Связь психоэмоциональных и сердечно-сосудистых заболеваний

Актуальность изучения психосоциальных факторов риска (ПСФР) хронических неинфекционных заболеваний (ХНИЗ) в современном мире возрастает [1]. Принимая во внимание, что ПСФР наравне с традиционными факторами риска играют важную роль в развитии сердечно-сосудистых (ССЗ) и цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ), сахарного диабета 2-го типа (СД2), ожирения, болезней органов дыхания и психических заболеваний, очевидна важность тесного взаимодействия врачей различных специальностей, в первую очередь неврологов, психиатров, терапевтов и кардиологов с целью улучшения оказания медицинской помощи пациентам с коморбидными заболеваниями. Также возросла потребность в коррекции ПСФР в условиях пандемии COVID-19, явившейся стимулом дальнейшего роста распространенности как ССЗ, ЦВЗ, СД2, так и психических расстройств [2, 3].

К основным ПСФР относятся различные по своей природе факторы: от негативного влияния низкого социально-экономического статуса до индивидуальных особенностей характера (рис. 1), некоторые из ПСФР достоверно связаны с 1,5-кратным увеличением риска развития ССЗ, приводящих к инвалидизации и смерти [4, 5]. Известно, что ПСФР существенно снижают мотивацию к любой терапии и сводят к минимуму приверженность здоровому образу жизни, т.е. ассоциированы с неправильным питанием, низкой физической активностью, злоупотреблением алкогольными напитками, курением и т.д., что сказывается на состоянии здоровья и качестве жизни пациентов [1, 4]. Не все ПСФР оказывают равное по силе влияние на состояние здоровья и прогноз заболевания, наибольший вклад в развитие ХНИЗ вносят депрессия и тревога. Именно эти ПСФР наиболее часто встречаются в клинической практике врачей первичного звена — неврологов, терапевтов и кардиологов [6]. Продемонстрировано значимое увеличение распространенности депрессивных и тревожных расстройств, которые вошли в тройку ведущих причин утраты трудоспособности [7].

Рис. 1. Основные ПСФР хронических неинфекционных заболеваний.

Депрессия и тревога приводят к увеличению риска развития как ССЗ, так и неблагоприятных кардиоваскулярных исходов, включая повторную госпитализацию и смерть, независимо от традиционных факторов риска [8—10]. В проспективном исследовании (около 2 млн исходно здоровых лиц) было продемонстрировано, что появление симптомов депрессии связано с повышением риска развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) почти на 20%, при этом влияние депрессии сохранялось даже после внесения поправки на все традиционные факторы риска ССЗ [11]. В другом проспективном наблюдении более чем у 80 тыс. респондентов, исходно не имевших ССЗ, появление депрессивных симптомов увеличивало риск развития ХСН на 21% в течение последующих 6 лет [12]. У пациентов с мерцательной аритмией и ХСН усиление депрессивной симптоматики или установление диагноза депрессии было связано с увеличением количества госпитализаций, повторными сердечно-сосудистыми событиями и смертностью [13]. В метаанализе серии исследований, изучавших связь между депрессией и исходами ХСН, было показано, что наличие депрессивной симптоматики или установление диагноза депрессии приводило к двукратному увеличению риска смерти или нефатального сердечно-сосудистого события [14]. Следует подчеркнуть, что именно ССЗ чаще всего ассоциированы с депрессией как в клинических исследованиях, так и в реальной врачебной практике [11]. Каждый 5-й пациент с ишемической болезнью сердца (ИБС) или ХСН страдает депрессией, пациенты с ССЗ и сопутствующей депрессией имеют повышенный риск развития повторных сердечно-сосудистых событий и смерти [15]. По данным клинических наблюдений, депрессия чаще развивается у мужчин, перенесших инсульт, и у женщин, имеющих более 3 хронических заболеваний [16].

Показано, что развитие депрессии почти в 2 раза увеличивает риск возникновения ИБС, в 1,4 раза — инсульта и в 1,2 раза повышает общую смертность [16, 17]. Согласно данным исследования ЭССЕ-РФ, женщины с субклинической и клинической депрессией умирают почти в 2,4 раза чаще, а мужчины с субклинической и клинической депрессией — в 1,5 раза чаще, чем лица без симптомов депрессии [18]. Депрессия увеличивает риск смерти от ССЗ в 1,6 раза и риск смерти от всех причин — в 1,8 раза, особенно у пациентов пожилого возраста [19].

Учитывая данные исследования ЭССЕ-РФ о распространенности тревожных состояний, можно говорить об их существенной доле в популяции, составляющей более 18% [16]. Следует отметить, что тревожные расстройства в течение жизни развиваются более чем у ¹/₄ населения, а симптомы выраженной тревоги выявляются у 40% пациентов, наблюдающихся у врачей первичного звена — терапевтов, неврологов и кардиологов [15]. Тревожные состояния, как и депрессия, также являются независимыми факторами риска развития ИБС, сердечно-сосудистых событий и кардиальной смерти [20]. Несмотря на то что конкретные механизмы, вследствие которых депрессия и тревога приводят к развитию ССЗ или ухудшению их течения, не установлены, можно говорить об их потенциально негативном влиянии на поведенческие факторы (курение, избыточное потребление алкоголя, низкая физическая активность, неправильное питание) и приверженность терапии в сочетании с неблагоприятным воздействием стресса на центральную нервную систему (ЦНС) [8—10, 15]. В клинической практике врачами первичного звена подобные взаимосвязи часто недооцениваются [15]. В условиях пандемии COVID-19, приводящей в том числе к аффективным и психоэмоциональным нарушениям, ассоциация депрессивных и тревожных расстройств с соматическими заболеваниями становится более значимой [2, 3, 21].

