Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) — одна из основных причин инвалидизации и смертности. ССЗ часто сопровождаются разнообразными психопатологическими проявлениями, наличием астенического синдрома (АС). Астения (греч.: бессилие, отсутствие сил), или АС, является одним из наиболее часто встречающихся в клинической практике синдромов. Характерные для АС жалобы на «постоянное ощущение и (или) жалобы на чувство общей слабости, повышенной утомляемости (при любом виде нагрузки), а также снижение работоспособности, в сочетании с двумя и более из нижеперечисленных жалоб: мышечные боли; головные боли напряжения; головокружение; нарушения сна; диспепсия; неспособность расслабиться, раздражительность» (определение астении в МКБ-10) [1] встречаются вне зависимости от возраста у значительного числа кардиологических больных, достигая 60—75%, что ухудшает течение основного заболевания и существенно снижает качество жизни [2, 3]. Опрос 277 врачей разных специальностей из 26 городов России выявил, что более 1/3 пациентов, в том числе с ССЗ, обращаются за помощью именно по поводу астении [4]. Отсутствие общепринятой классификации АС, четкой концепции патогенеза его развития затрудняет выбор терапии этого состояния.

В современной медицинской практике для обозначения астенических расстройств используют два основных термина: АС, традиционно встречающийся в отечественной литературе и клинической практике, и «синдром хронической усталости» (Chronic Fatigue Syndrome), который получил распространение в англоязычной литературе [5]. Патогенетические механизмы развития АС у пациентов с ССЗ могут носить сочетанный характер: нередко отмечаются психогенные реакции на сам факт соматического страдания, кроме того, АС может быть следствием передозировки тех лекарственных препаратов, которые используются в качестве базисной терапии ССЗ (антигипертензивные препараты, бета-адреноблокаторы, диуретики), в основе формирования АС могут лежать нарушения центральной и церебральной гемодинамики [6]. Все эти факторы могут способствовать изменениям функции ретикулярной активирующей системы (РАС) с последующим нарушением регуляции использования энергетических ресурсов организма, развитием метаболических расстройств, приводящих к гипоксии, ацидозу с нарушением процессов образования и использования энергии. Астению можно охарактеризовать как реакцию организма на любое состояние, угрожающее истощением энергетических ресурсов. Благодаря большому количеству связей, РАС играет важную роль в обеспечении физической активности, модуляции психологического состояния, аффективного выражения, а также в интеллектуальных функциях. Она вовлечена в контроль координации произвольных движений, вегетативную и эндокринную регуляцию, сенсорное восприятие, запоминание, активацию коры головного мозга [7].

В ведении пациентов с АС важное место занимают мероприятия по лечению заболеваний, его вызывающих, однако понимание механизма развития астении на клеточном уровне как нарушение нормального метаболизма клетки приводит к пониманию целесообразности использования метаболических корректоров в комбинированном лечении пациентов с ССЗ, что позволяет снизить количество побочных эффектов, включая седацию или гиперстимуляцию, вследствие применения психостимуляторов, антидепрессантов, седативных средств, традиционно используемых в лечении АС [8].

Левокарнитин (ЛК, L-карнитин) и ацетил-L-карнитин (АЛК) благодаря донорству ацетильных групп позволяют оказывать положительное действие на митохондриальный энергетический обмен, способствуя процессам окисления и фосфорилирования в цикле Кребса и дыхательной цепи. ЛК обеспечивает перенос длинноцепочечных жирных кислот (ацил-CoA) в митохондрии для последующей утилизации путем β-окисления при участии фермента карнитинацетилтрансферазы. Этот эффект особенно важен для пациентов с АС, так как установлена четкая связь между уровнем ЛК в плазме крови и риском развития АС, а также степенью дефицита ЛК, нарушением обмена длинноцепочечных жирных кислот и выраженности АС [9, 10]. В недавней нашей публикации были представлены данные по оценке эффективности последовательной терапии ЛК и АЛК у пациентов с сердечно-сосудистой патологией (артериальная гипертензия (АГ) и/или ишемическая болезнь сердца (ИБС)) и умеренным когнитивным дефицитом [11], где было показано, что у пациентов с ССЗ использование ЛК и АЛК уменьшает выраженность когнитивного дефицита.

