Психические расстройства вносят весомый вклад в проблемы общественного здравоохранения, поскольку оказывают воздействие на социальное и экономическое благополучие людей. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), более 1 млрд людей всех возрастов страдают той или иной формой психического расстройства, это указывает на то, что проблемы с психическим здоровьем затрагивают около 13% населения во всем мире [1]. В отличие от других областей медицины, в психиатрии по-прежнему отмечаются две главные проблемы: диагностика психических расстройств, основанная лишь на клинических симптомах, а не на причинных факторах (отсутствие надежных биологических маркеров) и терапия, которая нацелена только на клинические симптомы, что нередко приводит лишь к непродолжительному облегчению симптоматики, а в дальнейшем — к рецидиву психического расстройства [2]. Сопоставление различных биологических изменений с клинически определенной нозологией оказалось проблематичным. В связи с этим требуются новые подходы к диагностике психических заболеваний путем поиска новых биомаркеров.

Униполярные и биполярные депрессии — это психические расстройства, которые значительно влияют на физическое здоровье, сон, аппетит, когнитивные функции, уровень напряжения и могут привести к суицидальным мыслям или действиям [3, 4]. Оба расстройства имеют много общего, но у них есть и некоторые существенные различия. Пациенты с биполярным расстройством испытывают резкие перепады настроения, которые включают подъемы (мания или гипомания) и спады (депрессивные эпизоды) [5]. Во время мании пациенты чувствуют себя сверхактивными, полными энергии и обычно раздражительными. В то же время во время депрессивного эпизода развиваются противоположные симптомы: чувство безнадежности, упадок сил, потеря чувства удовольствия от большинства видов деятельности (ангедония) [5]. Постановка диагноза биполярного аффективного расстройства (БАР) не всегда проста, поскольку многие симптомы перекрываются с униполярной депрессией [5, 6]. Пациенты с биполярным расстройством чаще всего впервые обращаются к врачу во время депрессивного эпизода, а не маниакального или гипоманиакального. По этой причине врачи-клиницисты часто ошибочно диагностируют биполярное расстройство как униполярную депрессию [6]. Более того, хорошо известны псевдоуниполярные расстройства, меняющие свой тип течения с возрастом больного [7, 8]. Так, около 20% рекуррентных депрессий в конечном итоге трансформируются в биполярный вариант аффективного расстройства [8]. Между тем скорейшая правильная постановка диагноза имеет большое прогностическое значение и влияет на выбор терапевтической тактики.

В сложных дифференциально-диагностических случаях на помощь клиницистам могут прийти объективные методы исследования. Выявление психических состояний и психических расстройств с использованием инструментальных методов привлекает значительное внимание научного сообщества. В последние годы в психиатрии стали широко использоваться неинвазивные методы исследования, в том числе электроэнцефалография (ЭЭГ). ЭЭГ — безопасный и эффективный инструмент для регистрации электрической активности мозга. В результате многочисленных исследований были выявлены изменения на электроэнцефалограмме при различных психических расстройствах, таких как униполярная и биполярная депрессия [9, 10], тревожное расстройство [11], шизофрения [12], зависимость от психоактивных веществ [13—15] и др. По данным Американской нейропсихиатрической ассоциации [16], пригодность данных количественного анализа ЭЭГ для выявления депрессий, т.е. их чувствительность и специфичность, составляет 72—93 и 75—88% соответственно. Более того, количественные особенности ЭЭГ рекомендованы в качестве дополнительного инструмента дифференциации депрессивных больных от здоровых, пациентов, страдающих шизофренией, алкоголизмом и деменцией, классификации униполярных и биполярных расстройств [16, 17].

В настоящем обзоре обобщены и систематизированы современные методы дифференциальной диагностики униполярных и биполярных депрессий на основе данных ЭЭГ.

