Рассеянный склероз (РС) — аутоиммунное демиелинизирующее и одновременно нейродегенеративное заболевание ЦНС, которое приводит к стойкой утрате трудоспособности пациентов [1]. При постановке диагноза более чем в 80% случаев заболевание носит ремиттирующий характер (РРС), но в 65% случаев РРС переходит во вторично прогрессирующее течение (ВПРС) [2].

В терапии РС применяются препараты, изменяющие течение РС (ПИТРС), являющиеся единственным доказанным способом влияния на скорость прогрессирования, однако данная терапия не всегда бывает эффективной вследствие слабого ответа на выбранную тактику, высокоактивного либо агрессивного течения РС и ряда других причин. Лечение ВПРС носит в основном симптоматический характер, но активно разрабатывается и внедряется в клиническую практику ряд препаратов для патогенетического лечения ВПРС [3]. Важной задачей является разработка эффективных стратегий лечения, позволяющих отсрочить, а возможно, и предотвратить переход РРС в ВПРС. Немалую роль играет возможность прогнозирования прогрессирования РС у каждого конкретного пациента.

По методу получения информации выделяют несколько видов прогностических маркеров: клинические маркеры, нейровизуализационные и биомаркеры. Большинство маркеров находятся на стадии изучения, оцениваются их специфичность и чувствительность, преимущества и недостатки. Наиболее безопасен процесс получения клинических данных, маркеры нейровизуализации позволяют охарактеризовать очаги поражения, но ограниченно характеризуют микроструктурные нарушения [4]. Биомаркеры позволяют оценить состояние процессов на микроструктурном уровне, но их получение осуществляется инвазивными методами забора биологических жидкостей, что имеет определенные риски.

Обоснованное выстраивание более эффективной и агрессивной тактики лечения до появления выраженных или необратимых клинических симптомов у пациента увеличит вероятность сохранения качества жизни и замедления или остановки прогрессирования РС. Ценность прогностических маркеров оценивается в возможности отражения высокого риска прогрессирования при текущих условиях, что отражается в повышении степени инвалидизации с возможным переходом РРС в ВПРС, а также клинически изолированного синдрома (КИС) в РРС. Косвенными прогностическими маркерами могут являться предвестники обострения РС, которые могут лечь в основу последующего прогрессирования. В данном обзоре освещены исследования потенциальных маркеров прогрессирования РС.

Клинические маркеры

На этапе беседы с пациентом, сбора демографических и анамнестических данных могут быть выделены факторы риска, которые ассоциированы с особенностями течения и прогрессирования РС. Благоприятными факторами течения РС считаются молодой возраст начала болезни, женский пол, первоначальные симптомы в виде сенсорных или зрительных нарушений, короткая длительность первого обострения и длительная последующая ремиссия [5]. К неблагоприятным факторам относят пожилой возраст дебюта РС, мужской пол, нарушения со стороны пирамидной системы, мозжечка или тазовых органов, полисимптомный дебют, неполную ремиссию после первого обострения, короткую первую ремиссию и высокую частоту обострений на начальных этапах РС. По данным R. Bergamaschi и соавт. [5] неблагоприятный прогноз ассоциирован с увеличением возраста, количеством пораженных функциональных систем, тазовыми, моторными или сенсомоторными проявлениями. По результатам когортного обсервационного исследования A. Fambiatos и соавт. [6] (n=15 717) вероятность перехода РРС в ВПРС повышается с увеличением возраста пациента (отношение рисков (ОР)=1,02, p<0,001) и продолжительности заболевания (ОР=1,01, p=0,038). Также более высокий балл по шкале Expanded Disability Status Scale (EDSS) (ОР=1,30, p<0,001), быстрая скорость нарастания инвалидизации (ОР=2,82, p<0,001) и большее количество обострений в предыдущем году (ОР=1,07, p=0,010) оказывали статистически значимый эффект на прогнозирование прогрессирования. Снижение уровня инвалидизации (ОР=0,62, p=0,039) и получение ПИТРС (ОР=0,71, p=0,007) предсказуемо были связаны с более низким риском конверсии в ВПРС. В ряде исследований [5] предполагается, что мужской пол является более неблагоприятным фактором течения РС, однако в данном случае не было выявлено статистически значимой разницы по гендерному признаку (ОР=1,14, p=0,098). В исследовании F.B.S. Briggs и соавт. [7] курение и ожирение были признаны модифицируемыми факторами риска более тяжелого течения РС.

