В России насчитывается не менее 1,5 млн пациентов, страдающих хроническими формами цереброваскулярных заболеваний, поэтому актуальность решения этой проблемы можно определить как чрезвычайную, требующую концентрации усилий специалистов разных профилей [1]. Хроническая ишемия головного мозга (ХИМ, дисциркуляторная энцефалопатия) — синдром прогрессирующего многоочагового или диффузного его поражения, клинически проявляющийся неврологическими и психоэмоциональными нарушениями [2]. Субклинические поражения головного мозга выявляются у 44% больных с артериальной гипертензией (АГ), что примерно в 2 раза превышает распространенность поражения при АГ сердца и почек [3].

Ведущую роль в формировании когнитивных нарушений при АГ играет поражение глубинных отделов белого вещества головного мозга и базальных ганглиев, что приводит к феномену корково-подкоркового разобщения. Существует тесная связь ХИМ и стресса как в психологическом, так и в физиологическом аспектах [4]. Стресс является дополнительным фактором риска возникновения и прогрессирования ХИМ. В условиях ХИМ происходит нарушение деятельности центральных регуляторных механизмов стрессовой реакции. Как правило, наблюдается снижение компенсаторных возможностей вследствие длительного воздействия ишемии, ослабляется стрессоустойчивость, что способствует дальнейшему усугублению патологического процесса [5].

Клинические особенности сосудистых когнитивных нарушений при ХИМ проявляются брадифренией, затруднением переключения внимания, инертностью мышления, снижением когнитивного контроля, нарушением памяти, зрительно-пространственными расстройствами [6]. Существует точка зрения о динамическом характере и потенциальной обратимости церебральной ишемии, что требует проведения неотложных и плановых мероприятий по восстановлению мозгового кровотока и защите мозга от ишемического поражения [7].

ХИМ сопровождается активацией процессов перекисного окисления липидов и оксидативного стресса [8]. Свободнорадикальное окисление — универсальный патофизиологический феномен при многих патологических состояниях. При нарушении процессов продукции энергии и неполном восстановлении кислорода происходит образование высокореактивных свободных радикалов. Головной мозг особо чувствителен к окислительному стрессу, последний играет значимую роль в патогенезе ишемии мозга. Повышенная продукция свободных радикалов — одна из причин стойкого спазма сосудов и срыва ауторегуляции мозгового кровообращения, а также прогрессирования постишемического отека-набухания вследствие дисфункции повреждения мембранных насосов. В результате энергодефицита, возникающего в процессе ишемии, снижается активность ферментов антиоксидантной (АО) защиты и уменьшается количество эндогенных АО веществ [9]. В комплексном лечении пациентов с ХИМ широко используются лекарственные средства, обладающие мультимодальным действием, в частности отечественный комбинированный препарат Цитофлавин, содержащий янтарную кислоту, никотинамид, рибофлавин и инозин и монопрепарат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат (ЭМГПС, Мексидол). Оба препарата обладают широким спектром положительных эффектов, необходимых для лечения данной патологии прежде всего антигипоксическим и АО [10—14].

Цель исследования — определение суммарной АО активности сыворотки крови (АОА) больных с ХИМ I—II ст. на фоне лечения Цитофлавином или ЭМГПС и оценка влияния препаратов на состояние когнитивных функций и эмоциональной сферы пациентов.

Материал и методы

Основную группу составили 12 женщин с ХИМ I—II ст., получавшие в амбулаторных условиях в составе комплексной терапии Цитофлавин (по 1 таблетке 2 раза в сутки утром и в обед в течение 30 дней); группу сравнения — 12 пациенток с ХИМ I—II ст., которые в составе комплексной терапии получали ЭМГПС по 125 мг (1 таблетка 2 раза в сутки, утром и в обед) в течение 30 дней. Группы были сопоставимы по возрасту, полу, представленности факторов риска, выраженности неврологических проявлений, характеру базисной терапии. Пациентки двух групп получали базовую терапию, включавшую антигипертензивные и антиагрегантные препараты. Исследование проводилось открытым методом, при отборе пациенток в исследование был применен метод рандомизации.

Критерии включения: возраст от 55 до 75 лет; женский пол; наличие клинических проявлений ХИМ, подтвержденной результатами нейровизуализационного исследования; стенозирующее поражение церебральных артерий.

Критерии невключения: перенесенный за 3 мес до начала исследования инсульт или за 1 мес — инфаркт миокарда; плохо контролируемая АГ с артериальным давлением >200/100 мм рт.ст.; застойная сердечная недостаточность; онкологические заболевания; печеночная и/или почечная недостаточность; одновременное участие в других клинических исследованиях; одновременный прием вазоактивных, ноотропных, психоактивных, антиоксидантных препаратов; установленная индивидуальная непереносимость Цитофлавина, ЭМГПС и их компонентов. Все пациентки подтвердили свое участие в исследовании подписанием информированного согласия.

