Несмотря на широкое использование методов первичной и вторичной профилактики, заболеваемость инсультом остается серьезной проблемой. В 2017 г. в России было зарегистрировано 455 053 новых случая инсульта (292 случая на 100 тыс. населения) [1]. Большинство из них составили пациенты с ишемическим инсультом (ИИ): 332 654 (или 222 случая на 100 тыс. населения) [1].

Основными задачами терапии в остром и восстановительном периодах ИИ являются:

— поддержка жизненно важных функций (базисная терапия);

— восстановление кровотока в ишемизированной зоне (реперфузия);

— повышение выживаемости нейронов в условиях ишемии (нейропротекция);

— оптимизация нейропластичности и нейрорепаративности процессов (реабилитация);

— снижение риска повторных ИИ (вторичная профилактика).

Реперфузионная терапия (РТ)

Важнейшим событием для пациентов с ИИ было доказательство эффективности и официальное одобрение в конце 1990-х годов методик РТ. В настоящее время частота тромболитической терапии (ТЛТ) при ИИ в Европе и Северной Америке составляет 5—15% [2]. В России методики ТЛТ активно внедряются в практику с 2008 г.: в 2013 г. в России ТЛТ была проведена приблизительно у 3% пациентов с ИИ [2]. В Москве за первые 6 мес 2018 г. ТЛТ выполнена у 18,7% больных с ИИ, поступивших в сосудистые центры в первые 4,5 ч заболевания [3].

Использование РТ для лечения ИИ базируется на общепризнанной модели развития очагового ишемического повреждения головного мозга. При острой окклюзии церебральной артерии большая часть нейронов ишемического очага («пенумбра», зона «ишемической полутени») находится в состоянии функционального паралича, но сохраняет жизнеспособность в течение 6—12 ч и более [4]. Восстановление локального кровотока в этот период может значительно уменьшить размер инфаркта и, следовательно, будет способствовать улучшению функционального исхода.

Более проблематично влияние РТ на летальность, которая зависит не только от размеров очага. На показатели смертности значительно влияют локализация очага, степень компенсации основного сосудистого заболевания, наличие коморбидности, развитие инфекционных и тромбоэмболических осложнений. Очевидно, что на данные факторы РТ существенно повлиять не может. Кроме того, следует учитывать риски геморрагических осложнений РТ.

Основными методами реперфузии при ИИ являются механическая тромбоэкстракция (МТЭ) и ТЛТ: внутривенная (системная) или внутриартериальная (селективная). В России и странах Евросоюза внутривенная ТЛТ с помощью рекомбинантного тканевого активатора плазминогена рекомендована для лечения ИИ в течение первых 4,5 ч после возникновения симптомов [5—7]. По данным международных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), системная ТЛТ, проведенная в указанное терапевтическое окно, способствует уменьшению выраженности резидуального неврологического дефицита [6, 7]. При этом наибольший эффект отмечается в первые 1,5 ч, а наименьший — в последние 1,5 ч [8]. Положительный эффект системной ТЛТ в отношении функционального исхода был показан для всех патогенетических подтипов ИИ, при умеренной или значительной исходной выраженности неврологической симптоматики [7].

Однако влияние системной ТЛТ на смертность при ИИ не столь однозначно. По данным систематического обзора K. Lees и соавт., внутривенная ТЛТ не влияет на риск летального исхода, если проводится в первые 4,5 ч, а при более позднем применении может приводить к некоторому увеличению смертности [8], которое связано с увеличением риска геморрагических осложнений [6]. Тем не менее, по общему признанию, ожидаемая польза от ТЛТ перевешивает связанные с ней риски. При анализе комбинированного показателя (смерть или инвалидизация) ТЛТ обеспечивает достоверно лучший исход [6].