Цель исследования — оценка антиастенического эффекта последовательной терапии ЛК и АЛК пациентов с АГ и/или ИБС с АС.

Материал и методы

В открытое сравнительное исследование были включены 120 пациентов в возрасте 54—67 лет с АГ и/или ИБС с АС, рандомизированные в две группы. Пациенты 1-й группы (n=60) в дополнение к базисной терапии по поводу основного заболевания получали ЛК (Элькар раствор для внутривенного и внутримышечного введения 100 мг/мл, компания ПИК-ФАРМА) в/в струйно в течение 10 дней в дозе 1000 мг/сут с последующим переходом на пероральный прием АЛК (Карницетин, компания ПИК-ФАРМА) по 500 мг (2 капсулы) 2 раза в сутки на протяжении 2 мес. Пациенты 2-й группы (n=60) получали только базисную терапию по поводу основных заболеваний. Длительность наблюдения составила 70 дней.

Выраженность АС оценивали с применением опросника MFI-20 (Multidimensional Fatigue Inventory) и визуальной аналоговой шкалы VAS-A (Visual Analogue Scale Measuring Fatigue). Опросник MFI-20 состоит из 5 подшкал и позволяет оценить выраженность общей, физической и психической астении, пониженную активность, снижение мотивации. Результат оценки в 30 баллов и более — основание для установления диагноза астении [12]. Шкала VAS-A позволяет количественно оценить субъективную выраженность следующих показателей: психическая и соматическая астения, нарушение социального функционирования. Шкала ранжирована от 0 (чрезмерное истощение) до 10 (очень хорошее самочувствие) баллов, более высокий балл свидетельствует о меньшей выраженности АС.

Все пациенты, включенные в исследование, подписали информированное согласие на участие в нем.

Критерии включения: наличие верифицированных ИБС и/или АГ; наличие АС.

Критерии невключения: прием нейротропных средств и церебропротекторов в течение 6 мес до начала исследования; заболевания печени в активной стадии или повышение активности АЛТ в 3 раза выше верхних границ нормы; уровень креатинина >300 ммоль/л; злоупотребление алкоголем; онкологические заболевания; неспособность понять суть программы исследования. Исследование получило одобрение локального Этического комитета.

Общая длительность наблюдения составила 70 дней. Включенные в исследование пациенты были сопоставимы по возрасту, полу, характеру и тяжести сердечно-сосудистой патологии, частоте встречаемости сахарного диабета (СД) 2-го типа. Значимых различий в структуре и частоте назначения лекарственных препаратов между группами не было. Клинико-демографическая характеристика пациентов представлена в табл. 1.

Таблица 1. Исходная характеристика пациентов, включенных в исследование

Примечание. ИМТ — индекс массы тела; ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения; ФВ — фракция выброса; ИМ — инфаркт миокарда; САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление; ЧСС — частота сердечных сокращений; ИАПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента; АРА II — антагонисты рецепторов ангиотензина II, β-АБ — бета-адреноблокаторы; АК — антагонисты кальция; АМКР — антагонисты минералкортикоидных рецепторов.

В ходе исследования проводилось динамическое наблюдение за пациентами: физикальное обследование, регистрация ЭКГ, лабораторные исследования (клинический анализ крови, определение в крови содержания общего холестерина, холестерина липопротеинов высокой и низкой плотности, триглицеридов, креатинина, аспарагиновой (АСТ) и аланиновой (АЛТ) трансаминаз, щелочной фосфатазы, глюкозы крови натощак) (биохимический анализатор LEASYS-2, «AMS», Италия). Определялся уровень эндотелина-1 в сыворотке крови (Quantikine ELISA Endothelin-1 Immunoassay, «R&D Systems», США) и оксида азота в сыворотке и плазме крови (нитраты и нитриты) путем иммуноферментного анализа («Total Nitric Oxide Assay Kit», США).

