Острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) лидируют среди заболеваний ЦНС [1—3]. Когнитивные нарушения у пациентов, перенесших инсульт, имеют тенденцию к дальнейшему прогрессированию и ухудшают прогноз восстановления [4—7].
Терапия пациентов с умеренными когнитивными расстройствами (УКР) ограничена выбором препаратов с доказанной клинической эффективностью [5, 8, 9].
Препарат Проспекта (OOO «НПФ «МАТЕРИА МЕДИКА ХОЛДИНГ») модифицирует функциональную активность мозгоспецифического белка S-100 и взаимодействие лигандов с рецепторами серотонина, дофамина, гамма-аминомасляной кислоты. В доклинических исследованиях установлено ноотропное действие препарата [10].
В статье представлены результаты многоцентрового рандомизированного клинического исследования оценки эффективности и безопасности препарата Проспекта в лечении УКР у пациентов в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта (ИИ).
Материал и методы
Многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование в параллельных группах проводилось с октября 2018 г. по март 2020 г. в РФ на базе 28 клинических центров в соответствии с Федеральным законом от 12.04.10 N 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (с доп.), ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика», Приказом МЗ РФ от 1 апреля 2016 г. №200н «Об утверждении правил надлежащей клинической практики» Guideline for Good Clinical Practice, E6 (R1, R2), Правилами надлежащей клинической практики, на основании разрешения МЗ РФ №475 от 17.09.18 и одобрения локальных этических комитетов всех центров.
Критерии включения: амбулаторные пациенты в возрасте от 45 до 80 лет, с ИИ давностью от 3 до 6 мес в анамнезе, подтвержденным КТ или МРТ головного мозга, имеющих УКР (<26 баллов по Монреальской шкале оценки когнитивных функций (MoCA)), умеренная активность в повседневной жизнедеятельности (61—80 баллов по шкале Бартел).
Критерии невключения: наличие субарахноидального/паренхиматозного/интравентрикулярного кровоизлияния, опухоли головного мозга или другого заболевания, вызвавшего неврологические нарушения; заболевания ЦНС; деменция (≤20 баллов по Краткой шкале оценки психического статуса (MMSE)).
За 1 нед до включения в исследование, а также в ходе проведения исследования не разрешалась любая терапия, способная повлиять на неврологический статус, в том числе психолептики — анксиолитики (транквилизаторы), снотворные, седативные средства, психоаналептики (антидепрессанты, психостимуляторы, ноотропные средства) и препараты других фармакологических групп с компонентом ноотропного действия.
В исследование включили 276 пациентов, рандомизировали 275 (после прохождения процедур скрининга данные 1 пациента не соответствовали критериям включения/невключения). В исследовании применялся двойной слепой плацебо-контроль. Рандомизацию пациентов проводили в 2 группы с использованием генератора случайных чисел, в соотношении 1:1. Пациенты одной группы принимали препарат Проспекта по 2 таблетки 2 раза в день 24 нед, пациенты другой — плацебо по той же схеме. Intention-to-treat (ITT) анализ эффективности проводили на основании результатов лечения и наблюдения выборки Full analysis set (FAS), включавшей 275 пациентов: группа Проспекты — 135 человек; группа плацебо — 140. Из анализа в соответствии с протоколом (Per protocol, или PP-анализ) исключен 51 пациент. Выборку для PP-анализа составили 224 пациента: 114 в группе Проспекты и 110 — плацебо. Результаты PP-анализа приведены в квадратных скобках. Схема движения пациентов представлена на рисунке.
Движение пациентов.
В течение исследования пациенты получали базовую терапию, направленную на лечение основного заболевания и вторичную профилактику инсульта.
На этапе скрининга и 24-й неделе оценивались выраженность когнитивных нарушений по шкале MoCA, уровень активности в повседневной жизнедеятельности пациента — по шкале Бартел. На 24-й неделе дополнительно оценивали качество жизни по шкале оценки качества жизни при инсульте (SS-QOL), терапевтические и побочные эффекты терапии по шкале общего клинического впечатления (CGI-EI), производился забор образцов для лабораторных исследований.
Через 4 нед после окончания терапии, на 28-й неделе, проводился визит последующего наблюдения. Оценивалась выраженность когнитивных нарушений по шкале MoCA, уровень активности в повседневной жизнедеятельности — по шкале Бартел, качество жизни по шкале SS-QOL.
