Острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) и возникающие вследствие этого неврологические нарушения являются важной медико-социальной проблемой как в России, так и во всем мире. Цереброваскулярные заболевания занимают второе место (39%) в структуре смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, при этом доля ОНМК в структуре общей смертности составляет 21,4% [1]. В РФ смертность в остром периоде инсульта достигает 35%, в течение 1-го года от момента развития заболевания умирают 50% пациентов [2]. В структуре ОНМК ишемические инсульты составляют около 80%, с превалированием некардиоэмболического подтипа [3].
Инвалидизация после перенесенного инсульта занимает первое место среди всех причин первичной инвалидности. По данным Российского регистра инсульта, 20% пациентов после перенесенного ОНМК не могут самостоятельно передвигаться, 31% — требуют посторонней помощи [4]. К концу острого периода инсульта у 81% пациентов развивается гемипарез разной степени выраженности: умеренной и легкой степени у 59%, выраженный и грубый у 11%, гемиплегия наблюдается у 11% пациентов. Вторым по частоте возникающим вследствие ОНМК синдромом, сопровождающимся инвалидизацией, является афазия. Афазия встречается у 35% пациентов в остром периоде инсульта, дизартия — у 13% [5]. Высокую распространенность имеют и постинсультные когнитивные расстройства, наблюдающиеся у 82% больных [6]. Однако именно двигательные нарушения определяют высокий уровень первичной инвалидизации и последующую смертность после ОНМК.
В ответ на ишемическое повреждение мозга отмечается активация репаративно-регенеративных механизмов в виде ангиогенеза, синаптогенеза и арборизации дендритов нейронов. Активация указанных механизмов лежит в основе нейропластичности, способствующей восстановлению и компенсации нарушенных функций [7]. При этом возникающая в ответ на повреждение мозга активация репаративных процессов является не всегда достаточной для компенсации утраченных функций [8]. Следует отметить, что наибольшая активность данных процессов наблюдается в острейшем и остром периодах инсульта.
По этой причине наиболее важным условием для достижения максимального регресса возникших вследствие ОНМК неврологических проявлений являются ранняя реабилитация [9], а также использование нейропротективных препаратов, оказывающих стимулирующее действие на протекающие репаративно-регенеративные процессы. Особого интереса заслуживают пептидные препараты, сочетающие репаративные и нейропротективные свойства. Данный класс препаратов оказывает многофакторное воздействие на процессы нейропластичности в ЦНС, обусловливая их высокую эффективность [10].
Одним из представителей данной группы препаратов, применение которого возможно в различные периоды инсульта, является Целлекс. Препарат представляет собой полипептидный комплекс, полученный из фетальной ткани головного мозга эмбрионов свиней. В экспериментальных исследованиях было установлено, что основные клинические эффекты Целлекса обусловлены восстановлением баланса нейротрансмиттеров и нормализацией белкового синтеза [11]. В клинических исследованиях была доказана эффективность данного препарата в отношении регресса двигательных, когнитивных и речевых нарушений [12—14].
При этом остается недостаточно изученным влияние нейропротективной терапии препаратом Целлекс на восстановление двигательных нарушений с учетом особенностей, лежащих в основе неврологического дефицита у пациентов в остром периоде ишемического инсульта.
Цель работы — изучение влияния нейропротективной терапии препаратом Целлекс на особенности восстановления двигательных нарушений у пациентов в остром периоде ишемического инсульта.
Материал и методы
В исследование были включены 60 пациентов в острейшем периоде ишемического инсульта, находившихся на лечении в неврологическом отделении для больных с ОНМК Регионального сосудистого центра Самарской областной клинической больницы им. В.Д. Середавина с октября 2019 г. по апрель 2020 г.
Критерии включения:
1. Возраст от 35 до 75 лет;
2. Диагноз ишемического инсульта в каротидной или вертебрально-базилярной системах длительностью не более 3 сут;
3. Умеренный или выраженный очаговый неврологический дефицит (оценка по Шкале инсульта национального института здоровья — NIHSS от 7 до 20 баллов);
4. Умеренные и выраженные двигательные нарушения в виде гемипареза на момент включения пациента в исследование (3 балла и менее по модифицированной шкале Рэнкина — mRC);
5. Способность и готовность пациента к соблюдению требований протокола и режима терапии;
6. Подписанное информированное согласие пациента на участие в исследовании.