Для оценки неврологического статуса применяли клинический осмотр с оценкой мышечной силы по 6-балльной системе. Выраженность тревоги и депрессии оценивали по госпитальной шкале тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS); когнитивные функции — с помощью батареи лобной дисфункции (БДЛ), теста Мюнстерберга для оценки восприятия и внимания [15, 16]. Обязательными были фиксирование и анализ возникших нежелательных явлений (НЯ).

Психофизиологический статус пациенток оценивался с помощью компьютеризированной системы тестов «Исследователь временных и пространственных свойств человека» [17]. В компьютерную программу входили 12 тестов, позволяющих оценить темп нервной деятельности: теппинг-тест (количество нажатий на клавишу «пробел»), временные показатели (время простой сенсомоторной реакции на световой или звуковой стимулы, с), оценка времени реакции на движущийся объект (с), индивидуальная минута (с), определение величины ошибок при оценке угловой скорости движения (% по модулю), воспроизведение длительности временного интервала, заполненного световым и/или звуковым сигналом (с) и пространственные (величина ошибок, допущенных при оценке и отмеривании величины отрезков (% по модулю), величина ошибок при оценке величины предъявляемых углов в градусах (% по модулю), величина ошибок при узнавании предъявляемых углов (% по модулю)). Анализировались те психофизиологические характеристики, которые в совокупности определяют особенности пространственно-временного гнозиса. АОА оценивали при помощи метода катодной вольтамперометрии [18, 19]. Обследование пациенток проводили на момент включения в исследование (1-й визит) и повторно через 30 сут наблюдения (2-й визит).

Результаты обрабатывали с помощью методов непараметрической статистики (дисперсионный анализ с использованием критерия Краскела—Уоллиса и корреляционный анализ по Спирмену). Учитывались коэффициенты корреляции ≥│0,6│при p<0,05.

Результаты

У обследованных пациенток наиболее часто выявлялись астенический, тревожно-депрессивный, кохлеарный, вестибулоатактический синдромы, легкие когнитивные нарушения. После проведенного курса лечения в обеих группах наблюдалось улучшение субъективных показателей: концентрации внимания и памяти, динамического праксиса, что подтверждалось улучшением выполнения тестов Мюнстерберга и БДЛ, хотя статистически значимые отличия по сравнению с исходным уровнем отсутствовали. Исходно тревожные и депрессивные нарушения по шкале HADS были выявлены у 58,3% больных, выраженность которых на фоне лечения уменьшилась до субклинической. Улучшение клинического состояния больных на фоне лечения носило однонаправленный характер, значимые отличия между группами отсутствовали, однако при анализе динамики психофизиологических характеристик пациенток четко выявлялись особенности действия препаратов.

У пациенток обеих групп лечение привело к уменьшению времени реакции выбора (p<0,05) и количества ошибок при узнавании угловой скорости движения (p<0,05) в сравнении с исходными показателями, что указывает на улучшение показателей пространственно-временного гнозиса, очевидно, обусловливающего клиническое улучшение (см. таблицу). Однако если в основной группе наблюдалось повышение избирательности восприятия и внимания (p<0,05), то в группе сравнения имело место уменьшение времени реакции на движущийся объект (p<0,05) (см. таблицу).

Сравнение влияния Цитофлавина и ЭМГПС на психофизиологические характеристики и АОА сыворотки крови пациенток с ХИМ I—II ст., Me [Q₁; Q₃]

Примечание. p — уровень статистической значимости по отношению к исходным данным.