Проведен поиск литературы с использованием поисковых терминов «депрессия», «биполярное расстройство», «униполярная депрессия», «дифференциальная диагностика», «нейромаркеры», «электроэнцефалография» и «количественная ЭЭГ». Выбранные для поиска ключевые слова могли находиться в любых разделах статей, при этом допускался выбор одного из представленных слов. Поиск проводился в базах данных PubMed, NCBI, ResearchGate, RSCI, Scopus и Google Scholar в период с 2000 по 2022 гг. Обзор был ограничен исследованиями с числом участников не менее 30, в которых сообщались данные о количественных результатах, по крайней мере, в одной из частотных полос ЭЭГ. Целью было не проведение полномасштабного метаанализа, а скорее, всесторонний обзор состояния современной литературы. В общей сложности удалось обнаружить 20 публикаций российских и зарубежных исследователей с использованием вышеуказанных критериев поиска.

До 2000-х годов наибольшее количество работ было посвящено визуальной оценке биоэлектрической активности мозга пациентов. С внедрением в клиническую практику количественного анализа электроэнцефалограмм (кЭЭГ), такого как спектральная мощность, когерентный анализ, энтропия и др., наиболее тонко отражающих особенности кортикальной активности, диагностическая значимость ЭЭГ существенно возросла.

Показатели фоновой ЭЭГ

Исследование, проведенное B. Clementz и соавт. [18], в котором исследовались ЭЭГ в состоянии покоя у 50 пациентов с первым эпизодом шизофрении и 31 пациента с первым эпизодом БАР, наглядно показало увеличение дельта- и тета- и снижение альфа-активности в обеих группах пациентов по сравнению с контролем. Хотя этому исследованию не хватало конкретики, когда дело доходило до разграничения двух групп пациентов, полученные результаты четко дифференцировали людей с психическими заболеваниями и без них. Как известно, у пациентов с БАР в состоянии эутимии настроение остается стабильным, без отчетливых подъемов или спадов. Однако различия в ЭЭГ между пациентами с эутимической фазой БАР и здоровыми сохраняются, что указывает на то, что фенотипические признаки, такие как частоты ЭЭГ в состоянии покоя, могут быть общими для БАР и не зависеть от текущего состояния. В то же время не было выявлено никаких существенных различий между группами пациентов с БАР, получавших медикаментозное или немедикаментозное (психотерапия) лечение, что позволяет предположить, что воздействие лекарственных препаратов не влияло на показатели ЭЭГ.

Другим интересным выводом из исследования ЭЭГ в состоянии покоя [18] было то, что у пациентов с БАР наблюдалась повышенная активность правого полушария, что предполагает участие недоминантного полушария в генезе повышенного настроения (мании). Это согласуется с другим исследованием, которое выявило гиперфункцию правого полушария при мании и умеренную гипофункцию у пациентов с униполярной депрессией [19]. Z. Koles и соавт. [20], выявили правостороннюю гиперактивность у пациентов с депрессией и двустороннюю гиперактивность у лиц с БАР; при этом авторы утверждали, что правосторонняя гиперактивность при БАР была следствием вербальной когнитивной активности. Однако исследование, проведенное J. Small и соавт. [21], показало, что при БАР нарушения ЭЭГ были менее распространены в правом полушарии, чем в левом. Эти результаты доказывают асимметрию ЭЭГ при депрессивных расстройствах биполярного и монополярного спектров. Было высказано предположение, что склонность к аномально повышенному настроению во время маниакальной фазы БАР связана с повышенным норадренергическим возбуждением в правом полушарии и, следовательно, с повышенной активностью в нем [18]. Другое исследование, которое было проведено J. Pettigrew и S. Miller [22], также показало, что у пациентов с БАР нейронная сеть правого полушария обладает значительно бóльшей плотностью.

В недавнем исследовании C. Spironelli и соавт. [23] были выявлены статистически значимые различия фронтальной асимметрии между группой больных с униполярной депрессией и БАР (p<0,05). Авторы рассчитывали относительную бета-асимметрию (т.е. соотношение бета/альфа) ЭЭГ в лобно-височных отведениях (F7 и F8) и выявили бóльшую бета-активность в левом (F7), чем в правом (F8) отведении при БАР, тогда как при униполярной депрессии подобная асимметрия отсутствовала. Также пациенты с униполярной депрессией имели низкую фронтальную бета-активность по сравнению с БАР. Результаты исследования A. Lieber и L. Prichep [24] также показали, что на основе количественного анализа бета-активности можно разделить группы униполярных и биполярных больных.

