Синдром Жубера (СЖ) — нейродегенеративное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, проявляющееся атрофией мозжечка, ствола головного мозга, мышечной гипотонией, мозжечковой атаксией, глазодвигательными и зрительными нарушениями (хориоретинальная колобома, прогрессирующая дистрофия сетчатки), задержкой психомоторного развития и другими соматическими признаками (нефрофтизис, пороки развития печени, почек). Данный синдром был впервые описан в 1969 г. При проведении МРТ головного мозга обнаруживается специфический признак «коренного зуба», характеризующий изменения среднего мозга и моста. Распространенность СЖ в мировой популяции составляет 1 на 55—200 тыс. [1]. В российской популяции распространенность СЖ оценить сложно, так как количество проведенных эпидемиологических исследований СЖ недостаточно и пациенты идентифицированы в единичных семьях, например в Карачаево-Черкесской Республике [2]. На сегодняшний день установлено более 30 различных вариантов генов, связанных с СЖ, самыми распространенными являются мутации в генах C5ORF42, CC2D2A и CEP290 [3]. До настоящего времени были идентифицированы десятки мутаций в гене CEP290, вызывающих СЖ 5-го типа (OMIM#610188), данный подтип в основном связан с поражением у пациентов сетчатки и почек [4]. Наиболее частая гомозиготная мутация в гене CEP290 — c.5668G>T [p.G1890*] [5, 6]. В данной статье представлены клинические и молекулярно-генетические данные пациентки с СЖ 5-го типа, вызванным новым вариантом компаунд-гетерозиготной мутации в гене CEP290, унаследованной от родителей пробанда.

Клиническое наблюдение

Пациентка К., 14 лет, наблюдается в Хабаровском центре развития психологии и детства «Псилогия» с СЖ 5-го типа. Этическое разрешение на генетический анализ и сбор данных в настоящем исследовании было предоставлено Комитетом по этике исследований Дальневосточного государственного медицинского университета (протокол №2 от 22.03.2022). Письменное информированное согласие было получено от участников или членов их семей.

Ребенок рожден от 5-й беременности, от 2-х родов на 39-й неделе, массой 3790 г, ростом 55 см, окружность головы 34 см, оценка по шкале Апгар 8—9 баллов. В родильном доме диагностирована гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных 1-й степени. Нейросонография в 1 мес — дилатация левого бокового желудочка, внутрижелудочковое кровоизлияние слева в сосудистом сплетении. Раннее психомоторное развитие с задержкой. В возрасте 3 мес ребенок перестал фиксировать взгляд, появился спонтанный нистагм. Пациентка осмотрена офтальмологом в 4 мес — заподозрена частичная нисходящая вторичная посторбитальная атрофия зрительных нервов, сходящееся косоглазие. При проведении зрительных вызванных потенциалов в 6 мес — признаки демиелинизирующего поражения с двух сторон, увеличение латентности пика P2. Пациентка наблюдалась у невролога с диагнозом «гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных», получала курсы нейрометаболического лечения — без эффекта. Самостоятельная ходьба с 12 мес. В возрасте 2 лет проведена МРТ головного мозга, которая выявила асимметрию гиппокампальных областей. У пациентки отмечалась задержка речевого развития: единичные слова появились с 2 лет 6 мес, фразы — с 2 лет 8 мес. В возрасте 3 лет заподозрены генетическая патология и изолированная врожденная атрофия зрительных нервов. Родители пользовались услугами китайской нетрадиционной медицины. В 4 года у ребенка нарушилась ходьба, появилась атаксия. С 6 лет ребенок наблюдался с диагнозом «слепота, ранняя мозжечковая атаксия, амавроз, нарушение экспрессивной речи, когнитивные нарушения». В возрасте 6 лет повторно проведена МРТ головного мозга — умеренно выраженные атрофические изменения мозжечка. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости, почек, надпочечников, сердца, щитовидной железы без патологии. Ребенок обучается по адаптивной образовательной программе для детей с задержкой психического развития и нарушением зрения. В 11 лет развился первый билатеральный тонико-клонический эпилептический приступ с фокальным началом. Проведен видео-ЭЭГ-мониторинг ночного сна в 12 лет — основной ритм замедлен, сон модулирован, периодически в бодрствовании и сне регистрируются одиночные и сгруппированные диффузные разряды комплексов пик-медленные волны низкого индекса. От приема противоэпилептических препаратов родители отказались. Через 1 год был повторный аналогичный эпилептический приступ. Проведено полноэкзомное секвенирование, обнаружена компаунд-гетерозиготная мутация c.6604delA (p.Ile2202fs) и c.2991+1655A>G в гене CEP290 (chr12:88453715delA, NM_025114.3; chr12:88494960A>G, NM_025114.3). При проведении секвенирования по Сэнгеру выявлено носительство данных мутаций у отца и матери (рис. 1). В неврологическом статусе в 14 лет у пациентки низкопосаженные ушные раковины, патологический прикус, неровный зубной ряд, поражение эмали, низкое небо, поперечная борозда на правой руке, продольная исчерченность ногтевой пластинки, гипертрихоз, полная слепота, не фиксирует взгляд, нистагм, мышечная гипотония, сухожильные рефлексы оживлены с клонусами стоп, выраженная дизартрия, тремор покоя, дизметрия, атаксия, невозможность самостоятельно передвигаться, дисфагия. На основании клинической картины, инструментальных методов исследования и молекулярно-генетического анализа выставлен диагноз «СЖ 5-го типа».

