Эпилепсия является важнейшей биологической, медицинской и социальной проблемой, занимая третье место в числе органических заболеваний мозга. И не только: со времени великого Х. Джексона [1] эпилепсия успешно используется в качестве модели для изучения структурно-функциональной организации головного мозга человека [2—5]. В 100-летний юбилей основанной другим великим ученым В.М. Бехтеревым [6] Русской (в дальнейшем Российской) лиги для борьбы с эпилепсией в моем лице Американский биографический институт наградил Российскую противоэпилептическую лигу (РПЭЛ) золотой медалью и сертификатом «За выдающийся вклад в проблему: эпилепсия и функциональная организация головного мозга человека». В 2011 г. аналогичный шаг предпринял Международный биографический институт (Кембридж, Великобритания). Как знакомство с театром начинается с вешалки, так и знакомство с тем или иным заболеванием начинается с эпидемиологии. Оценка распространенности эпилепсии — 50—60 млн человек — весьма приблизительна. И при этом сюда не входит бóльшая часть стран Африки и Ближнего Востока, а также Индия. В России разброс показателей по разным регионам колеблется вдвое и более. Многие пациенты скрывают свою болезнь из-за угрозы негативных социальных последствий.

Распространенность эпилепсии не меньше, чем болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и детского церебрального паралича вместе взятых. В отличие от них, ВОЗ признал эпилепсию потенциально излечимым заболеванием [7]. Это может помочь решению демографической задачи — приостановить убыль населения страны и пополнить ее социально значимыми гражданами.

При пересмотре Международной противоэпилептической лигой классификации эпилептических припадков (ILAE, 2013, 2017) подтверждено определение эпилепсии как заболевания, характеризующегося устойчивой предрасположенностью к генерированию эпилептических припадков [8]. Таким образом, если есть предрасположенность, то есть и потенциальная угроза возникновения эпилепсии. В той же публикации МПЭЛ приведена схема взаимоотношений между разными формами эпилепсии и типами эпилептических припадков. В соответствии с классификацией могут быть следующие виды приступов: очаговый (фокальный), генерализованный, криптогенный. По типу эпилепсии выделяют очаговую, генерализованную и комбинацию очаговой и генерализованной. Выделяют структурные, генетические, инфекционные, метаболические, иммунные и неизвестные этиологические факторы эпилепсии. Это противоречит данному той же ILAE приведенному выше определению эпилепсии. Что касается различных повреждающих мозг событий, в частности черепно-мозговой травмы, после которых возникают эпилептические припадки, то, во-первых, философии и медицине известно, что «после этого — не вследствие этого», во-вторых, подобные события следует расценивать не более, чем факторы провокации припадков у лиц с устойчивой предрасположенностью к эпилептическим припадкам. Это было показано еще в 1980 г. [9] и в последующих фундаментальных работах [2—5]. Вспомним, что еще относительно недавно причиной развития эпилепсии считались как генетические нарушения, так и повреждения мозга. Приводим схему основателя советской нейрогенетики крупнейшего отечественного ученого С.Н. Давиденкова (рис. 1). А вот та же схема, скорректированная с учетом теперешних знаний (рис. 2). На схеме С.Н. Давиденкова линия, начинающаяся из самой начальной точки верхнего левого угла заканчивается в конечной точке правого нижнего ее угла, разделяет два основных фактора происхождения эпилепсии. При этом роль генетического фактора падает до нуля (нижний треугольник), в то время как роль факторов повреждения мозга подчиняется такой же закономерности в обратном порядке (верхний треугольник). Таким образом, крайние точки линии деления представляют собой соответственно «чистую» идиопатическую (ИЭ) (генуинную) и «чистую» симптоматическую эпилепсию (СЭ). Однако с учетом вышеприведенной современной дефиниции эпилепсии как заболевания, характеризующегося устойчивой предрасположенностью к генерированию эпилептических припадков, в когорте пациентов, у которых болезнь тем не менее развивается, диагональ не может упираться в нижний угол схемы. Диагональ становится приподнятой, что отражает наличие больных эпилепсией, у которых отсутствуют значимые факторы повреждения мозга и, следовательно, заболевание реализуется только генетическим фактором. Собственно, ILAE подтвердила это косвенно, изменив название формы эпилепсии с генерализованными эпилептическими припадками пробуждения на генетическую.