Для оценки безопасности на протяжении исследования регистрировали наличие и характер нежелательных явлений (НЯ), их степень тяжести, связь с приемом препарата, исход; оценивали жизненно важные показатели (ЖВП), долю пациентов с клинически значимыми отклонениями лабораторных показателей (по данным общего анализа крови, общего анализа мочи, биохимического анализа крови).
Первичная конечная точка исследования — доля пациентов с улучшением когнитивных функций через 24 нед (критерий ответа — увеличение суммарного балла по шкале MoCA на 1 балл и более по сравнению с исходным состоянием).
Дополнительные конечные точки — изменение выраженности когнитивных нарушений по шкале MoCA через 24 нед лечения и в период последующего наблюдения (24—28-я неделя); доля пациентов с повышением уровня активности в повседневной жизнедеятельности (увеличение индекса Бартел на 5 баллов и выше) через 24 нед лечения; изменение индекса активности в повседневной жизнедеятельности по шкале Бартел через 24 нед лечения и в период последующего наблюдения (24—28-я неделя); изменение суммарного балла качества жизни по шкале SS-QOL через 24 нед лечения и в период последующего наблюдения (24—28-я неделя); показатели терапевтических и побочных эффектов, на основании которых определяли индекс эффективности (от наилучшего (1) до наихудшего (16)) по шкале CGI-EI через 24 нед лечения.
Все пациенты подписывали форму информированного согласия на участие в клиническом исследовании.
Статистический анализ
Расчет размера выборки для анализа эффективности проводился исходя из предположения о том, что доля пациентов с улучшением когнитивных функций через 24 нед лечения в группе Проспекты составит не менее 60% [11, 12], а в группе плацебо — не более 40% [13, 14]. Величина ошибки первого рода составит не более 0,05. Обработка данных производилась с использованием статистического пакета SAS-9.4. Применялись методы частотного анализа (точный критерий Фишера); анализ непрерывных переменных осуществлялся с использованием непараметрического критерия Вилкоксона или t-критерия Стьюдента в зависимости от результата проверки на нормальность с помощью критерия Шапиро—Уилка; многофакторный анализ непрерывных и полиномиальных переменных проводился с помощью дисперсионного анализа для повторных измерений (Repeated Measures ANOVA, PROC MIXED).
Результаты
Средний возраст пациентов (n=275) составил 64,0±8,1 года, диапазон колебаний варьировал от 45 до 80 лет. Мужчин было 54,9%, женщин — 45,1%. Средний возраст пациентов группы Проспекта — 64,5±7,7 [64,3±7,7] года, группы плацебо — 63,5±8,5 [63,6±8,4] года. Мужчины составили в группе Проспекты и плацебо 54,1% [55,3%] и 55,7% [60,9%], женщины — 45,9% [44,7%] и 44,3% [39,1%] соответственно. Пациенты в обеих группах не имели различий по демографическим и исходным клиническим (табл. 1—3) характеристикам.
Таблица 1. Демографические характеристики пациентов
| ITT-анализ | Проспекта (n=135) | Плацебо (n=140) | Всего (n=275) | Статистика |
| Возраст, годы | ||||
| Mean±SD | 64,5±7,7 | 63,5±8,5 | 64,0±8,1 | t=1,08 |
| Медиана | 65 | 64 | 64 | p=0,28 |
| Минимум | 46 | 45 | 45 | |
| Максимум | 80 | 80 | 80 | |
| Q1—Q3 | [60,0÷70,0] | [58,0÷69,5] | [59,0÷70,0] | |
| Пол, n (%) | ||||
| мужчины | 73 (54,1) | 78 (55,7) | 151 (54,9) | p=0,81 |
| женщины | 62 (45,9) | 62 (44,3) | 124 (45,1) | |
| РР-анализ | Проспекта (n=114) | Плацебо (n=110) | Всего (n=224) | Статистика |
| Возраст, годы | ||||
| Mean±SD | 64,3±7,7 | 63,6±8,4 | 64,0±8,0 | t=0,70; |
| Медиана | 65 | 63 | 64 | p=0,48 |
| Минимум | 46 | 45 | 45 | |
| Максимум | 80 | 79 | 80 | |
| Q1—Q3 | [59,0÷70,0] | [58,0÷70,0] | [59,0÷70,0] | |
| Пол, n (%) | ||||
| мужчины | 63 (55,3) | 67 (60,9) | 130 (58,0) | p=0,42 |
| женщины | 51 (44,7) | 43 (39,1) | 94 (42,0) |
Примечание. M±SD — среднее значение и его стандартное отклонение. Возраст пациентов анализировался с помощью t-критерия Стьюдента. Результат проверки на нормальность с помощью критерия Шапиро—Уилка: Проспекта — p=0,1150 [p=0,2489], плацебо — p=0,0878 [p=0,1337]. Сравнение групп по полу проводилось с помощью точного критерия Фишера.
