляций языка нет. Голос звонкий. Двигательная сфера: объем активных и пассивных движений в суставах не ограничен. Мышечный тонус в норме, сила мышц снижена в нижних конечностях. Сухожильные рефлексы живые, равные, патологических знаков нет. Брюшные рефлексы живые. Гиперкинезов нет. Болевая чувствительность сохранена. Координаторная сфера: атаксии нет. Неловкость мелкой моторики. Тазовые функции: периферические не нарушены, центральные сформированы.

При панельном секвенировании «Наследственные эпилепсии» обнаружена гетерозиготная мутация, возникшая de novo и расположенная на 16 хромосоме с геномной координатой chr16:29813694G>GC в гене PRRT2, транскрипт ENST00000358758, положение в транскрипте c.649dupC. Методом прямого секвенирования по Сэнгеру данная мутация не обнаружена у родителей и родного брата.

Обсуждение

ДИП 2-го типа (OMIM 605751) возникает в 3—12 мес (чаще в 5—6 мес) жизни ребенка. Они характеризуются кратковременными приступами с остановкой моторной деятельности, цианозом, тонико-клоническими приступами. Эпилептические приступы хорошо реагируют на антиэпилептическую терапию, и ремиссия обычно наступает до 2 лет [37]. При ДИП 2-го типа в представленном случае отмечается эффективность терапии вальпроевой кислотой для купирования эпилептических приступов.

Секвенирование нового поколения за последние годы вошло в клиническую практику не только врачей-генетиков, но и врачей других специальностей. Некоторые клинические случаи имеют трудности интерпретации результатов, в частности при нескольких клинически значимых генетических находках. После подробного сопоставления клинической картины, лабораторных, инструментальных методов диагностики и проверки данных прямым секвенированием по Сэнгеру у родителей и пациента удается установить один точный генетический диагноз. В представленном клиническом случае выявлено сочетание двух болезней абсолютно разного профиля, они генетически гетерогенны и имели мало шансов быть диагностированными другими методами молекулярно-генетического анализа. Такое сочетание двух моногенных заболеваний — довольно редкая находка в клинической практике, и в доступной литературе не писаны сочетания НО или ДИП с другими моногенными заболеваниями.

Заключение

С развитием секвенирования нового поколения молекулярно-генетическая диагностика стала необходимой для постановки точного диагноза, а это важно для прогноза, медико-генетического консультирования и с точки зрения специфической терапии, как в данном случае.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.