Значимые отличия между группами были выявлены при анализе корреляционных матриц психофизиологических характеристик. Исходные данные, представленные в виде вариационных рядов у двух групп, согласно результатам дисперсионного анализа, не различались между собой, поэтому в последующем рассматривались в совокупности. Корреляционная матрица была у обеих групп похожая и характеризовалась наличием 15—16 корреляций (r=|0,6—0,8|; p<0,05) (см. рисунок, а). Наибольшее количество корреляционных связей (n=5) обнаружено у показателя, характеризующего величины ошибок, допущенных при оценке длины отрезков (n=10, см. пояснения к рисунку), что свидетельствует о важности для пациентов с ХИМ нарушений пространственного гнозиса — способности адекватно оценивать физические характеристики объектов окружающей среды (расстояние, линейные и объемные размеры и т.д.). Указанный показатель образует один изолированный и три взаимосвязанных замкнутых контура, что составляет одно корреляционное ядро, объединяющее 5 из 16 показателей. Остальные корреляционные связи одиночны и не входят в эту систему замкнутых контуров. У трех показателей (6, 12 и 15, см. рисунок, а) не обнаружено взаимодействий с другими психофизиологическими показателями. Кроме того, выявлены 2 корреляционные связи, лишенные физиологического смысла (между 7 и 10-м и между 2 и 11-м показателями, см. рисунок), возможно, возникающие также как компенсаторные. Остальные корреляционные связи носили физиологический характер. Например, чем выше темп нервной деятельности, тем меньше величина ошибок, допущенных при воспроизведении временного интервала, заполненного звуком, и меньше величина ошибок, допущенных при оценке длины отрезков, меньше величина ошибок, допущенных при узнавании угловой скорости движения и больше объем памяти (см. рисунок, а). Выраженность когнитивных нарушений с преимущественным поражением лобных долей тем выше, чем больше время реакции на световой стимул, время реакции выбора и величина ошибок, допущенных при оценке отрезков. Избирательность внимания и восприятие тем выше, чем меньше время реакции на движущийся объект. Совершенно неочевидно, что чем больше величина ошибок, допущенных при узнавании угловой скорости движения, тем меньше величина ошибок, допущенных при оценке отрезков (7 и 10-й показатели), или чем больше время реакции на звуковой сигнал, тем меньше величина ошибок, допущенных при отмеривании отрезков (2 и 11-й показатели). Последние корреляционные связи условно обозначены нами как не имеющие физиологического смысла.

Корреляционные матрицы психофизиологических показателей обследованных пациенток.

Обозначения: а — исходные показатели, б — основная группа, после лечения, в — группа сравнения, после лечения; сплошная линия — положительные корреляционные связи; пунктирная линия — отрицательные корреляции; 1 — время реакции на световой стимул; 2 — время реакции на звуковой стимул; 3 — время реакции на движущийся объект; 4 — время реакции выбора; 5 — темп нервной деятельности; 6 — индивидуальная минута; 7 — величины ошибок, допущенных при узнавании угловой скорости движения; 8 — величины ошибок, допущенных при воспроизведении временного интервала, заполненного световым сигналом; 9 — величины ошибок, допущенных при воспроизведении временного интервала, заполненного звуковым сигналом; 10 — величины ошибок, допущенных при оценивании отрезков; 11 — величины ошибок, допущенных при отмеривании отрезков; 12 — величины ошибок, допущенных при узнавании или оценивании углов; 13 — тест на избирательность восприятия и внимание; 14 — тест для выявления деменции с преимущественным поражением лобных долей; 15 — тест на зрительно-моторную координацию; 16 — тест на зрительную память.

Таким образом, исходная корреляционная матрица показателей психофизиологического статуса пациентов с ХИМ I—II ст. лишена концентрации, отягощена связями, лишенными физиологического смысла, что может являться отражением нарушения функционирования различных отделов головного мозга, в том числе коры больших полушарий, которое, очевидно, и определило наличие неврологического дефицита.

В основной группе (см. рисунок) корреляционная матрица психофизиологических показателей характеризовалась наличием 15 корреляций, как и в исходной матрице. Наибольшее количество связей обнаружено между тестами 4, 5, 7, 9, 13 и 15 (по 3—4). Тесты 5, 2 и 4 образовали по одному не связанному между собой замкнутому корреляционному контуру: чем меньше время реакции на звуковой стимул, тем меньше время реакции выбора, тем лучше избирательность восприятия и внимания; чем выше темп нервной деятельности, тем меньше величина ошибок, допущенных при отмеривании отрезков, но тем хуже зрительно-моторная координация. Остальные корреляционные связи не формировали замкнутых контуров, но были объединены во взаимосвязанные цепочки. Например, в основной группе формировалась такая последовательная цепочка, отражающая взаимоотношения различных отделов коры в нормальных физиологических условиях: чем меньше время реакции на звук, тем меньше время реакции выбора, тем меньше величина ошибок, допущенных при воспроизведении временного интервала, заполненного звуком, тем меньше величина ошибок, допущенных при воспроизведении временного интервала, заполненного световым сигналом, тем меньше время реакции на движущийся объект, тем меньше величина ошибок, допущенных при узнавании угловой скорости движения, и тем меньше величина ошибок, допущенных при воспроизведении временного интервала, заполненного звуковым сигналом. Не было обнаружено корреляционных связей у тестов 1, 14 и 16 и выявлено наличие двух нефизиологичных корреляций (между 6 и 12-м и между 13 и 15-м показателями). Кроме того, наличие отрицательной корреляционной связи между результатами выполнения тестов 5 и 15 указывает, что высокий темп нервной деятельности пациентов основной группы у части из них способен привести к ухудшению зрительно-моторной координации, что подчеркивает необходимость индивидуального подхода к дозированию и схеме применения препарата. Таким образом, в основной группе в корреляционной матрице психофизиологических характеристик пациенток сформировались два невзаимосвязанных корреляционных ядра, одно из которых было сцеплено с цепочкой взаимообусловленных других показателей, так что в целом 8 показателей из 16 были объединены в единую систему, что, очевидно, позволило достичь определенного уровня синхронизации между различными отделами мозга, поскольку на фоне лечения выраженность неврологической симптоматики существенно уменьшилась.