А.Н. Бойко и соавт. [8] была оценена прогностическая значимость результатов выполнения нейропсихологических тестов у пациентов с РРС (n=50). По итогам пятилетнего наблюдения было выявлено, что по результатам теста Струпа словесно-цветовой интерференции затруднение переключения вербальных навыков к сенсорноперцептивным функциям было тесно связанно с нарастанием инвалидизации согласно шкале EDSS у пациентов с РРС.

Предпринимаются попытки построения математической модели течения и прогрессирования РС на основе клинических данных крупных регистров [9]. Д.С. Касаткин и соавт. [10] разработали математическую модель оценки персонализированного риска обострения РС в течение 6 мес., что фактически является системой поддержки принятия решений врача о необходимости смены ПИТРС. В 2020 г. А.И. Волковым и Е.В. Поповой [11] были опубликованы результаты по составлению опросника MSProDiscuss для раннего выявления прогрессирования РРС и диагностики ВПРС (чувствительность 0,82, специфичность0,84).

S.S. Jordy и соавт. [12] оценивалась обонятельная функция у пациентов с РС (n=100): согласно результатам пациенты с EDSS ≥4 демонстрировали в 5,2 раза выше показатель обонятельной дисфункции в сравнении с контрольной группой. Авторы предположили, что обонятельная дисфункция является потенциальным маркером прогрессирования РС. В отношении не столь широко распространенных клинических нарушений интерес вызывает нарушение циркадных ритмов, отражающееся на функционировании глубинных структур мозга и влияющее на выработку кортизола, что может также влиять на прогрессирование РС [13].

По данным O. Mirmosayyeb и соавт. [14], был проведен анализ особенностей прогрессирования у пациентов с РРС (n=2627) с началом во взрослом возрасте (с 18 до 50 лет; n=2416), ранним (до 18 лет; n=127) и поздним (старше 50 лет; n=84) началом. В отношении высокой скорости прогрессирования для пациентов с ранним началом был ассоциирован высокий балл по шкале EDSS, для начала во взрослом возрасте, помимо этого, имели значение более молодой возраст, более короткий интервал между обострениями и поражение спинного мозга, а для группы с поздним началом на прогрессирование болезни оказывали значение наличие очагов в спинном мозге и накопление спинальными очагами контраста.

Нейровизуализационные маркеры

Важная роль в изучении РС отводится параклиническим методам. Ключевую роль в диагностике РС играет нейровизулизация. В стадии изучения находятся прогностические нейровизуализационные маркеры. В исследовании A. Genovese и соавт. с участием пациентов с РРС (n=1612) было выявлено, что прогрессирование инвалидизации ассоциировано с объемом атрофии за счет T2-очагов (34,4 мм³; p<0,001) и проценте изменения объема головного мозга (–0,21%; p=0,042) [15]. Объем атрофии за счет Т2-очагов был связан с переходом из КИС в РРС или РРС в ВПРС (+26,4 мм³; p=0,002).

В продольных и поперечных исследованиях показано, что степень инвалидизации при РС коррелирует с атрофией серого вещества головного мозга [16—18]. Более детальное изучение помогло научным коллективам сделать вывод о взаимосвязи локальной атрофии серого вещества височной доли и глубинных структур мозга с прогрессирующими формами РС [19, 20]. В качестве предиктора прогрессирования также используется оценка локальной атрофии серого вещества, наблюдаемая в таламусе, мозолистом теле и спинном мозге [21]. Было обнаружено, что таламус раньше других структур головного мозга подвергается атрофии у пациентов с РС [22]. Скорость таламической атрофии у пациентов коррелирует с уровнем инвалидизации по шкале EDSS [23]. В продольном исследовании с участием пациентов с разными подтипами РС (n=73), длящемся 8 лет, атрофия таламуса коррелировала с уровнем инвалидизации [24]. Необходимо отметить, что оценка общей и локальной атрофии головного мозга применяется преимущественно для научных целей, но не в рутинной клинической практике [21].

