В современном мире отмечается значительный рост пациентов, имеющих те или иные проблемы со сном (инсомния). Распространенность этих состояний колеблется от 1,6 до 56% в общей популяции [1, 2]. Уменьшение продолжительности сна, нарушение фаз засыпания, синдром апноэ во сне являются важными триггерами увеличения частоты сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний. При уже имеющихся заболеваниях происходит нарастание их клинических проявлений, увеличивается риск неблагоприятного течения [3, 4]. В постковидном периоде нарушения сна являются одной из наиболее распространенных жалоб [5, 6]. Недавние эпидемиологические исследования показали, что нарушение сна — важный фактор риска неблагоприятных исходов COVID-19 [5]. При инсомнии происходит активация симпатической системы с развитием эндокринной дисфункции, в крови увеличивается уровень провоспалительных цитокинов [3]. Воспаление напрямую связано с нейродегенерацией и когнитивными нарушениями. Более точное понимание их патогенетических связей с нарушениями сна у коморбидных пациентов позволит выработать оптимальные стратегии профилактики и терапии инсомнии, особенно у пожилых. Население планеты стареет, и к 2050 г. прогнозируется удвоение числа пожилых людей, что повлечет за собой увеличение числа пациентов с сосудистой патологией [7].

Клиническая характеристика нарушений сна у коморбидных пациентов

Рост распространенности сердечно-сосудистых заболеваний связан не только с известными факторами риска (артериальная гипертензия (АГ), атеросклероз, ожирение, сахарный диабет), но и с увеличением распространенности хронического недосыпания и нарушений сна при различных заболеваниях [3]. Бессонница с трудностями засыпания и поддержания сна, чрезмерная дневная сонливость, двигательные нарушения во время сна и парасомнии, раннее пробуждение и нарушение качества сна, синдром апноэ во сне часто сопровождают неврологические заболевания [8].

Нарушения сна являются частым симптомом нейродегенеративных заболеваний (болезни Паркинсона (БП) и болезни Альцгеймера (БА), деменции разного типа), эпилепсии, депрессии, нейроинфекций, аутизма, шизофрении. Нарушения сна усугубляют течение хронической ишемии головного мозга (ХИМ), АГ, сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца, повышая риск развития инсульта.

Основные причины многих вариантов диссомний до конца не выяснены. Традиционно принято выделять первичную и вторичную бессонницу [8]. Вторичная бессонница может быть вызвана нейродегенеративным, воспалительным, травматическим или ишемическим повреждением мозга, наличием болевого синдрома и депрессии, ноктурии, спастичности и синдрома апноэ во сне. Прием некоторых лекарственных препаратов может вызывать бессонницу и/или другие виды диссомнии. Выделяют бессонницу транзиторную и хроническую [9]. МКБ-11 содержит отдельную рубрику, включающую расстройства сна, в соответствии с которой выделяют кратковременную, хроническую и неуточненную формы бессонницы [10].

Ситуативная, или транзиторная бессонница — нарушения сна, связанные с определенным событием/ситуацией, преходящие (<3 мес), возникающие часто и не требующие специальных вмешательств. Хроническая бессонница — состояние, при котором симптомы сохраняются в течение 4 нед, продолжительность заболевания от 3 мес и более. Этот тип нарушений сна негативно влияет на дневную работоспособность, снижает качество жизни, требует специального лечения.

Бессонница при неврологических заболеваниях

Нарушениями сна страдают до 90% всех пациентов с нейродегенеративными заболеваниями [11—16]. Трудности засыпания и дневная сонливость могут быть первыми проявлениями заболевания, предшествовать появлению двигательных симптомов, оказывая неблагоприятное влияние на качество жизни и когнитивные функции. При этом ведущим симптомом является бессонница. Любого рода нарушения сна могут быть одним из первых признаков развивающейся деменции, способствовать увеличению темпов ее прогрессирования, при этом бессонница представляет особый интерес как фактор риска развития деменции при БА. Короткая продолжительность сна, по-видимому, ухудшает элиминацию бета-амилоида (Aß) глимфатической системой, увеличивает его продукцию и накопление в головном мозге, способствуя прогрессированию нейродегенерации [12]. Агрегация Aβ начинается примерно за 20 лет до постановки диагноза БА. Проведенное в 2010 г. в Италии популяционное исследование с участием 750 пациентов старше 65 лет с нарушениями сна у 86 из них выявило деменцию; у 84,7% имелась бессонница, у 26,2% — храп и апноэ, у 25,7% — синдром беспокойных ног, у 30,6% — избыточная дневная сонливость. Эти жалобы были ранним предиктором снижения когнитивных функций [13]. Пациенты, страдающие длительной бессонницей в возрасте 50—65 лет, имеют более высокий риск развития деменции (относительный риск 5,22; 95% ДИ 2,62—10,41), чем лица без бессонницы [14]. Использование снотворных препаратов с длительным периодом полувыведения, их высокие дозы также повышают риск развития когнитивных нарушений.