Таблица 2. Исходные значения по шкале MoCA
| Показатель | ITT-анализ | PP-анализ | Статистика | |||
| Проспекта (n=135) | плацебо (n=140) | Проспекта (n=114) | плацебо (n=110) | ITT (n=275) | PP (n=224) | |
| Mean±SD | 19,4±2,3 | 19,2±2,5 | 19,6±2,1 | 19,3±2,4 | Z=0,77 | Z=0,93 |
| Медиана | 20 | 20 | 20 | 19.5 | p=0,44 | p=0,35 |
| Минимум | 12 | 10 | 14 | 12 | ||
| Максимум | 23 | 25 | 23 | 25 | ||
| Q1—Q3 | [18,0÷21,0] | [18,0÷21,0] | [18,0÷21,0] | [18,0÷21,0] | ||
Примечание. M±SD — среднее значение и его стандартное отклонение. Результат проверки на нормальность с помощью критерия Шапиро—Уилка: Проспекта — p<0,0001 [p<0,0001], плацебо — p<0,0001 [p=0,0004]. Анализ данных производился с использованием критерия Вилкоксона. Данные приведены без коррекции на множественность сравнения.
Таблица 3. Исходные значения по шкале Бартел
| Показатель | ITT-анализ | PP-анализ | Статистика | |||
| Проспекта (n=135) | плацебо (n=140) | Проспекта (n=114) | плацебо (n=110) | ITT (n=275) | PP (n=224) | |
| Mean±SD | 74,7±5,4 | 74,8±5,7 | 75,0±5,2 | 74,4±5,5 | Z=0,04 | Z=0,78 |
| Медиана | 75 | 75 | 75 | 75 | p=0,97 | p=0,44 |
| Минимум | 65 | 65 | 65 | 65 | ||
| Максимум | 80 | 95 | 80 | 80 | ||
| Q1—Q3 | [70,0÷80,0] | [70,0÷80,0] | [70,0÷80,0] | [70,0÷80,0] | ||
Примечание. M±SD — среднее значение и его стандартное отклонение. Результат проверки на нормальность с помощью критерия Шапиро—Уилка: Проспекта — p<0,0001 [p<0,0001], плацебо — p<0,0001 [p<0,0001]. Анализ данных производился с использованием критерия Вилкоксона. Данные приведены без коррекции на множественность сравнения.
Пациенты обеих групп имели симптомы УКР в виде снижения памяти, концентрации внимания, умственной работоспособности, сложности запоминания новой информации. Исходная выраженность когнитивных нарушений по шкале MoCA была 19,4±2,3 [19,6±2,1] балла в группе Проспекты и 19,2±2,5 [19,3±2,4] балла в группе плацебо. Среднее значение общего балла шкалы Бартел составило 74,7±5,4 [75,0±5,2] в группе Проспекты и 74,8±5,7 [74,4±5,5] в группе плацебо. Уровень активности в повседневной жизнедеятельности позволял пациентам самостоятельно реализовывать повседневные бытовые потребности, периодически обращаясь за помощью к третьим лицам.
У 100% пациентов группы Проспекты и 99,3 [99,1]% пациентов группы плацебо имелось хотя бы одно сопутствующее заболевание. По количеству сопутствующих заболеваний (p=1,00 [p=0,491]) и применению препаратов сопутствующей терапии группы не имели значимых различий.
Уровень приверженности пациентов назначенной терапии на момент заключительного визита составил 99,1±7,9% [98,1±5,4%] в группе Проспекты и 97,0±14,5% [98,7±6,3%]в группе плацебо.