Селективная ТЛТ подразумевает введение тромболитика под ангиографическим контролем непосредственно в окклюзированную артерию, что позволяет уменьшить используемую дозу препарата. Другим важным преимуществом метода является возможность расширить терапевтическое окно до 6—12 ч после появления симптомов [9, 10]. В ранних исследованиях с небольшим числом пациентов было показано, что проведение селективной ТЛТ приводит к достоверному улучшению функционального исхода по сравнению с плацебо при одновременном снижении летальности [11]. В более позднем метаанализе селективная ТЛТ продемонстрировала достоверное преимущество перед плацебо в отношении функционального исхода при отсутствии значимого влияния на летальность и повышении риска геморрагических осложнений [12]. При сравнении эффективности и безопасности системной и селективной ТЛТ достоверных отличий обнаружено не было [12]. Поэтому системная ТЛТ в большинстве случаев является более предпочтительной как технически более простой и лучше изученный метод, однако селективная ТЛТ имеет несомненные преимущества при выходе за пределы 4,5-часового терапевтического окна или при неэффективности системной ТЛТ [2].

Методики МТЭ в острейшем периоде ИИ признаются рядом авторов более эффективными по сравнению с селективной ТЛТ [2, 13]. МТЭ проводится в условиях рентгеновской операционной под ангиографическим контролем с помощью различных устройств. Если при поражении крупной артерии системная ТЛТ приводит к успешной реканализации лишь в 10% случаев, то при комбинации ТЛТ с МТЭ — в 88% [14, 15]. В 2010—2015 гг. было проведено 5 крупных международных РКИ, где изучали МТЭ в сочетании с системной ТЛТ [16]. Такая комбинация способствовала более выраженному регрессу резидуального неврологического дефицита и степени инвалидизации. В одном из исследований в группе применения МТЭ и ТЛТ отмечалось также снижение ранней смертности (10,4% против 19%), хотя в других работах достоверных различий по смертности или риску геморрагических осложнений между группами системной ТЛТ и комбинации МТЭ и ТЛТ не наблюдалось [16].

Следует подчеркнуть, что положительный эффект ТЛТ, которая является общепризнанным методом лечения ИИ, выражается, прежде всего, в уменьшении тяжести резидуального неврологического дефицита (инвалидизации). При этом данные о влиянии ТЛТ на летальность неоднозначны. В метаанализ J. Wardlaw и соавт. [6] были включены 27 РКИ, где при ИИ использовали системную или селективную ТЛТ (n= 10 187). В качестве первичной конечной точки был выбран комбинированный показатель — доля пациентов с неблагоприятным исходом (смерть или инвалидизация — оценка по mRS 3—6 баллов). ТЛТ была признана эффективной при ИИ, так как она достоверно снижала риск неблагоприятного исхода по сравнению с плацебо: ОР 0,85, 95% ДИ 0,78—0,93. Однако при этом ТЛТ достоверно и значительно увеличивала риск симптомного внутричерепного кровоизлияния (ОР 3,75, 95% ДИ 3,11—4,51) и риск ранней (в первые 10 сут) смерти (ОР 1,69, 95% ДИ 1,44—1,98). Вследствие этого в группе ТЛТ была достоверно выше общая смертность в течение 3—6 мес после ИИ (ОР 1,18, 95% ДИ 1,06—1,30) [6].

Ишемический каскад и концепция нейропротективной терапии (НПТ)

Идея НПТ заключается в медикаментозном повышении устойчивости нейронов к повреждающему действию ишемии в острейшем периоде ИИ. Для этого необходимо воздействовать на молекулярные механизмы ишемически-гипоксического повреждения клеток, известные как «ишемический каскад» (см. рисунок). Гибель нейронов в условиях ишемии может наступать в результате некроза или апоптоза, при этом решающим фактором служит уровень клеточного энергетического резерва (АТФ). Апоптоз невозможен в условиях крайнего дефицита энергии, поэтому при полном или почти полном прекращении кровотока клетки подвергаются некрозу [17]. Концентрация АТФ снижается на 75% в ядерной зоне инфаркта, тогда как в зоне пенумбры — до 50—70% от нормы [18]. По мере истощения энергетических запасов области пенумбры в ней также увеличивается процент ткани, подвергшейся некрозу [17].

Схема ишемического каскада.

ФНО-α — фактор α некроза опухоли, ИФ-g — интерферон-g, ИЛ-6 — интерлейкин-6, NMDA-рецептор — рецептор N-метил-D-аспартата, АМРА-рецептор — рецептор α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты.