Расстройствами сна страдают ¹/₂ пациентов, перенесших черепно-мозговую травму (ЧМТ) независимо от ее тяжести. Бессонница оказывает негативное влияние на нейропластичность и процесс реабилитации, а также на состояние когнитивных функций [15]. После острой ЧМТ предикторами хронической бессонницы являются женский пол, предшествующие нарушения сна, инфекции, ранее диагностированная депрессия. Для дифференциального диагноза бессонницы, ассоциированной с ЧМТ, особенно важно наличие синдрома отсроченной фазы сна с нарушением циркадианных ритмов сна и бодрствования [15].

До настоящего времени изучается связь бессонницы и инсульта [17]. По данным метаанализа ряда проспективных популяционных исследований, риск более поздних сердечно-сосудистых событий оказался выше у пациентов с трудностями засыпания и/или поддержания сна, в то время как риск развития инсульта не был повышен у больных, сообщивших о ранних пробуждениях [4]. В другом исследовании было показано, что бессонница развилась у 50% пациентов, перенесших инсульт, у ¹/₃ из них до инсульта бессонницы не было [18]. Диссомния с длительной латентностью сна и низкой его эффективностью была связана с нарушениями исполнительных и зрительно-пространственных функций после инсульта. В то же время, сама бессонница является независимым фактором риска развития инсульта [4]. Обнаружена связь между хронической бессонницей и резкими колебаниями артериального давления, толщиной комплекса интима-медиа сонных артерий, снижением толерантности к кардиореспираторным нагрузкам [19—21]. Таким образом, учитывая многочисленные и нередко противоречивые данные о нарушениях сна у неврологических пациентов с коморбидной патологией, представляется необходимым изучение универсальных механизмов их формирования.