В исследованиях с применением режима МРТ diffusion tensor imaging (DTI) сообщалось о более выраженных аномалиях диффузии в белом веществе у пациентов с ВПРС по сравнению с РРС [25]. R. Cortese и соавт. считают, что большее увеличение диффузии при прогрессирующих формах РС связано с комбинацией структурного повреждения аксонов и демиелинизацией [18]. Изменения, замеченные в режиме DTI указывают на высокую вероятность образования в данной области «черных дыр» и повреждений белого вещества [26—28].

При прогрессирующих формах РС новые активные очаги встречаются редко, но уже существующие Т2-очаги склонны к постепенному увеличению с потерей ткани головного мозга без остро протекающего воспаления. Такие очаги имеют на границе поражения клетки с высоким содержанием железа — активированную микроглию [18, 29]. Подобный ободок редко наблюдается в неактивных очагах и находящихся в стадии ремиелинизации и не встречается в активных очагах [30]. C. Elliot и соавт. разработали метод автоматического обнаружения хронических очагов на обычной МРТ головного мозга и предложили его в качестве маркера хронического воспаления как отражение текущего «немого» прогрессирования [18, 31].

Протонная МР-спектроскопия с помощью регистрации изменений пиков метаболитов позволяет получить данные о биохимических изменениях в отдельных участках головного мозга. Маркером нейроаксонального повреждения является снижение пика N-ацетиласпартата (N-acetyl aspartate — NAA), в то время как повышение пика миоинозитола свидетельствует о повышении активности глиальных клеток. При проведении МР-спектроскопии наибольшие изменения пиков NNA имиоинозитола отмечаются у пациентов, у которых КИС в дальнейшем переходит в РС [32]. В исследовании В.И. Головкина и соавт. было выявлено, что при ВПРС снижается уровень NAA на 30% от нормы, что свидетельствует о переходе от обратимого воспаления к прогрессируещей дегенерации [33]. На этапе исследования при РС находится МР-спектроскопия с оценкой γ-глутамата и γ-аминомасляной кислоты (ГАМК-спектроскопия) [28, 33, 34].

В проспективное продольное исследование Т.А. Кобысь [35] были включены пациенты с момента постановки диагноза КИС до развития РРС (n=180). Период наблюдения составил в среднем 10,3 года. Основными нейровизуализационными предикторами достижения умеренной степени инвалидизации при РС являлись наличие 9 и более Т2-очагов с размерами более 3 мм инфратенториальной и перивентрикулярной локализации, а риск достижения выраженной степени инвалидизации возрастал в зависимости от наличия 20 и более Т2-очагов и увеличения длительности заболевания. Снижение уровня NAA в отдельных участках являлось показателем нейродегенеративных процессов при РС. Отношение NAA к креатинину в головном мозге при РС снижалось диффузно, что отражало повсеместность текущих функциональных нарушений.

Перспективой в применении методов нейровизуализации является построение карт динамических взаимосвязей между сетевой функциональной структурой мозга и клиническими маркерами заболевания с использованием коннектомики на основе МРТ [18, 36, 37].

Биомаркеры

Поиск биомаркеров прогрессирования РС напрямую связан с изучением процессов патогенеза, лежащих в основе перехода от аутоиммунного воспаления к стойкой нейродегенерации. К моменту составления данного обзора не существовало единой теории, которая объяснила бы все процессы, наблюдавшиеся при прогрессировании РС без внутренних противоречий [38]. Идеальный биомаркер помимо чувствительности и специфичности должен быть получаем безопасным для пациентов путем, легко обнаруживаться лабораторным оборудованием, а также метод получения должен быть устойчивым к систематически влияющим факторам, таким как процесс забора, обработка и хранение биообразцов [39].