Следует отметить, что частота и выраженность различных отдаленных последствий COVID-19 не всегда зависит от его исходной тяжести, имеющихся коморбидных заболеваний и возраста пациента, поэтому даже перенесенный в легкой или бессимптомной форме COVID-19 может явиться причиной длительного снижения качества жизни. Так называемый постковидный синдром (ПКС), представляющий собой не менее чем 12-недельный период различных последствий перенесенного COVID-19, определяет дальнейшую стратегию ведения пациентов [22]. Клинические проявления ПКС не могут быть оставлены без внимания, учитывая их влияние на качество жизни и работоспособность переболевших [23].

Патогенез основных нарушений ПКС в настоящее время изучается. Предполагается значимое повреждающее действие самого вируса в развитии осложнений со стороны дыхательной, выделительной, сердечно-сосудистой систем и ЦНС. Показано, что вирус SARS-CoV-2 может повреждать клетки, составляющие нейроваскулярную единицу ЦНС, приводя к развитию когнитивных и психоэмоциональных нарушений [24]. Процессам системного воспаления, а также инициации цитокинового шторма придается ключевое значение в развитии большинства осложнений инфекции, вызванной SARS-CoV-2, в том числе ССЗ или депрессивных и тревожных расстройств [25]. Возникновение микроциркуляторных и тромботических нарушений является важным звеном в патогенезе многих осложнений, в том числе сердечно-сосудистых и цереброваскулярных [26, 27]. Также важно правильно оценивать влияние побочных эффектов терапии, применяемой при COVID-19, и последствий длительной иммобилизации, стрессогенного фактора госпитализации и, конечно, социальной изоляции [28]. Таким образом, пандемия COVID-19 характеризуется дополнительным влиянием как на возникновение, так и на усиление уже существующих ПСФР у многих пациентов.

Противовоспалительный эффект флувоксамина, связанный с сигма-1-рецепторами

Установление механизмов действия вируса SARS-CoV-2 на организм человека привело к изучению новых свойств лекарственных средств, ранее не применявшихся при вирусной инфекции, — противомалярийных, антипсихотических, антигистаминных, а также антидепрессантов. В числе последних выделяют флувоксамин (Рокона), обладающий широким спектром положительных эффектов, способных не только улучшать психоэмоциональное состояние пациентов, но и противостоять инфекции вируса SARS-CoV-2 (рис. 2). Показано, что флувоксамин обладает, с одной стороны, противовирусным действием, нарушая внутриклеточный транспорт вирусов и препятствуя их выходу из клеток, а с другой — обладает значимым противовоспалительным действием, опосредованным активацией сигма-1-рецепторов и снижением выброса гистамина тучными клетками, ослабляет негативные последствия системного воспаления и уменьшает выраженность цитокинового шторма. Также флувоксамин значимо повышает уровень мелатонина, который, помимо регуляторного эффекта на цикл «сон—бодрствование», обладает противовоспалительными эффектами. Учитывая, что серотонин принимает непосредственное участие в патогенезе микроциркуляторных нарушений, прямой эффект флувоксамина в виде уменьшения поглощения серотонина тромбоцитами связан с дезагрегантным действием и является дополнительным преимуществом его применения в условиях пандемии COVID-19 [29—31]. Перечисленные эффекты флувоксамина, по-видимому, не распространяются на весь класс антидепрессантов, о чем свидетельствуют результаты метаанализа, которые показали повышение риска смерти у пациентов с COVID-19, ассоциированного с приемом антипсихотических препаратов и антидепрессантов [32].

Рис. 2. Положительные эффекты флувоксамина при COVID-19.