Рис. 1. Наследственные и экзогенные факторы при эпилепсии. Схема С.Н. Давиденкова.

ИЭ — идиопатическая эпилепсия; КЭ — криптогенная эпилепсия; ПЭ — приобретенная эпилепсия.

Рис. 2. Современная модификация схемы С.Н. Давиденкова.

СЭ — симптоматическая эпилепсия.

Следующим дискуссионным аспектом проблемы является эпилепсия, причины которой мы не знаем (криптогенная эпилепсия, КЭ). ILAE несколько раз меняла указанную терминологию [10] и в конечном счете в 2017 г. остановилась на термине «эпилепсия, причина которой неизвестна» [11].

Цель исследования — на основании анализа комплексного обследования больных (клинико-нейропсихологического, генетического, нейровизуализации) выявить признаки, отличающие/сберегающие черты КЭ относительно СЭ и генерализованной ИЭ.

Материал и методы

Обследованы 375 больных с различными формами эпилепсии: 231 — с СЭ, 66 — с ИЭ и 78 — с КЭ. Работа была выполнена совместными исследованиями Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова и Научного центра неврологии РАН. Всем пациентам проводилось общепринятое клиническое обследование, затем они были разделены на кластеры в соответствии с задачей исследования.

Первый кластер. Выявить отличительные особенности психоэмоционального статуса больных, оценить качество жизни и сопоставить их с тяжестью приступов и другими показателями у больных ИЭ (n=30), КЭ (n=90), СЭ (n=30). Психоэмоциональный статус определялся с использованием госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS), качество жизни — по опроснику QOLIE-89, оценка тяжести приступов — по NHS3.

Второй кластер. Определить наличие генетических нарушений у больных КЭ (n=78) и провести функциональную МРТ (фМРТ) у данной группы. Все пациенты второго кластера с КЭ (n=78) и здоровые (n=140) были этнические русские, им был проведен скрининг полиморфизма гена SCN1A IVS5N+5G→A. Геномика ДНК определялась в экстрагированных лейкоцитах периферической крови методом Wizard Genomic DNA Purification Kit («Promega», США), образцы были генотипированы по методике the SCN1A IVS5N+5G→A polymorphism путем применения TaqMan-based real-time PCR.

фМРТ покоя («Siemens Verio», 3,0 Тл; TR 2400 мс, ТЕ 30 мс, flip angle 90°, размер воксела 3×3×3 мм, 190 измерений, общее время исследования 7,42 мин) проведена у больных КЭ в период ремиссии (n=19) и в контрольной группе здоровых (n=12). Все обследованные подписывали информированное согласие на участие в исследовании.

Результаты

Частота эпилепсии в семье составила при ИЭ — 19%, при СЭ — 4,2% и при КЭ — 11%. Пациенты с КЭ имели клинически выраженную тревогу (11,31 балла), а пациенты с СЭ и ИЭ — субклинически выраженную тревогу (10,33 и 9,00 балла соответственно). При оценке показателей качества жизни у пациентов с КЭ по ряду шкал получены более высокие результаты, чем при СЭ, но не достигающие уровня достоверности. У пациентов с КЭ и ИЭ показатели опросника QOLIE-89 статистически различались по 7 шкалам: ограничения психической деятельности (p=0,04), работа/вождение/социальная функция (p=0,03), концентрация внимания (p=0,05), нарушение памяти (p=0,01), побочное влияние лекарств (p=0,02), изменения в состоянии здоровья (p<0,001), оценка здоровья в целом (p=0,04).

При сравнении уровня тревоги и значений опросника QOLIE-89 были получены достоверные различия у пациентов с КЭ и СЭ по субшкале «роль психических ограничений» (p=0,004), а у пациентов с КЭ и ИЭ — «память» (p=0,04) и «восприятие здоровья» (p=0,02).