В качестве забираемых материалов для получения биомаркеров при РС наиболее подходят кровь и цереброспинальная жидкость (ЦСЖ). В крови биомаркеры могут быть измерены с различными временными интервалами, забирать можно относительно большие объемы. Но периферические среды, включая венозную кровь, не всегда достоверно отражают процессы, протекающие в ЦНС, имеют значительные суточные колебания и низкую концентрацию вследствие ограничительной функции гематоэнцефалического барьера. В ЦСЖ концентрация потенциального биомаркера выше и напрямую отражает изменения в ЦНС. Однако забор ЦСЖ сопровождается инвазивной люмбальной пункцией, в результате которой могут быть получены только малые количества материала [4].

На данный момент из прогностических биомаркеров РС наиболее активно изучаются олигоклональные полосы (ОКП), хиназа-3-подобный-1 белок (Chitinase-3-like protein 1 — CHI3L1) и нейрофиламенты (НФ).

ОКП — это полосы иммуноглобулинов, полученные из крови или СМЖ и обработанные различными методами электрофореза. Ранее ОКП использовались только в качестве диагностического маркера, но на данный момент несколькими исследованиями подтверждено, что ОКП могут быть использованы как прогностический маркер РС. Например, исследование M. Tintore и соавт. (n=1015), показало, что выявление ОКП указывало на увеличение риска клинически подтвержденного РС (ОР 1,3 [1,0—1,8]) и повышения стойкой инвалидизации (ОР 2,0 [1,2—3,6]) независимо друг от друга и других факторов [40]. Кроме того, по данным исследования J. Kuhle и соавт. ОКП оказались наиболее чувствительным и специфичным прогностическим фактором для определения вероятности перехода КИС в РС [41].

Еще одним активно исследуемым маркером является CHI3L1 — это гликозидаза, которая является внеклеточным мономерным одноцепочечным гликопротеином, секретируемым моноцитами, микроглией и активированными астроцитами [42]. Физиологическая роль CHI3L1 в ЦНС до конца не изучена, однако его наличие в воспалительных очагах демиелинизации говорит о том, что он, как минимум, является модулятором воспаления в ЦНС [43, 44]. P. Kusnierova и соавт. была оценена концентрация CH3L1 в ЦСЖ при воспалительных заболеваниях ЦНС, включая РС и КИС [45]. Повышенный уровень CHI3L1 в ЦСЖ был обнаружен у пациентов с РС, но он был намного ниже, чем у пациентов с другими воспалительными заболеваниями ЦНС. Поскольку концентрации CHI3L1 в ЦСЖ коррелировали с концентрацией тяжелых цепей НФ, биомаркером структурного повреждения нервной ткани, а не с воспалительными биомаркерами, авторы предположили, что CHI3L1 отражает степень повреждения ткани, а не степень воспалительной активности [46, 47].

НФ принадлежат к семейству белков промежуточных филаментов и являются основными компонентами цитоскелета аксонов [48]. НФ можно разделить по молекулярной массе на легкие цепи нейрофиламентов (НФЛ) (68 кДа), средние цепи нейрофиламентов (160 кДа) и тяжелые цепи нейрофиламентов (205 кДа) [49, 50]. Современные высокочувствительные методы позволяют уловить НФЛ не только в ЦСЖ, но и в сыворотке крови. Большое проспективное исследование C. Barro и соавт. с участием пациентов с РС показало, что высокие концентрации НФЛ на начальной стадии заболевания связаны с более быстрым развитием инвалидизирующих осложнений и в последующем отражают нарастающую атрофию головного и спинного мозга [51]. Известно, что НФЛ ассоциированы с изменениями как в структуре нейронов, так и чувствительностью к проводимому лечению, что повышает вероятность внедрения стандартизированного, надежного и широкодоступного анализа с референтными значениями нормы сывороточных НФЛ (сНФЛ) [52, 53].