Статистическую обработку результатов проводили параметрическими и непараметрическими методами с помощью пакета программ Statistica 6.0 («StatSoft Inc.», США). Статистически значимым считали различие в показателях групп >95% (p<0,05).

Результаты

В 1-й группе АС был диагностирован у 52 (86,6%) пациентов, во 2-й — у 51 (85%). В структуре жалоб у обследованных пациентов преобладали повышенная утомляемость (100%), чувство постоянной усталости (100%), общая слабость (100%), у большинства отмечалось снижение работоспособности (81,7%) и концентрации внимания (71,7%), ухудшение памяти (53,3%), трудности в усвоении новой информации (40,0%). Более чем у 1/2 пациентов был нарушен сон (70%), снижены настроение (74,6%) и самооценка (48,3%). До начала лечения, по данным оценки шкал MFI-20, VAS-A, у пациентов, включенных в исследование, преобладали астенические нарушения легкой и средней степени тяжести. Суммарные значения при обследовании при помощи опросника MFI-20 в 1-й группе составили 60,3±0,8 балла, во 2-й — 60,4±0,9 балла (p>0,05). Наиболее часто у обследованных пациентов были представлены общая и физическая астения (табл. 2).

Таблица 2. Динамика показателей опросника MFI-20 у пациентов, включенных в исследование, баллы, M±m

Примечание. Δ — разница между показателями до начала лечения и после его окончания; * — различия между группами достоверны, p<0,05.

Полученные данные свидетельствуют, что значения суммарного балла по шкале MFI-20 и показатели по 5 ее субшкалам в ходе 70-дневной терапии в обеих группах снижались по сравнению с исходными значениями. Однако в 1-й группе снижение суммарного балла было более выражено и имело статистически значимый характер по сравнению со 2-й группой (p<0,05).

Оценка структуры АС в 1-й группе к 70-му дню терапии свидетельствовала о достоверном уменьшении проявлений общей астении, повышении физической активности, уменьшении проявлений психической астении. Разница между группами носила статистически значимый характер. Самооценка динамики состояния по шкале MFI-20 показала, что доля больных с клинически выраженными признаками астении (>60 баллов) достоверно уменьшалась на фоне терапии. Во 2-й группе пациентов значимого улучшения не отмечено.

В 1-й группе к окончанию периода наблюдения установлена корреляционная связь между выраженностью АС (по шкале MFI-20) и дисфункцией эндотелия (r=–0,42; p<0,05 и r=0,28; p<0,05 для эндотелина-1 и оксида азота соответственно). Интерес представляет и тот факт, что в 1-й группе снижение выраженности астенических проявлений коррелировало с улучшением когнитивных функций по данным оценки по Краткой шкале оценки когнитивных функций (MMSE), результаты оценки влияния сочетанной терапии ЛК и АЛК у этой категории пациентов были представлены ранее [11]: средними показателями по шкалам общей астении (r=–0,8; p<0,05), пониженной активности (r=–0,82; p<0,05) и психической астении (r=–0,86; p<0,05).

Оценка по шкале VAS-A продемонстрировала сходные результаты по субшкалам «физическая астения» и «психическая астения». У больных 1-й группы показатель психической астении составил 6,1 [5; 7] балла, 2-й — 6,4 [5; 8] балла. По окончании наблюдения в 1-й группе отмечено увеличение этого показателя до 8,4 [5; 10] балла (p<0,05). Во 2-й группе статистически значимых изменений не наблюдалось (7,1 [5; 9] балла).