В первые минуты после окклюзии артерии происходит выброс возбуждающих медиаторов в синаптическую щель (эксайтотоксичность). Под их воздействием активируются глутаматные NMDA-, AMPA- и метаботропные рецепторы, приводя к поступлению ионов кальция и натрия в цитоплазму [19]. Вместе с натрием через мембрану проникает вода (цитотоксический отек). Избыточный уровень кальция приводит к повреждению митохондриальных транспортных цепей, белков, липидов и ДНК [20, 21]. При повреждении генетического материала клетки запускается программа апоптоза, но также активируются ДНК-репаразы, которые в попытке устранить повреждения ДНК расходуют остаточные энергетические резервы [22]. Следствием активации NMDA-рецепторов становится увеличение активности синтазы оксида азота (NO), образование NO и других свободных радикалов, повреждающих нейронные мембраны [22, 23].

Нарушение целостности мембраны и поступление продуктов распада клеток в межклеточное пространство сопровождается реакцией воспаления с увеличением притока крови в зону ишемии. При этом в пораженную область поступают кислород и глюкоза, но также ионы кальция и активированные лейкоциты, выделяющие цитокины [24, 25]. Сосудорасширяющее действие NO может приводить к усугублению локальной ишемии вследствие эффекта обкрадывания [22, 23].

Ишемический каскад разворачивается не одномоментно: эксайтотоксичность развивается в первые минуты после ИИ и достигает пика в течение нескольких часов, тогда как оксидативный, нитрозативный стресс и воспаление начинают проявляться в первые часы и поддерживаются на высоком уровне в течение нескольких дней [13, 26]. Таким образом, потенциальными мишенями НПТ могут быть активация NMDA-рецепторов, внутриклеточное накопление ионов натрия и кальция, внутриклеточный отек, перекисное окисление липидов, локальное воспаление.

Ожидается, что главным результатом НПТ может быть увеличение терапевтического окна для РТ, уменьшение размеров ишемического очага и резидуального неврологического дефицита. НПТ могла бы также снизить выраженность «реперфузионной травмы», связанной с тем, что при восстановлении кровотока может произойти повторный запуск элементов ишемического каскада вследствие дополнительного поступления в ишемический очаг продуктов окислительного стресса и воспаления [27].

Исследования нейропротекторов при ИИ

Эффективность НПТ при ИИ активно изучается. Существует ряд нейропротекторов, которые показали хорошие результаты в доклинических исследованиях [28]. Наиболее часто обсуждаются в качестве перспективных для клинического применения блокаторы NMDA-рецепторов, антиоксиданты, мембранопротекторы и нейротрофические препараты.

Магния сульфат

Ионы магния являются физиологическим регулятором проницаемости мембранных каналов: они закрывают NMDA-связанные каналы, уменьшая вход в клетку натрия и кальция, а также снижая степень цитотоксического отека. В некоторых клинических работах продемонстрирован положительный эффект магния сульфата в острейшем периоде ИИ на резидуальную неврологическую симптоматику [29, 30]. Однако в исследовании IMAGES сульфат магния при назначении в первые 12 ч ИИ достоверно не изменил показатели смертности или инвалидизации [31]. В исследовании FAST-MAG препарат вводился парамедиками на догоспитальном этапе в течение 2 ч после развития ИИ, а по прибытию в больницу начиналась 24-часовая инфузионная терапия. Было показано, что сульфат магния безопасен, но не улучшает функциональный исход к 90-му дню [32]. В метаанализе не удалось показать существенных различий между сульфатом магния и плацебо по показателям mRS и летальности [28].

Эдаравон

Эдаравон — антиоксидант, одобренный к применению у пациентов с ИИ в Японии. В одном из исследований введение эдаравона в/в в дозе 30 мг 2 раза в день в течение 3 или 10—14 дней достоверно снижало выраженность резидуальных двигательных нарушений [33]. В сравнительном РКИ у пациентов с ИИ было показано, что эдаравон имеет преимущество перед цитиколином (оценка по mRS и NIHSS) [34].

Цитиколин

Цитиколин (цитидин-5-дифосфохолин) является аналогом эндогенного прекурсора фосфолипидов клеточных мембран. По данным метаанализа [35], назначение цитиколина в первые 24 ч после появления симптомов пациентам, не получавшим ТЛТ, было ассоциировано с большей частотой благоприятного функционального исхода. Однако в крупном РКИ (n=2298) на 90-й день наблюдения не определялось различий по функциональному исходу между группами цитиколина и плацебо [36].