Родословная семьи.

Обсуждение

Фенотип, связанный с мутациями CEP290, в основном характеризуется неврологическими и нейровизуализационными особенностями СЖ, связанного с тяжелым поражением сетчатки и почек. Однако клинический спектр широк, включая неполные фенотипы, такие как церебеллоретинальный и церебеллоренальный синдромы. Идентификация мутаций в гене CEP290 у пациентов без поражения почек расширяет фенотипический спектр [7]. Понимание корреляции генотип—фенотип имеет важное значение для выбора метода диагностики, уточнения прогноза и рекомендаций по лечению и наблюдению. До недавнего времени не было возможности определить генетическую причину у большинства пациентов с СЖ. Появление секвенирования следующего поколения произвело революцию в изучении менделевских нарушений, ускорив открытие новых генов. У 428 пациентов из 363 семей при анализе 27 генов, ассоциированных с СЖ, был поставлен молекулярно-генетический диагноз в 62% случаев. Мутация в гене CEP290 была на 3-м месте по распространенности в данном исследовании и составляла 7% от всех исследуемых семей [8]. В доступной литературе описано наблюдение мальчика 4 лет с нарушением зрения, нистагмом, нарушением интеллектуального развития, атаксией. Примечательно, что у пробанда был брат 10 лет с аналогичным фенотипом. По данным МРТ головного мозга выявлялись гипоплазия червя мозжечка, «признак коренного зуба». При этом не было патологии почек, легких и печени. Молекулярно-генетический анализ показал биаллельную мутацию: гетерозиготный нонсенс-вариант (c.5953G>T [p.E1985*]) в гене CEP290 и делеция 12q21.32 [9].

В настоящее время персонализированные методы лечения СЖ доступны только в рамках научных исследований. Будущие испытания, вероятно, будут связаны с геном CEP290, основной причиной СЖ 5-го типа. Рассматривают вопрос о применении антисмысловых олигонуклеотидов, которые могут усиливать функцию гена, блокируя аберрантный сплайсинг или вызывая пропуск экзонов с патогенными вариантами [10, 11]. Эти методы лечения все еще находятся на стадии разработки.

Заключение

В статье представлен клинический случай пациентки с СЖ 5-го типа, ассоциированным с новой компаунд-гетерозиготной мутацией в гене CEP290; с дебютом заболевания в младенческом возрасте, зрительными нарушениями, гипотонией, прогрессирующей атаксией, дизартрией, эпилепсией, атрофией мозжечка, без патологии почек, что расширяет фенотипический спектр СЖ 5-го типа, ассоциированный с мутациями в гене CEP290.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.