Исследования C. Tas и соавт. [25] не выявили каких-либо значимых различий в показателях абсолютной спектральной мощности ЭЭГ и фронтальной асимметрии между пациентами с БАР и монополярной депрессией. В связи с этим авторы дополнительно рассчитывали значения корданса (cordance) — вычисление региональной активности мозга на основе комбинации абсолютной и относительной активности ЭЭГ в покое. В итоге были получены межгрупповые различия в значениях правого тета-корданса (p=0,031). Что касается когерентности, то у пациентов с БАР (по сравнению с монополярной депрессией) наблюдалась более высокая центрально-височная тета- (p=0,003), теменно-височная альфа- (p=0,007) и тета- (p=0,001) когерентность. Наконец, меньшая альфа-когерентность при БАР присутствовала в правой лобно-центральной (p=0,007) и центральной межполушарной (p=0,019) областях. Результаты этого исследования в целом показывают, что значения корданса и когерентности ЭЭГ являются надежными дифференциально-диагностическими маркерами БАР и монополярной депрессии. Снижение временнóй альфа-синхронизации в лобных межполушарных и правосторонних лобно-центральных областях может быть уникальной особенностью, которая отличает БАР от простой депрессии.

В работе И.А. Лапина и А.А. Митрофанова [17] было показано, что депрессии в рамках униполярного расстройства и БАР имеют свои отличительные особенности в ЭЭГ пациентов, к которым можно отнести регионально-специфические изменения спектральной мощности и когерентности в медленных и быстрых диапазонах частот. Авторами была разработана и протестирована модель, которая позволила правильно классифицировать 97,2% (35 из 36) больных с биполярным расстройством, 97,7% (85 из 87) — с монополярной депрессией, 100% (20 из 20) лиц контрольной группы. В проведенном ранее исследовании И.А. Лапиным [26] также были выявлены значимые различия когерентных характеристик ЭЭГ у пациентов с депрессивными расстройствами с различными ведущими аффектами. Автор делает вывод, что значимая — синдромообразующая роль в формировании модальности ведущего аффекта отведена височным корковым отделам. При этом у больных депрессией с тоскливым аффектом наблюдалась относительно более высокая когерентность левых передних и средних височных зон при ослаблении зеркальных правых. В задних височных корковых зонах зарегистрирован обратный переднему паттерн — с более высокими значениями усредненной по всем частотным диапазонам когерентности справа. При тревожных депрессиях более высокие значения когерентности были выявлены в височных отделах правой гемисферы. Апатические состояния отличались наиболее низкими показателями когерентности височных корковых зон при отсутствии межполушарной асимметрии по передним височным отведениям и небольшим левополушарным преобладанием по средней и задней височной коре.

В недавно проведенном нами исследовании также был выявлен ряд значимых ЭЭГ-различий между группами больных с БАР и униполярной депрессией [27]. Сравнительный анализ ЭЭГ-данных показал, что у пациентов с БАР отмечались статистически значимо более высокие показатели спектральной мощности альфа-ритма в затылочных и правом височном отведениях, а также бета-ритма в затылочных локусах (p<0,05). В результате сравнения коэффициентов внутри- и межполушарной когерентности обнаружены более высокие показатели межполушарной бета-когерентности у пациентов с БАР по сравнению с униполярной депрессией (p=0,029). Дополнительно были обнаружены прямые корреляции между спектральной мощностью бета-ритма и тяжестью депрессивной симптоматики по шкале Гамильтона (r_s=0,394) у пациентов с униполярной депрессией, тогда как у пациентов с БАР были выявлены обратные корреляции (r_s=–0,467). Показатели когерентности бета-ритма во фронтальной коре прямо коррелировали с уровнем ангедонии (rs=0,389) у пациентов с униполярной депрессией.