Нарушения сна и воспаление

Имеющиеся данные свидетельствуют, что важным патогенетическим механизмом нарушений сна является воспаление [22—24]. Воспаление — активация провоспалительных цитокинов в ответ на воздействие патогенных факторов (метаболические, токсические, инфекционные, травматические, хронический стресс) [25]. Цитокины — сигнальные молекулы, которые выделяются иммунокомпетентными клетками, обеспечивающие межклеточные взаимодействия и регулирующие активность гормональной гипофизарно-надпочечниковой оси. Семейство цитокинов включает большое количество подтипов. В реальной клинической практике чаще изучаются интерлейкины (ИЛ)-6, -1, -8, -12, -18, фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α), гамма-интерферон. Цитокиновые реакции вносят существенный вклад в повреждение центральной нервной системы, приводят к дегенерации нейронов при вирусных и бактериальных заболеваниях, в том числе при COVID-19, ЧМТ, БА, БП, инсульте и многих других заболеваниях [24, 26]. Результаты современных исследований свидетельствуют, что выраженность воспалительных процессов связана с нарушением сна и увеличением риска развития цереброваскулярных заболеваний [23]. У пациентов с бессонницей часто наблюдается связь клинических проявлений с повышенными системными уровнями C-реактивного белка и ИЛ-6 [23, 24]. В проспективных исследованиях показано, что короткая продолжительность сна является предиктором усиления системного воспаления, которое повышает рост заболеваемости и смертности, особенно у пожилых пациентов [27—29]. Этот факт подтверждается данными о том, что у здоровых людей одна ночь частичного лишения сна увеличивает моноцитарную выработку провоспалительных цитокинов, ФНО-α, ядерного фактора (NF)-κB/Rel на фоне угнетения образования мозгового нейротрофического фактора [24, 25]. При ряде неврологических заболеваний, ассоциированных с бессонницей, увеличение количества активированных глиальных клеток и повышение концентрации ряда цитокинов (например, ФНО-α) в гиппокампе, коре больших полушарий, черной субстанции и стриатуме напрямую связано с уменьшением объемов гиппокампа через нейродегенеративный путь TNFR1 и развитием или прогрессированием когнитивных нарушений [26, 27, 30]. Причиной этих явлений, вероятно, могут быть изменения CD16+ неклассических моноцитов, DC1/BDCA1+ дендритных клеток и в меньшей степени CD4+, T-клеток, DC2/BDCA2+ плазмоцитоидных дендритных клеток, DC3/BDCA3+ неклассических миелоидных дендритных клеток и B-клеток. В эксперименте нарушения сна приводили к увеличению экспрессии транскрипционных генов, так называемому консервативному транскрипционному ответу на неблагоприятные условия (CTRA) [28]. CTRA характеризуется повышением транскрипции провоспалительных генов и угнетением транскрипции антивирусных генов наряду с изменениями в генах, связанных с регуляцией активности симпатической нервной системы и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. Нарушения сна связаны с изменениями уровня кортизола в течение дня и перед сном и нарушением реакций на пробуждение и стресс [29]. При введении мужчинам с инсомнией кортикотропин-рилизинг-гормона овец наблюдалось снижение концентрации адренокортикотропного гормона и кортизола. Эти реакции ассоциированы с повышенным риском воспалительных и инфекционных заболеваний. Вероятно, при инсомнии запускается замкнутый порочный круг: бессонница — воспаление — нарушение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси — нейродегенерация — когнитивные нарушения. Гипотеза развития нарушений сна основана на связи со стрессом, повышенным возбуждением, связанным с центральной и периферической активацией стрессовой системы, при этом, возможно, ключевую роль могут играть изменения ГАМКергической передачи. Учитывая наличие противоречивых данных о патогенезе бессонницы, требует изучения возможность вспомогательной терапии у коморбидных пациентов [31].

Патогенетические стратегии терапии нарушений сна у коморбидных пациентов

Лечение бессонницы — сложный длительный процесс. Пациенты, особенно на ранних стадиях нарушения сна, не обращаются за медицинской помощью, занимаются самолечением (принимают безрецептурные лекарственные средства, или «натуральные продукты») с неизвестными рисками и преимуществами. Если же и обращаются в медицинское учреждение, то к врачу общей практики или терапевту, а медикаментозное лечение назначается с учетом знаний и предпочтений конкретного специалиста [32, 33]. Это приводит к плохому ответу на терапию и, как следствие, к развитию выраженных тревожно-депрессивных расстройств. Сама депрессия может вызвать инсомнию, поэтому важна ранняя диагностика аффективных расстройств. В реальной клинической практике часто не учитываются коморбидный фон пациента и наличие побочных эффектов фармакотерапии. Чем больше препаратов одновременно принимает пациент, тем выше риск нежелательных явлений. Первым шагом для подбора лекарственного средства является грамотная коррекция уже назначенной терапии: 1) необходимо составить список всех принимаемых пациентом препаратов, так как дневная сонливость часто имеет вторичный характер и может возникать на фоне использования различных медикаментов; 2) у пациентов с поведенческими нарушениями, вызванными деменцией, необходима коррекция дозы нейролептиков; 3) пациентам с деменцией не следует назначать такие снотворные средства, как бензодиазепины и агонисты бензодиазепиновых рецепторов из-за риска ухудшения когнитивного статуса и возможности развития зависимости; 4) по возможности заменить или отменить бета-блокаторы, диуретики, кортикостероиды; 5) рекомендовать пожилым пациентам использовать оптимальные дозы лекарственных средств и их комбинаций, максимально адаптированных к конкретной клинической ситуации, полимодальных по механизму действия.

Согласно многочисленным рекомендациям, когнитивно-поведенческая терапия должна быть средством первой линии при хронической бессоннице [33, 34]. Однако не все специалисты владеют навыками ее проведения, тогда как ее побочные эффекты полностью не изучены. Появились данные, что ограничение сна как один из компонентов лечения приводит к временному усилению сонливости и утомляемости, а также к снижению внимания [33]. Вероятно, поэтому она может быть противопоказана профессиональным водителям. Второй линией, если первая неэффективна или недоступна, является фармакотерапия [33]. Некоторые лекарства, обычно назначаемые при бессоннице (в частности, антидепрессанты), не показаны при данном состоянии и оказывают незначительный эффект при кратковременном лечении (≤4 нед) [33].