В качестве потенциальных биомаркеров оцениваются метаболический профиль триптофана и кинуреиновый путь обмена [54, 55]. Имеются сведения о влиянии микробиома на течение и прогрессирование РС [56].

Потребность в получении персонифицированного прогноза стоит как перед лечащими врачами, так и перед пациентами с РС. По данным L. Dennison и соавт. (n=3175) 53,1% пациентов с РС никогда не обсуждали долгосрочный прогноз со своим лечащим врачом [57]. Для 54,2% пациентов не был понятен их долгосрочный прогноз. При этом 76% считали крайне важным получение информации о длительном течении РС. Более 90% были заинтересованы в применении инструментов, которые позволили бы генерировать персонифицированные прогнозы течения РС. Пациенты отметили, что долгосрочный прогноз является важным фактором для принятия решений относительно карьеры, семьи, бытовой жизни, а также выбора отдельных типов медицинской помощи.

С учетом ограниченности применения прогностических маркеров каждой отдельной подгруппы необходимо продолжать изучение этой проблемы. В настоящий момент наиболее распространенные прогностические стратегии строятся на субъективном анализе всех маркеров, которые доступны клиницистам в рутинной практике. Немалую роль в данном случае играет клинический опыт специалиста. Несмотря на субъективность получаемых результатов, относительно большой риск ошибки и требуемый высокий уровень профессионализма врача для составления прогноза на ранних стадиях течения РС, данный метод применяется успешно.

Ограниченное внедрение разрабатываемых математических моделей связано как с низким продвижением на рынок полученных технологий, так и необходимостью использования параметров, не оцениваемых в рутинной клинической практике. Чаще всего к таким характеристикам относятся особенности нейровизуализационных данных, требующие высокой мощности МРТ, или биомаркеры, которые не только не оцениваются в рамках программы госгарантий, но и недоступны в массовых центрах клинико-лабораторной диагностики.

Также сами исследования, посвященные изучению прогностической ценности маркеров при РС имеют ряд ограничений. Вероятно, в первую очередь, это связано с отсутствием единого определения прогностических маркеров, потому что для каждой нозологии прогноз важен в отношении определенного клинического события, присущего изучаемому заболеванию. Наиболее изучена проблема прогностических маркеров в онкологии: они применяются для определения риска рецидива заболевания. Для РС не принято единой стратегии оценки прогностической силы маркеров, не выбрано клиническое событие, лежащее в основе анализа. Для прогностических маркеров чаще всего затруднительно рассчитывать чувствительность и специфичность из-за бинарности результата. В проводимых исследованиях чувствительность и специфичность прогностических маркеров определяют вероятность диагностики определенного уровня прогрессирования, которое трудно оценить в рутинной практике. Для этой цели, например, могут быть использованы пороговые значения объема и количества корковых очагов или степени атрофии вещества головного мозга, наличие которых коррелирует с уровнем сНФЛ [58]. В ряде исследований оцениваются не черты течения, характеризующие прогрессирование, а факт перехода КИС в РРС или РРС в ВПРС или разницу между пациентами с РРС и прогрессирующими формами течения РС [42, 59]. Для многих маркеров оценивается корреляция с увеличением балла по шкале EDSS. С другой стороны, для оценки прогностической ценности научными группами применяются различные статистические методы обработки: от многопараметрического регрессионного анализа до многослойных нейронных сетей. Ведется поиск модели с наибольшей прогностической ценностью, где количественные характеристики биомаркеров являются переменными [60]. Внедрение прогностических маркеров в клиническую практику неизбежно потребует стандартизации всех этапов изучения, статистической оценки, а также проведения прямых сравнительных исследований между маркерами и методами.

Смещение парадигмы лечения РС от снижения среднегодовой частоты обострений в сторону предотвращения прогрессирования заболевания является пусковым механизмом для новых исследований длительно текущих функциональных и структурных повреждений ЦНС при РС. Мультидисциплинарный подход к решению проблемы прогноза течения заболевания, вовлеченность в работу большого количества научных коллективов позволят в скором времени получить новые ответы, а как следствие — и инструменты для персонифицированного прогноза РС.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.