Доля пациентов с улучшением когнитивных функций через 24 нед лечения в группе Проспекты (91,9 [93,9]%) была значимо выше, чем в группе плацебо (82,1 [79,1]%, p=0,0200 [p=0,0014]).
Суммарный балл по шкале MoCA за 24 нед применения Проспекты увеличился на 3,8±2,4 [3,9±2,4] балла (с 19,4±2,3 [19,6±2,1] до 23,3±2,7 [23,4±2,5]) по сравнению с 3,1±2,9 [3,1±2,7] баллами в группе плацебо (с 19,2±2,5 [19,3±2,4] до 22,5±3,0 [22,3±3,0]) (p=0,0445 [p=0,0209]).
Доля пациентов с повышением уровня активности в повседневной жизнедеятельности по шкале Бартел через 24 нед лечения составила 90,1 [92,1]% в группе Проспекты и 80,3 [80,9]% в группе плацебо (p=0,0345 [p=0,0179]).
К окончанию 24 нед лечения в группе Проспекты наблюдалось повышение индекса активности в повседневной жизнедеятельности по шкале Бартел с 74,7±5,4 [75,0±5,2] до 89,7±8,7 [90,4±8,2] балла, в группе плацебо — с 74,8±5,7 [74,4±5,5] до 86,6±11,3 [86,8±10,2] балла. В группе Проспекты изменение индекса Бартел между исходным значением и через 24 нед составило 14,9±8,8 [15,4±8,6] балла, в группе плацебо — 12,2±10,4 [12,4±8,6] балла (p=0,0400 [p=0,0159]).
Через 24 нед лечения в группе Проспекты регистрировалось повышение показателей качества жизни в виде увеличения суммарного балла по шкале SS-QOL с 155,6±33,0 [157,5±31,7] до 184,2±35,3 [187,0±34,7]. В группе плацебо динамика данного показателя была менее выраженной: от исходных 156,6±32,6 [156,1±31,9] балла до 173,7±38,0 [171,6±37,7] балла. Таким образом, через 24 нед терапии прирост суммарного балла качества жизни по шкале SS-QOL в группе Проспекты составил 27,9±26,1 [29,5±26,0], в группе плацебо — 17,5±26,5 [15,4±25,2]. Разница между изменением суммарного балла по шкале SS-QOL на фоне терапии препаратом Проспекта и Плацебо была статистически значима и составила 10,47±26,03 [14,05±25,59] (p=0,0016 [p=0,0001]).
Среднее значение итогового индекса клинической эффективности, рассчитанного на основании оценок врачей-исследователей, составляло 5,8±3,4 [5,5±3,1] балла в группе Проспекты и 7,0±3,4 [6,9±3,4] балла в группе плацебо (p=0,0042 [p=0,0021]).
В период последующего наблюдения (24—28 нед) изменение выраженности когнитивных нарушений по шкале MoCA у пациентов в группах Проспекты и плацебо значимо не различалось между группами (0,4±1,3 [0,4±1,3] балла и 0,3±1,4 [0,4±1,4] балла соответственно).
Значения индекса Бартел через 28 нед лечения в группе Проспекты составили 90,6±10,9 [91,8±8,3] балла, в группе плацебо — 87,4±10,1 [87,4±10,1] балла. Изменения данного параметра в период последующего наблюдения (24—28 нед) в группах Проспекты и плацебо составили 1,5±3,1 [1,4±2,9] и 0,6±3,1 [0,6±3,2] балла соответственно (p=0,0118 [p=0,0291]).
Изменение суммарного балла по шкале SS-QOL в период последующего наблюдения (24—28 нед) в группах Проспекты и плацебо значимо не различалось — 4,1±9,5 [3,6±9,4] и 2,8±10,2 [2,9±10,5] балла соответственно.
Клинически значимых изменений ЖВП и лабораторных показателей в процессе проведения исследования выявлено не было.
Всего в течение КИ зарегистрировано 57 НЯ у 37 (27,4%) пациентов группы Проспекты и 53 НЯ у 39 (27,9%) пациентов группы плацебо. Частотный анализ с помощью точного критерия Фишера не выявил значимых различий между числом пациентов с НЯ в группах (p=1,000).
Причинно-следственная связь НЯ с исследуемым препаратом в группе Проспекта отсутствовала в 35 (61,4%) случаях, была вероятной в 2 (3,5%), возможной в 7 (12,3%), сомнительной в 8 (14,0%), условной в 5 (8,8%).