Значения по субшкале «физическая астения» VAS-A исходно в 1-й группе составили 5,5 [5; 7] балла, во 2-й — 5,2 [5; 7] балла. В 1-й группе пациентов на 70-й день терапии средние значения по этой субшкале составили 8,4 [7; 9] балла (p<0,05), во 2-й — 7,1 [7; 8] балла (p>0,05). Разница между группами статистически значима (p<0,05).

Обсуждение

Полученные данные о снижении выраженности АС можно объяснить, с одной стороны, улучшением энергетических процессов в РАС с последующим увеличением синтеза АТФ, с другой — улучшением кровоснабжения головного мозга. Препараты, улучшающие метаболизм и энергообеспечение тканей, уменьшающие их гипоксию, широко используются в клинической практике, что связано с пониманием доминирующей роли митохондрий и их возможности в обеспечении всех клеток энергией. Имеющиеся к настоящему времени данные свидетельствуют, что ЛК и АЛК являются органопротективными препаратами, они оказывают нейро- и кардиопротективный эффекты [13—24], уменьшают выраженность проявлений синдрома хронической усталости при различных патологических состояниях [25, 26]. Анализ антиастенического действия последовательной терапии ЛК и АЛК продемонстрировал положительное влияние терапии по всем шкалам астении, но наиболее выраженное в отношении ее психических проявлений, а также физической астении, что косвенно может указывать на энергозависимый положительный эффект препаратов.

АЛК поставляет активированный ацетат непосредственно в матрикс митохондрии для образования ацетил-CoA, участвующего в цикле трикарбоновых кислот, являясь субстратом для энергозависимых обменных процессов. АЛК является донором ацетильных групп и увеличивает внутриклеточный уровень карнитина. Подобно ЛК, АЛК участвует в контроле соотношения митохондриального ацил-CoA/CoA и пероксисомального окисления жирных кислот [27]. Экспериментальные исследования показали, что АЛК быстро проникает в мозг [28] и метаболизируется с образованием свободного карнитина и ацетил-CoA [29, 30], обеспечивая как карнитин для транспорта жирных кислот через мембраны митохондрий, так и ацетил-CoA, который может участвовать в процессах метаболизма липидов, нейротрансмиттеров (глутамат, гамма-аминомасляная кислота) или цикла трикарбоновых кислот для производства энергии [29—31]. В мозге АЛК поступает путем активного транспорта, опосредованного высокоаффинными органическими катионными/карнитиновыми транспортерами (OCTN2/OCTN3), присутствующими в гематоэнцефалическом барьере, нейронах и астроцитах [32]. Кроме того, АЛК обладает рядом свойств, которые могут опосредовать нейропротективное действие, включая синтез ацетилхолина [33]. АЛК способен модулировать не только холинергическую, но и дофаминергическую нейротрансмиссию [34]. Он усиливает действие серотонина, а также защищает клетки мозга от нейротоксического эффекта аммиака и глутамата [35].

Одним из важных эффектов ЛК и АЛК может быть возможность коррекции дисфункции эндотелия, являющейся ключевым звеном развития многих заболеваний [11]. Установленное в ходе исследования наличие корреляционной связи между снижением выраженности АС и уровнями эндотелина-1 и оксида азота в сыворотки крови может свидетельствовать о том, что купирование психологической и физической составляющих АС опосредовано противоишемическим эффектом последовательной терапии ЛК и АЛК. При этом противоишемический эффект ЛК не связан с изменением артериального давления и ЧСС, а обусловлен, по-видимому, лишь улучшением метаболизма клетки и сохранением запасов АТФ в период ишемии [36, 37].

Таким образом, проведенное исследование свидетельствует о дополнительных возможностях воздействия последовательной терапии L-карнитином (Элькар раствор для внутривенного и внутримышечного введения 100 мг/мл, компания ПИК-ФАРМА) и ацетил-L-карнитином (Карницетин, компания ПИК-ФАРМА) на выраженность симптомов астенического синдрома, а отмеченные эндотелиотропные свойства позволяют рекомендовать его в составе комплексной персонифицированной терапии пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.