Интересный клинический случай был описан M. Kopecek и соавт. [28]. Исследователи рассчитывали префронтальный тета-корданс и изменения в трехмерном распределении электрической активности мозга с помощью электромагнитной томографии низкого разрешения (LORETA) у 54-летнего мужчины с расстройством биполярного спектра во время текущего депрессивного эпизода. Авторы обнаружили снижение префронтального тета-корданса после 1-й нед терапии. Затем, после 2-й нед лечения кломипрамином, у пациента появились маниакальные симптомы. Таким образом, снижение префронтального тета-корданса предшествовало переключению с депрессивного эпизода на гипоманию. С помощью LORETA до и во время терапии кломипрамином было обнаружено значительное увеличение тета-активности в правой постцентральной извилине в теменной доле и незначительное увеличение альфа-2 в правой средней лобной извилине. K. Koller-Schlaud и соавт. [29] исследовали лево- и правостороннюю фронтальную альфа-1, альфа-2 и тета-активность ЭЭГ пациентов с униполярной и биполярной депрессией, а также в группе контроля. Результаты их исследования показали значительные различия в асимметрии альфа-1 активности только при сравнении униполярной депрессии и группы контроля (p<0,006). Также было обнаружено, что тета-активность при БАР значимо отличалась от таковой при униполярной депрессии (p<0,0002) и в группе контроля (p<0,004). Точность выявления депрессивного расстройства на основе показателя асимметрии альфа-1 составила 0,69. Классификация типа депрессии (монополярной или биполярной) на основе значения тета-активности составила 0,83.

Таким образом, результаты проведенных исследований фоновой ЭЭГ у пациентов с БАР и униполярной депрессией характеризуются неоднозначностью выводов, что обусловлено существенным различием в методологическом подходе к оценке ЭЭГ, а также некоторым противоречием полученных данных. Внедрение стандартного подхода (методологии) в количественной оценке ЭЭГ могло бы решить эту проблему и дать мощный инструмент для дифференциальной диагностики биполярных и униполярных депрессий. Многие исследователи возлагают большие надежды на вызванные потенциалы (ВП) ЭЭГ.

Показатели вызванных потенциалов

Из ЭЭГ можно рассчитать потенциалы мозга подкорковых структур, известные как ВП, которые представляют электрофизиологические процессы, с временной привязкой происходящие в ответ на дискретные стимулы. ВП обеспечивают надежный метод изучения сенсорных путей и когнитивной обработки стимулов у пациентов с различными заболеваниями. Достижения в области компьютерных технологий предоставили неограниченный потенциал в отношении визуальных стимулов, включая эмоциональные образы, благодаря использованию видеомониторов, а также широкого спектра слуховых стимулов. Однако наиболее распространенными стимулами в исследованиях на пациентах с депрессивными расстройствами были стимулы слухового тона, используемые в контексте парадигмы когнитивных ВП для анализа амплитуды и латентности сигнала, известного как P300.

Например, в работе B. Zhong и соавт. [30] были проанализированы данные 8 исследований с участием в общей сложности 397 пациентов с БАР, 390 — с униполярной депрессией и 497 лиц из группы контроля, в которых сравнивались значения P300 — когнитивного вызванного потенциала. У пациентов с БАР латентность (время задержки) P300 была значительно больше, чем у пациентов с униполярной депрессией во время текущего депрессивного эпизода [SMD (95% ДИ): 0,580 (0,309, 0,850)] и ремиссии [SMD (95% ДИ): 1,583 (1,322, 1,844)]. По сравнению с контролем, пациенты с БАР в ремиссии по-прежнему имели значительно большую латентность P300 [SMD (95% ДИ): 0,857 (0,059, 1,656)], тогда как латентность P300 у пациентов с униполярной депрессией в ремиссии уменьшилась до нормы [SMD (95% ДИ): 0,536 (–0,272, 1,343)]. Таким образом, латентность P300 может быть использована в качестве вспомогательного диагностического маркера для дифференциации БАР от униполярной депрессии.