Критерии невключения:
1. Выраженные речевые нарушения, ограничивающие способность пациента понимать инструкции и проведение реабилитационных мероприятий;
2. Наличие декомпенсированных сопутствующих заболеваний, ограничивающих проведение реабилитационных мероприятий;
3. Выраженные когнитивные нарушения (общий балл по Монреальской шкале оценки когнитивных функций — MoCA 19 и ниже);
4. Наличие в анамнезе ОНМК;
5. Проведение тромболитической терапии по поводу ишемического инсульта;
6. Наличие заболеваний опорно-двигательного аппарата, оказывающих влияние на оценку двигательных функций.
Все пациенты получали терапию по поводу ишемического инсульта и сопутствующих заболеваний в соответствии со стандартами оказания медицинской помощи, проводились реабилитационные мероприятия в соответствии с индивидуальными особенностями. Исследование включало в себя 2 визита, на которых проводилась оценка по шкалам исследования, на 2—3-й день (визит 1) и на 14—21-й день (визит 2) от момента возникновения инсульта. В течение всего исследования проводилась оценка нежелательных явлений. На визите 1 проводилась рандомизация пациентов в основную группу или группу сравнения. В каждую группу были включены по 30 пациентов. Основная группа дополнительно получала препарат Целлекс по 1 мл подкожно 1 раз в сутки в течение 10 дней.
Для оценки выраженности очагового неврологического дефицита использовались NIHSS [15] и Скандинавская шкала инсульта (SSS) [16]. Для оценки степени функционального дефицита использовались индекс активности в повседневной жизни Бартел (BI) [17], индекс мобильности Ривермид (RMI) [18], mRS [19]. Особенности двигательных нарушений исследовались с помощью теста двигательной активности руки (ARAT) [20]; оценка сенсомоторных функций верхней и нижней конечностей — с использованием шкалы Фугл-Мейера (FMA) [21] с акцентом на оценке двигательной функции, оцениваемой в разделах «A—D» для верхней конечности и «E—F» для нижней конечности. Данные разделы шкалы FMA включали оценку рефлекторной активности, произвольных синергий, произвольных движений, сочетанных с синергиями и без них, а также скорость и координацию движений. Разделы шкалы FMA, посвященные оценке чувствительности, не анализировались, так как оценка чувствительной функции носит субъективных характер, а также по причине отсутствия выраженных сенсорных нарушений у пациентов, участвующих в исследовании. Для оценки спастичности применялась модифицированная шкала Эшворта (MAS) [22]. Выраженность когнитивных нарушений оценивалась по шкале MoCA [23]. Оценка по данной шкале проводилась только на визите 1 без последующего исследования ее динамики.
Клинико-демографические данные пациентов основной группы и группы сравнения представлены в табл. 1.
Таблица 1. Клинико-демографические данные обследуемых пациентов
| Показатель | Основная группа (n=30) | Группа сравнения (n=30) |
| Возраст, годы, Медиана [Q1; Q3] | 61 [55; 67] | 66 [63; 70] |
| Пол (м/ж) | 17/13 | 18/12 |
| Бассейн локализации инсульта (%) | ||
| правая средняя мозговая артерия | 42 | 56 |
| левая средняя мозговая артерия | 25 | 44 |
| Вертебрально-базилярная система | 33 | 0 |
| Патогенетический подтип ишемического инсульта, % | ||
| атеротромботический | 45 | 39 |
| неизвестной этиологии | 55 | 61 |
Группы были сопоставимы по возрасту и полу. В исследование не вошли пациенты с кардиоэмболическим и лакунарным инсультом по причине наличия сопутствующих заболеваний, ограничивающих интенсивность реабилитационных мероприятий, или наличия малого неврологического дефицита. Патогенетический подтип ишемического инсульта определялся согласно критериям TOAST [24]. Наличие сопутствующей патологии в исследуемых группах представлено в табл. 2.