Не зарегистрировано ни одного НЯ с достоверной связью с приемом препарата Проспекта. Распределение НЯ по причинно-следственной связи (p=0,26) не различалось между группами.
В группе Проспекты было зарегистрировано 5 серьезных НЯ (СНЯ): тромбоз вен нижних конечностей (n=2); повторное ОНМК (n=1); 2 случая СНЯ у 1 пациента — абдоминальный болевой синдром (n=1) и внутрибольничная пневмония (n=1). Все СНЯ в группе Проспекты завершились выздоровлением/разрешением. В группе плацебо наблюдалось 3 случая СНЯ: острый коронарный синдром с летальным исходом (n=1); повторный ИИ (n=1); повторный криптогенный ИИ (n=1). Все случаи СНЯ не имели причинно-следственной связи с исследуемой терапией.
Дисперсионный анализ (ANOVA) не показал взаимодействия факторов «исследуемый препарат/Проспекта», «сопутствующая терапия» и «НЯ» (p=0,685), что позволяет судить об отсутствии случаев негативного взаимодействия Проспекты с лекарственными средствами сопутствующей и базовой терапии.
Обсуждение
Проблема терапии УКР — множественность патологических механизмов, приводящих к развитию заболевания, и как результат — недостаток качественных доказательств в поддержку фармакологического лечения [7, 11, 14].
Проведенное исследование позволило получить объективные подтверждения возможности эффективной и безопасной медикаментозной коррекции нарушенных когнитивных функций у пациентов, перенесших ИИ.
Применение препарата Проспекта приводило к расширению спектра социально-бытовой активности, способствовало достижению пациентами более высокого уровня независимости при выполнении основных бытовых навыков, увеличивая степень самостоятельности при пользовании туалетом, умывании, принятии ванны, одевании, приеме и приготовлении пищи.
На фоне терапии препаратом Проспекта пациенты отмечали нормализацию поведения и настроения, что проявлялось уменьшением раздражительности, улучшением самообслуживания, уменьшением трудностей с выполнением повседневной работы по дому, повышением социальной роли в семье.
В период последующего наблюдения (24—28 нед) продолжилось увеличение значений индекса активности в повседневной жизнедеятельности по шкале Бартел, что, вероятно, обусловлено отсроченной когнитивной поддержкой пациента в восстановительном периоде ОНМК после курсового приема препарата Проспекта, значимой для процессов реабилитации и восстановления утраченных способностей.
В исследовании отмечен относительно высокий плацебо-эффект (увеличение среднего балла шкалы MoCA за 24 нед составило 3,1), при этом значимо меньший, чем эффект исследуемого препарата. Данное наблюдение объясняется продолжающимися процессами спонтанного восстановления (саногенеза) и приемом базисной терапии, направленной на улучшение кровоснабжения головного мозга. Стоит отметить, что аналогичные результаты были получены и при исследовании других ноотропных препаратов у пациентов с ОНМК [12].
Полученные в ходе исследования результаты демонстрируют безопасность применения препарата Проспекта у пациентов в раннем восстановительном периоде ИИ. Частота НЯ в группе Проспекта, значимо не отличающаяся от частоты в группе плацебо-терапии, подтверждает благоприятный профиль безопасности препарата.
Выявленные в группе Проспекты 4 случая сонливости, имеющие вероятную, возможную и условную связь с приемом исследуемой терапии, требуют дальнейшего изучения и внесения предупреждения о влиянии на способность управления транспортными средствами и другими потенциально опасными механизмами в регистрационное досье препарата.
Поскольку препарат Проспекта применялся в дополнение к базовой терапии, оценить эффективность монотерапии не представлялось возможным. Учитывая динамику восстановления пациентов в период последующего наблюдения, дальнейшие клинические исследования препарата важно планировать с большей длительностью периода лечения.
Таким образом, результаты клинического исследования показали эффективность и безопасность препарата Проспекта в терапии пациентов с УКР в раннем восстановительном периоде ИИ.
Конфликт интересов: исследование проведено при финансовой поддержке ООО «НПФ «МАТЕРИА МЕДИКА ХОЛДИНГ» (Москва, Россия). Регистрационный номер clinicaltrials.gov — NCT04295681.