Отдельно рассматривается противовоспалительный эффект флувоксамина, опосредованный активацией сигма-1-рецепторов — белков-шаперонов, способных мигрировать в клетке. Сигма-1-рецепторы представлены в разных тканях, расположены в основном на мембране эндоплазматического ретикулума, который участвует в процессах синтеза липидов, обеспечения гомеостаза кальция, энергетическом обмене, процессах аутофагии и апоптоза [33]. В экспериментальных исследованиях было показано, что мыши с выключенными сигма-1-рецепторами чаще погибали от септического шока и имели более высокие уровни провоспалительных цитокинов (интерлейкина-6 и фактора некроза опухолей альфа) (рис. 3). Уровень этих цитокинов коррелирует с неблагоприятным прогнозом выживаемости у пациентов с сепсисом. Уменьшение содержания цитокинов повышало выживаемость животных, а введение флувоксамина способствовало выживанию мышей с сохранными сигма-1-рецепторами, однако его введение мышам с выключенными сигма-1-рецепторами на выживаемость не влияло. Авторы сделали вывод, что противоспалительное действие флувоксамина опосредуется активацией сигма-1-рецептора. Необходимо отметить, что выживаемость мышей в условиях экспериментального септического шока при добавлении флувоксамина была сопоставимой с выживаемостью на фоне терапии цефтриаксоном, а при сочетании обоих препаратов их положительные эффекты суммировались. Полученные в эксперименте данные были воспроизведены в образцах человеческой крови in vitro, когда добавление флувоксамина способствовало многократному снижению уровня провоспалительных цитокинов, повышение которых было вызвано предварительным добавлением бактериальных липополисахаридов [34]. Таким образом, большая тропность флувоксамина к сигма-1-рецепторам, по сравнению с другими антидепрессантами, может косвенно свидетельствовать о его возможной перспективе в терапии пациентов с COVID-19 [35, 36].

Рис. 3. Влияние флувоксамина на выживаемость мышей при септическом шоке.

Влияние флувоксамина на выживаемость пациентов в условиях пандемии COVID-19

Весьма интересными и важными с практической точки зрения оказались результаты исследований, проведенных с применением флувоксамина у лиц, инфицированных вирусом SARS-CoV-2. Ряд рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований показал способность флувоксамина снижать риск госпитализации и смертность у пациентов с COVID-19 [37—40]. Из всех проведенных на сегодняшний день исследований по изучению влияния флувоксамина на течение COVID-19 следует выделить многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование TOGETHER, наиболее масштабное по числу участников [39]. Исследование проводилось на амбулаторных непривитых пациентах с подтвержденным COVID-19, имевших дополнительные факторы риска развития тяжелых осложнений (ССЗ, ЦВЗ, СД2, ожирение, заболевания дыхательной системы, иммунодефицит, онкологическое заболевание, хроническая болезнь почек и др.). Длительность заболевания на момент рандомизации не превышала 7 сут, все пациенты получали симптоматическую терапию и в зависимости от рандомизации флувоксамин 100 мг 2 раза в сут в течение 10 дней или плацебо. Исследователями был проведен тщательный учет всех побочных и нежелательных эффектов, в том числе, возможно, связанных с приемом плацебо или флувоксамина. Полученные результаты превзошли ожидания: так, прием флувоксамина по 200 мг/сут на протяжении не менее 8 дней в 99,8% случаев предотвращал ухудшение состояния пациентов и прогрессирование заболевания с последующей госпитализацией. Анализ безопасности продемонстрировал равное общее количество нежелательных эффектов на терапии плацебо и флувоксамином, однако количество серьезных побочных эффектов было значимо выше в группе плацебо. В отношении безопасности приема флувоксамина у пациентов, в том числе пожилых, с COVID-19 и различными сопутствующими заболеваниями были сделаны выводы и другими авторами, которые подчеркнули отсутствие у флувоксамина воздействия на интервал QT, в отличие от многих других антидепрессантов [37, 38]. Еще одним важным шагом в изучении эффективности и безопасности терапии флувоксамином было проведение исследования с дизайном «случай-контроль» у пациентов с тяжелой формой COVID-19, проходивших лечение в отделениях интенсивной терапии [40]. Было показано, что терапия флувоксамином в дозе 300 мг/сут (3 раза по 100 мг) на протяжении 15 дней в дополнение к базовой терапии приводила к достоверному снижению смертности госпитализированных пациентов с тяжелой формой COVID-19. Полученные результаты обусловили включение флувоксамина в клинические рекомендации и протоколы по лечению пациентов с COVID-19 во многих странах, в том числе в России [41—44].

Заключение

Следует подчеркнуть влияние пандемии COVID-19 на увеличение количества тревожных и депрессивных расстройств в популяции, в том числе в отдаленном периоде после перенесенного заболевания, влияющих как на прогноз, так и на качество жизни пациентов. Таким образом, вся совокупность неблагоприятных аспектов, связанных с взаимопотенцирующим действием соматических, в частности ССЗ, и психических заболеваний, в сочетании с влиянием пандемии COVID-19 приобретает сегодня особую значимость. Можно с бо`льшей уверенностью предполагать, что изучение проблемы ведения коморбидных пациентов на фоне пандемии COVID-19 позволит в перспективе снизить количество осложнений и улучшить качество жизни пациентов. Во многом это будет зависеть и от выбора терапии, способной эффективно влиять на основные проявления COVID-19 и осуществлять действенную помощь при психических или соматических патологиях. Одним из перспективных в данном направлении препаратов можно считать флувоксамин, обладающий не только высокой эффективностью в отношении тревожно-депрессивной симптоматики и хорошим профилем безопасности, в том числе у пациентов с коморбидными заболеваниями, но и иммуномодулирующей и противовирусной активностью в отношении вируса SARS-CoV-2, а также оказывающий положительное действие в отношении прогноза прогрессирования коронавирусной инфекции — снижая риск госпитализации и смерти.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.