Таблица 2. Наличие сопутствующих заболеваний у обследуемых пациентов
| Показатель | Основная группа, % (n=30) | Группа сравнения, % (n=30) |
| Артериальная гипертензия | 100 | 100 |
| Ишемическая болезнь сердца (сердечно-сосудистая недостаточность, 1—2-й функциональный класс) | 0 | 22 |
| Сахарный диабет 2-го типа | 24 | 22 |
| Язвенная болезнь желудка | 8 | 0 |
| Атеросклероз прецеребральных артерий | 45 | 39 |
Исследование получило одобрение локального этического комитета.
Оценка вида распределения выполнялась по критерию Шапиро—Уилка. Сравнение независимых выборок проводилось с помощью U-критерия Манна—Уитни (медиана [Q1; Q3]). Количественная оценка связи между исследуемыми признаками выполнялась с помощью ранговой корреляции Спирмена.
Результаты
На этапе включения в исследование сравниваемые группы не имели различий по выраженности неврологической симптоматики (табл. 3). Следует отметить, что группы имели некоторое различие среднего балла по шкале MoCA: 23 [22; 24] в основной группе и 20 [19; 21] в группе сравнения (p=0,02), однако проведенный корреляционный анализ Спирмена не обнаружил значимого уровня корреляции между значениями данной шкалы и балла используемых шкал для оценки двигательной функции или других неврологических проявлений инсульта.
Таблица 3. Результаты оценки по шкалам в обследуемых группах, Me [Q1;Q3]
| Шкала | Основная группа | Группа сравнения | ||
| визит 1 | визит 2 | визит 1 | визит 2 | |
| NIHSS | 7 [6; 9] | 3 [3; 5]** | 9 [8; 17] | 6 [5; 7]** |
| mRS | 4 [3; 4] | 3[2; 3] | 4 [4; 4] | 3 [3; 4] |
| RMI | 3 [3; 7] | 12 [10; 14]* | 3 [2; 3] | 7 [7; 10]* |
| BI | 40 [30; 65] | 85 [62; 95]* | 35 [25; 45] | 65 [60; 65]* |
| SSS1 | 18 [16; 19] | 20 [20; 22]** | 14 [12; 18] | 19 [16; 20]** |
| SSS2 | 34 [28; 37] | 43 [38; 46]** | 27 [16; 31] | 36 [29; 38]** |
| MAS | 0 [0; 2] | 0 [0; 1] | 1 [0; 2] | 1 [0; 1] |
Примечание. SSS1 (prognostic score) — прогностическая оценка, SSS2 (long-term score) — долговременная оценка; различия между визитами 1 и 2 сравниваемых групп (p-критерий Манна—Уитни U-тест): * — p<0,05, ** — p<0,01.
На фоне проводимой терапии все пациенты продемонстрировали положительную динамику в виде регресса неврологической симптоматики по шкалам NIHSS и SSS. В основной группе динамика по NIHSS составила 4 [2; 5] балла, в группе сравнения — 3 [2; 6] балла. По шкале SSS динамика прогностической оценки в основной группе и группе сравнения составила 3 [1; 5] и 5 [2; 5] баллов соответственно, по разделу, позволяющему провести долговременную оценку, — 9 [5; 11] и 9 [5; 11] баллов соответственно. Значения баллов основных шкал в оцениваемых группах на визитах исследования представлены в табл. 3.
Статистически достоверная положительная динамика в группе пациентов, дополнительно получавших Целлекс, наблюдалась по шкале SSS, позволяющей проводить прогностическую оценку. В целом обе группы исследования продемонстрировали умеренное или значительное улучшение по шкале SSS в основной группе на 8 [5; 11] баллов, а в группе сравнения на 10 [5; 11] баллов (p=0,7).
На рис. 1 представлены изменения значений оценки по шкале FMA для верхней и нижней конечностей. Оценка на визите 2 продемонстрировала значимое увеличение балла по разделу «A—D» FMA в основной группе относительно группы сравнения (54 [53; 62] и 42 [34; 51] соответственно, p=0,03) и разделу «E—F» FMA (29 [28; 33] и 25 [18; 27] соответственно, p=0,03).
Рис. 1. Динамика значений шкалы FMA.