В исследовании A. Barreiros и соавт. [31] оценивались нейронные реакции на целевые стимулы во время слухового когнитивного ВП. Вычислив пиковую амплитуду и латентность компонента P300, авторы обнаружили у пациентов с БАР значительно меньшую амплитуду волны P300 по сравнению с униполярной депрессией и группой контроля. Похожие результаты были получены S. Kim и соавт. [32]. У пациентов с БАР были выявлены меньшие значения амплитуды волны P300 в лобных и лобно-центральных отведениях ЭЭГ, чем у здоровых. Источник активности P300 из левой передней поясной извилины, нижней лобной извилины и средней лобной извилины был значительно увеличен в группе пациентов с БАР по сравнению с группой пациентов с униполярной депрессией (данные LORETA).

Большое исследование было проведено W. Muir и соавт. [33], в котором приняли участие 96 пациентов с шизофренией, 88 — с БАР, 46 — с униполярной депрессией и 213 здоровых. В исследовании использовалась парадигма слуховых ВП. Значительно увеличенная латентность для компонента P300 была выявлена у пациентов с шизофренией и БАР по сравнению с пациентами с депрессией и здоровыми лицами. Причем, как сообщают авторы, увеличение латентности P300 не могло быть связано с терапией, поскольку такое увеличение также присутствовало у пациентов, не получавших медикаментозного лечения. Об увеличении латентности P300 при БАР сообщалось и в других исследованиях [34, 35]. Кроме того, имеются данные о снижении амплитуды компонента P300 при БАР [35, 36].

Таким образом, оба показателя (амплитуда и латентность) P300 достоверно изменяются при БАР. Такие нарушения выходят за рамки типичных симптомов, связанных с настроением, и существуют как вторичные нарушения в обработке информации. Вполне возможно, что изменения волны P300, наблюдаемые при БАР, связаны со структурными изменениями мозга. Немногие исследования продемонстрировали эти структурно-функциональные взаимосвязи, однако утверждается, что височно-теменные корковые зоны, участвующие в речи и слухе, ответственны за снижение амплитуды P300 [36]. Есть некоторые свидетельства, что уменьшенная амплитуда P300, которая также наблюдается и при шизофрении, может быть связана со структурными аномалиями в височных областях. Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы объяснить причину структурных изменений, наблюдаемых в P300 при БАР.

Несмотря на все ограничения, ЭЭГ по-прежнему имеет большие перспективы для разработки дифференциально-диагностических моделей биполярной и униполярной депрессии. Помимо вышеуказанных количественных показателей ЭЭГ (спектральная мощность, асимметрия, кордантность, когерентность, вызванные потенциалы), в литературе упоминаются более сложные, однако менее распространенные метрики, такие как корреляционный анализ, дисперсионный анализ, энтропия, трехмерная локализация источников биоэлектрической активности мозга и др. [37, 38]. К тому же частотный диапазон ЭЭГ далеко не ограничивается 0,5—70 Гц, анализ сверхмедленных (омегоэлектроэнцефалография) [39] и/или сверхбыстрых частот мог бы существенно повысить специфичность диагностических критериев. С точки зрения клиники в будущих исследованиях необходимо отдельно рассматривать различные фазы заболевания (например, депрессию, манию и эутимию), а также учитывать динамику во время терапии. Наконец, представляется необходимым более строго контролировать такие данные, как наличие сопутствующих (коморбидных) психических и соматических расстройств, которые, несомненно, могут вносить определенный вклад в биоэлектрическую активность головного мозга [40, 41].

Заключение

Выявленные в этом обзоре особенности ЭЭГ-исследований пациентов с униполярной и биполярной депрессией можно резюмировать следующим образом: показатели ЭЭГ в состоянии покоя характеризуются неоднозначностью и требуют дальнейшего уточнения, однако получены данные относительно различий в асимметрии биоэлектрической активности, спектральной мощности и когерентности между пациентами с БАР и униполярной депрессией. Анализ ВП показал в целом ряде исследований схожие результаты — более длительную латентность P300 и снижение ее амплитуды у пациентов с БАР по сравнению с униполярной депрессией, что делает метод ВП более перспективным в решении проблемы дифференциальной диагностики.

Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда №22-15-00084, https://rscf</em>.ru/project/22-15-00084.