Пациенты с СЭ имели более тяжелые приступы. При сравнении тяжести приступов и значений опросника QOLIE-89 были получены достоверные различия у пациентов с СЭ и КЭ по субшкалам «роль психических ограничений» (p=0,004), «работа/вождение/социальная функция» (p=0,03), «роль физических ограничений» (p=0,04). У пациентов с СЭ и ИЭ были выявлены достоверные различия по субшкалам «роль психических ограничений» (p=0,05), «работа/вождение/социальная функция» (p=0,002), «боязнь приступов» (p=0,03).

Частота генотипа AA гена SCN1A была выше статистически значимо в группе пациентов с КЭ по сравнению с контрольной группой (p=0,01; ОШ 2,11, 95% ДИ 1,20—3,73). фМРТ позволила в группе пациентов с КЭ отметить достоверное (p=0,001) значительное уменьшение активации в обеих парагиппокампальных извилинах, предклиньях, средних лобных извилинах, справа в задней части поясной извилины, слева в нижней лобной и средней височной извилине.

Обсуждение

На протяжении последних 35 лет ILAE несколько раз меняла квалификацию КЭ: от эпилепсии, происхождение которой неизвестно, до эпилепсии, где КЭ была определена как предположительно симптоматическая («presumed symptomatic») и вновь эпилепсии неизвестного происхождения [1, 2]. Это определило задачи данного исследования.

Клинико-генетический анализ (эпилепсия в семье) показал, что КЭ занимает срединное положение между ИЭ и СЭ. При оценке психоэмоционального статуса больных в нашей работе обращает на себя внимание необычно высокий уровень тревоги у пациентов с КЭ по сравнению с ИЭ и СЭ. Одно из возможных объяснений: КЭ — заболевание, происхождение которого неизвестно, последнее нашло отражение в русской поговорке «Лучше ужасный конец, чем ужас без конца». Было показано, что чем выше уровень тревожности, тем ниже показатели качества жизни. Однако в нашем исследовании получены стойкие тенденции, характеризующие более высокие показатели качества жизни у пациентов с КЭ, чем у больных СЭ, несмотря на высокий уровень тревоги у этих больных, что приближает КЭ к ИЭ.

Одним из факторов эпилептогенеза является патология ионных каналов, в частности натриевых. По нашим данным, подтверждением участия генетического фактора является статистически достоверное увеличение частоты генотипа AA у больных КЭ по сравнению с контрольной группой.

В конце XIX — начале XX века в неврологии был введен термин «эпилептическая энцефалопатия» как клинико-морфологическое понятие. Со времени W. Penfeild, H. Jasper [2] известно, что эпилептическая активность сопровождается изменением кровотока в эпилептогенном очаге и за его пределами. При этом относительного увеличения кровотока во время припадка недостаточно для удовлетворения метаболического спроса. Введение в клиническую практику фМРТ подтвердило определение эпилептической энцефалопатии как клинико-электроэнцефалографического понятия, расширило и конкретизировало эти данные. Изменения за пределами эпилептогенного очага свидетельствуют о широком вовлечении в эпилептический процесс так называемой нервной сети. В настоящее время фМРТ считается не менее важной по сравнению с данными электроэнцефалограммы для определения механизмов эпилептогенеза [8]. В наших исследованиях у больных КЭ обнаружены как симметричные (в парагиппокампальных, лобных извилинах), так и асимметричные изменения. Это может указывать на формирование эпилептических систем по смешанному типу с вовлечением не только срединных, но и корковых структур в разных полушариях, что позволяет предположить участие как генетического, так и экзогенного факторов.

Советским неврологом и нейрогенетиком С.Н. Давиденковым было показано, что всех больных эпилепсией можно ранжировать по 2 факторам заболевания: наследственным и органическим поражениям мозга [9]. В соответствии с новой дефиницией эпилепсии генетический фактор значим при всех формах эпилепсии. Это дало основание модифицировать схему С.Н. Давиденкова [10]. ИЭ (генетическая) и СЭ (структурно-метаболическая) занимают крайние положения, что принципиально отличает их от КЭ, которая находится между ними.

Заключение

КЭ является следствием комбинации двух главных факторов риска эпилепсии: наследственного и экзогенного поражения мозга, однако менее явно выраженных по сравнению с ИЭ и СЭ. В другой работе на основании обширного материала заключают, что эпилепсия, причина которой неизвестна (КЭ), является генетической, реализуемой под влиянием экзогенных факторов [12].

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.