На рис. 2 отображена динамика значения шкалы ARAT у пациентов сравниваемых групп. Достоверные различия свидетельствуют о более полном восстановлении функции верхней конечности, в том числе кисти. Это значительно увеличивает степень функционирования верхней конечности и значительно повышает независимость пациента в дальнейшем. Положительная динамика данного балла шкалы может свидетельствовать об активации нейропластичности в контралатеральном полушарии [25]. Значимая положительная динамика наблюдалась в обеих группах исследования, однако пациенты основной группы продемонстрировали более высокий балл по данному тесту относительно пациентов группы сравнения (47 [48; 57] и 32 [24; 48] балла соответственно, p=0,046).
Рис. 2. Динамика значений теста ARAT.
Корреляционный анализ результатов, полученных по шкалам SSS, FMA и ARAT, представленный в табл. 4, позволяет оценить вклад восстановления функции верхней и нижней конечностей в прогностическую и долговременную оценку по шкале SSS.
Таблица 4. Корреляционный анализ результатов двигательных тестов и шкалы SSS на визите 2
| Шкала | Основная группа | Группа сравнения | ||
| прогностическая оценка | долговременная оценка | прогностическая оценка | долговременная оценка | |
| FMA-LE (E—F) | 0,31 | 0,37 | 0,65 | 0,96 |
| FMA-UE (A—D) | 0,35 | 0,62 | 0,83 | 0,97 |
| ARAT | 0,54 | 0,73 | 0,94 | 0,89 |
Примечание. Корреляция по Спирмену (p=0,001).
На прогностическую оценку по шкале SSS больше влияет степень функционирования дистальных отделов верхней конечности, тогда как на долговременную оценку — общая двигательная активность, обусловленная функционированием как верхних, так и нижних конечностей. При этом терапия препаратом Целлекс способствовала снижению зависимости выраженности неврологического дефицита от степени двигательных нарушений согласно двигательным шкалам. Это свидетельствует о достижении положительного эффекта с использованием терапии препаратом Целлекс в первую очередь за счет улучшения прогностической оценки шкалы SSS, обусловленного регрессом двигательного дефицита.
Согласно классификации тяжести инсульта [26], в основной группе по окончании исследования частота инсульта легкой степени выраженности составила 67%, а в группе сравнения — 11% (χ21df=6,48; p=0,01). Число пациентов с легкой зависимостью или независимостью по BI в группе сравнения составило 14%, а в основной группе — 84% (χ21df=9,8; p=0,05). Данные показатели демонстрируют большую независимость в повседневной активности у пациентов основной группы к моменту окончания исследования.
Мониторинг, проводимый в ходе исследования, не выявил каких-либо значимых нежелательных явлений на фоне проводимой терапии в исследуемых группах.
У 2 пациентов, включенных в исследование, наблюдалась отрицательная динамика в виде нарастания выраженности неврологического дефицита по шкале SSS на 1 и 7 баллов соответственно, что было связано с возникновением повторного инсульта, данные пациенты были исключены из исследования, их результаты не вошли в статистический анализ.
Заключение
Таким образом, обе группы исследования продемонстрировали выраженный регресс двигательных нарушений за период наблюдения. Полученные данные демонстрируют положительный эффект дополнительного использования нейропротективной терапии в виде препарата Целлекс у пациентов в остром периоде ишемического инсульта, основывающийся в первую очередь на регрессе двигательных нарушений.
Основные положительные эффекты проводимой терапии реализуются за счет регресса двигательных нарушений как верхней, так и нижней конечностей.
Изучение двигательной функции продемонстрировало тесную корреляционную связь выраженности двигательных нарушений верхней конечности с баллом долговременной оценки двигательных нарушений верхней и нижней конечностей с прогностической оценкой. Нейропротективная терапия нивелирует зависимость прогноза инсульта от выраженности двигательных нарушений, а также способствует увеличению независимости пациента в будущем.
На протяжении всего времени исследования не было зарегистрировано каких-либо нежелательных явлений, что соответствует высокому профилю безопасности препарата Целлекс.
Исследование проведено при поддержке АО «Фарм-Синтез», Россия.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.