Антигистаминные препараты, нейролептики и фитотерапевтические средства не рекомендуются для лечения бессонницы (уровень рекомендаций — от сильного до слабого, качество доказательств — от низкого до очень низкого). Мелатонин с немедленным высвобождением, мелатонин с медленным высвобождением и агонисты мелатониновых рецепторов могут быть использованы для лечения пациентов с бессонницей. Гипнотики (снотворные средства) могут вызывать зависимость, делирий, ночную спутанность сознания, падения, парадоксальную бессонницу, особенно у пожилых пациентов. Использование гипнотиков с длительным периодом полувыведения, особенно в высоких дозах, повышает риск развития деменции [35]. Золпидем и зопиклон оказывают негативное влияние на когнитивные функции уже на следующий день приема, эффект сохраняется до 6 мес после отмены. Использование золпидема ассоциировано с риском перелома шейки бедра и ЧМТ в результате падений [23, 36, 37]. В период пандемии COVID-19 следует обращать внимание на тот факт, что применение некоторых гипнотиков может вызывать повышенный риск развития инфекций [37]. Исследование Американского онкологического общества выявило связь приема гипнотиков с повышенной смертностью пациентов [23]. В апреле 2019 г. FDA добавило информацию к инструкции по применению золпидема, в которой подчеркивается риск редких, хотя и серьезных травм (включая смертельные исходы). Развитие таких состояний, как делирий и сложные нарушения поведения, связанные со сном, в том числе несчастные случаи, падения, передозировки, а также риски для других, включая нападения, дорожно-транспортные происшествия, различные преступления, послужили причинами этого добавления [38].

Тразодон в дозе 50 мг на ночь увеличивает время начала и продолжительность сна у пациентов с БА, однако нет доказательств того, что он улучшает фрагментацию сна. Современные гипнотики связываются с рецептором ГАМК, действуют как положительные аллостерические модуляторы, однако сведения об их воздействии на системы мозга, связанные с реакцией на стресс, противоречивые, особенно у пожилых, имеющих сопутствующие заболевания [38]. Любая лечебная медикаментозная стратегия терапии нарушений сна может быть недостаточно эффективной из-за недооценки сложных патофизиологических механизмов повреждения нейроваскулярной единицы [31].

У коморбидных пациентов с нарушениями сна и любой неврологической патологией происходит истощение мозгового нейротрофического фактора (BDNF) на фоне активизации нейровоспаления и нейромедиаторного дисбаланса, причем на ранних этапах — это компенсаторно-адаптивная реакция, а на последующих — триггер глиальной дисфункции и нейродегенерации [25]. Минимизации пагубного воздействия дисбаланса нейромедиаторов может быть недостаточно для предотвращения клеточного повреждения, обусловленного бессонницей, поэтому необходимы медицинские стратегии, которые могут способствовать восстановлению поврежденных структур. В таких условиях необходима активация зависимого BDNF тропомиозинового тирокиназного рецептора TrkB. Его активация обеспечивает нейрональную пластичность, необходимую для выживания и нормального функционирования зрелых нейронов [39].

Описан ряд фармакологических модуляторов, которые могут активировать систему выживания клеток [39, 40]. Особая роль при этом отводится пептидным препаратам. Стимуляция Trk-рецепторов нейротрофинами может вести к активации сигнальных каскадов, в результате чего повышается выживаемость и меняются другие функциональные характеристики клеток, поэтому небольшие пептиды, которые, не будучи, собственно, нейротрофинами, специфически взаимодействуют с соответствующими рецепторами, стимулируют синтез рилизинг-активных факторов в соответствующих отделах мозга [41]. Пептиды представляют селективные и эффективные сигнальные молекулы, которые связываются со специфическими рецепторами, G-белком, ионными каналами, вызывают внутриклеточные эффекты. Они могут действовать как гормоны, нейротрансмиттеры, лиганды ионных каналов [42]. Учитывая их фармакологический профиль, специфичность, хорошую переносимость, можно предположить, что они будут эффективны при лечении инсомний. Системное введение пептидов в течение 5 нед у старых мышей линии 5XFAD улучшало пространственную память, уменьшало количество амилоидных бляшек и выраженность нейровоспаления [42].