В группе сравнения после проведенного лечения корреляционная матрица имела свои особенности (см. рисунок, в), она отличалась как от исходной матрицы, так и от той, которая формировалась в основной группе. Наибольшее количество корреляционных связей обнаружено у тестов 4, 5, 16 и 12, причем они образуют по 4—5 взаимосвязанных замкнутых корреляционных контуров, объединяя 9 психофизиологических показателей из 16 в единую систему. Семь показателей остались не включенными в эту систему, причем три из них — 6, 7, 14 (см. рисунок, в) оказались не связанными ни с каким другим показателем. Кроме того, обнаруживалась одна нефизиологичная корреляционная связь — между 13 и 15-м показателями. Остальные связи отражали отношения, которые складываются между различными отделами мозга в нормальных физиологических условиях. Установлено, что чем выше темп нервной деятельности (5), тем меньше время реакции на световой стимул (1), выбора (4), тем меньше величины ошибок при воспроизведении временного интервала, заполненного звуком (9), тем лучше зрительная память (16). И далее, чем меньше время реакции выбора (4), тем меньше время реакции на свет (1), тем меньше величина ошибок при узнавании угловой скорости движения (7) и величина ошибок при оценивании и отмеривании отрезков (12) и тем лучше зрительная память (16). Чем меньше время реакции на движущийся объект (3), тем меньше величина ошибок при узнавании и оценивании углов (12). Однако наличие отрицательной корреляции между 5 и 15-м показателями, как и в основной группе, может свидетельствовать о необходимости индивидуального дозирования и этого препарата. Таким образом, под влиянием ЭМГПС в корреляционной матрице психофизиологических характеристик пациенток формировалось одно корреляционное ядро, более мощное, чем в исходной матрице (объединяло 9 показателей из 16, а в исходной — 5 из 16), что, по-видимому, привело к достаточно продуктивной синхронизации различных отделов коры и мозга в целом, поскольку клиническая картина улучшения неврологического статуса имела место быть.

Заключение

Таким образом, можно сделать заключение, что регресс неврологического дефицита под влиянием Цитофлавина или ЭМГПС связан с улучшением пространственно-временного гнозиса, вероятно, за счет улучшения связей в мозге, в том числе в коре больших полушарий, и других механизмов, а также различными для каждого препарата пространственно-временными нейрофизиологическими характеристиками. Оба препарата уменьшали время реакции выбора и количество ошибок при узнавании угловой скорости движения. Но если Цитофлавин повышал избирательность восприятия и внимание у пациенток, то ЭМГПС не влиял на этот показатель.

Изучение АОА сыворотки крови пациенток до и после проведенной терапии показало, что и ЭМГПС, и Цитофлавин в одинаковой степени повышали этот показатель, что подтверждают исследования других авторов [11, 20—22], изучавших аналогичную активность этих двух препаратов в других дозировках и формах применения. В нашем исследовании были использованы минимальные дозы и самые щадящие схемы применения, поскольку наши пациентки принимали другие лекарственные средства, помимо Цитофлавина и ЭМГПС. Кроме того, у пациенток не наблюдалось острых сосудистых эпизодов, и течение заболевания протекало без ухудшений. Учитывая известные представления о значимости антиоксидантной защиты в противоишемическом действии Цитофлавина и ЭМГПС [13, 21, 22], можно сказать, что и в нашем случае оно сыграло не последнюю роль в улучшении психофизиологических показателей и неврологического статуса пациентов с ХИМ I—II ст.

Установлено, что сложность одновременного применения нескольких препаратов и рост затрат на их приобретение могут существенно снизить приверженность пациента лечению, поэтому желательно использование лекарственных средств с мультимодальным механизмом действия [23]. Назначение Цитофлавина или ЭМГПС, обладающих множеством положительных эффектов, в значительной степени снижает стоимость лечения, позволяя пациенту длительное время соблюдать назначения врача [24] и избегать последствия полипрагмазии [25].

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.