В целом совокупность пептидов организма является основой многоуровневой регуляции всех его функций, в том числе процессов, обеспечивающих нейропротективный эффект [43, 44]. В настоящее время разработаны многофункциональные пептиды, легко проникающие через гематоэнцефалический барьер [43]. Они способны создавать новые конформации с собственными пептидами организма, не вызывая при этом неблагоприятных последствий, не вступая в антагонистические отношения с другими лекарственными препаратами, не влияя на системную гемодинамику.

В неврологической практике более 30 лет применяются нейропептидные препараты [45]. Кортексин — первый российский пептид, имеющий самую большую доказательную экспериментальную и клиническую базу [6, 46, 47]. Препарат обладает системным и локальным противовоспалительным эффектами, достоверно снижая уровень ИЛ-1 и ФНО-α, оказывает прямое и опосредованное нейротрофическое воздействие на клетки, стимулируя рост нейритов и снижая гибель нейронов, культивируемых в среде, лишенной ростовых факторов [46]. В доклинических исследованиях было показано, что 5-дневные инъекции Кортексина способствовали нормализации цикла сон—бодрствование в виде увеличения времени поведенческого сна и повышения релаксированного бодрствования [48]. Регистрировалось повышение содержания L-ДОФА на 13% и дофамина (ДА) на 43% в коре больших полушарий мозга животных. В стволе мозга было отмечено снижение содержания ДА на 20% относительно контроля. Под влиянием Кортексина усиливается стимуляция коры подкорковыми структурами, медиатором которых является ДА. Это в свою очередь может способствовать активации ГАМКергической системы, чем можно объяснить повышение времени быстрого сна. Вероятно, Кортексин оказывает седативный эффект через активацию таламокортикальной системы, что способствует повышению релаксированного бодрствования и снижению двигательной активности относительно контроля. Препарат способствует активации ДАергической системы, взаимодействует с ионотропными и метаботропными рецепторами глутамата, предотвращая эксайтотоксичность, оптимизируя процессы возбуждения/торможения и синаптическую пластичность [46]. Препарат может оказывать выраженное влияние через активирующие системы ретикулярной формации ствола мозга и таламус. Второй механизм, очевидно, связан с влиянием Кортексина на функцию блока программирования и контроля деятельности, т.е. на состояние фронто-стрио-паллидо-таламокортикальных кругов [49].

Изучение при помощи полисомнографического обследования действия Кортексина, назначавшегося в дозе 10 мг в течение 5 дней ежедневно (перед сном) внутримышечно при нарушениях сна, позволило установить четко выраженную тенденцию к уменьшению латентного периода наступления фаз и стадий сна, нормализацию его длительности. У пациентов на 12—15 мин увеличилось общее время ночного сна и на 15% уменьшилось время бодрствования при пробуждениях, на 3—5% повысились показатели эффективности сна и его поддержания. У всех обследованных увеличилась продолжительность непрерывного сна, на 18% снизилось количество пробуждений ночью [49]. Многоцентровая клинико-эпидемиологическая наблюдательная программа КОРТЕКС (определение распространенности постковидного синдрома и оценка эффективности препарата Кортексин в терапии неврологических нарушений у пациентов с постковидным синдромом) показала клиническую эффективность препарата Кортексин в дозировках 10 и 20 мг у пациентов с нарушениями сна при постковидном синдроме. Выявлены противотревожный, антидепрессивный и анксиолитический эффекты препарата, более выраженные при использовании дозировки 20 мг. Эффективность обеих дозировок Кортексина проявляется уже к 10—14-му дню лечения и сохраняется до 1 мес [6]. У коморбидных пациентов с АГ, сахарным диабетом, ХИМ нарушения сна регрессировали и не проявлялись спустя 1 мес терапии. В отдельном исследовании у пациентов с ХИМ Кортексин оказывал положительное действие в виде уменьшения выраженности неврологических нарушений в целом, астенического синдрома и диссомнии [47].

Принимая во внимание все вышеизложенное, можно сделать вывод, что пептиды обладают огромным потенциалом для лечения нарушений сна как патогенетическая стратегия, поэтому целесообразно включать Кортексин в схему терапии инсомнии.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.