Церебролизин

Церебролизин представляет собой гидролизат головного мозга свиньи, который содержит низкомолекулярные фрагменты нейротрофических факторов и свободные аминокислоты. Пептидные соединения Церебролизина имеют низкую молекулярную массу (<10 кДа) и свободно проникают через гематоэнцефалический барьер, моделируя действие эндогенных биологически активных пептидов. В результате Церебролизин оказывает мультимодальные нейропротективные и нейротрофические эффекты.

В составе Церебролизина присутствуют фрагменты и аналоги цилиарного и глиального нейротрофических факторов, а также инсулинодобных факторов роста, которые на молекулярном уровне управляют процессами дифференцировки нейронов и глии, обеспечивают долговременную консолидацию следа памяти [37]. Кроме того, в составе Церебролизина определяются энкефалины, нейропептиды, орексины и галанин. Эти молекулы участвуют в регуляции функционирования гипоталамуса, реакций на боль и стресс, цикла сон—бодрствование. До 85% состава Церебролизина образуют свободные аминокислоты и микроэлементы. Препарат проходит строгую процедуру стандартизации по концентрации 16 важнейших для нервной системы аминокислот. В совокупности они оказывают антиоксидантный и мембранопротективный эффект, уменьшают эксайтотоксичность, способствуют оптимизации синаптической передачи [38—40].

Церебролизин обладает не только нейропротективным, но и нейротрофическим эффектом, стимулируя нейропластичность и нейрогенез. При применении Церебролизина количество новых нейронов в субвентрикулярной области головного мозга животных с экспериментальной церебральной ишемией увеличивалось на 30% и более [41]. Эти факты дали основания для использования Церебролизина в остром и восстановительном периодах ИИ.

Эффективность и безопасность применения Церебролизина в остром и раннем восстановительном периодах ИИ были продемонстрированы в целом ряде крупных РКИ (см. таблицу) [42—51]. В исследовании Cere-Lyse у пациентов основной группы использовалась комбинация Церебролизина с системной ТЛТ, а в группе сравнения — ТЛТ и плацебо [46]. В некоторых других работах также допускалось проведение системной ТЛТ при наличии показаний [45, 48—50]. В итоге добавление внутривенных инфузий Церебролизина в общепринятую схему лечения пациентов с ИИ приводило к достоверно более выраженному регрессу двигательных, речевых и когнитивных нарушений [48, 49]. Важно подчеркнуть, что положительный эффект Церебролизина достигает статистической значимости уже в конце 1-й недели терапии [45, 46], что создает предпосылки для более эффективной ранней реабилитации. В некоторых работах было также продемонстрировано, что использование Церебролизина в остром периоде ИИ ассоциировано с большим регрессом размеров ишемического очага [42, 43].

РКИ церебролизина в остром периоде ИИ

Примечание. В/в — внутривенно; ARAT — Action Research Arm Test (Тест двигательных функций руки); mRS (modified Rankin Scale) — модифицированная шкала Рэнкина; * — улучшение по шкале NIHSS ≥6 баллов или оценка 0 или 1 балл; ** — все исследования были двойные слепые с группой плацебо, кроме исследования L. Xue и соавт. [50], где использовался активный контроль (DL-3-n-бутилфталид).

Влияние Церебролизина на функциональное восстановление после ИИ при раннем (в первые 72 ч) добавлении препарата к стандартной терапии инсульта оценивалось в метаанализе N. Bornstein и соавт. [52]. В данный метаанализ было включено 9 РКИ. В них суммарно участвовали 1879 пациентов из следующих стран: Австрия, Венгрия, Гонконг, Иран, Китай, Мьянма, Россия, Словакия, Словения, Хорватия, Чехия и Южная Корея. Результаты исследований были опубликованы в период 2004—2017 г. Таким образом, использование Церебролизина в остром периоде ИИ базируется на репрезентативной и серьезной в методическом отношении доказательной базе.

При оценке динамики неврологического дефицита по шкале NIHSS было обнаружено достоверное (p< 0,0001) преимущество Церебролизина по сравнению с группой плацебо к концу 1-го месяца терапии. Показатели безопасности, включая летальность, были сопоставимы с группой плацебо. Авторами был выполнен субанализ эффективности терапии в подгруппе пациентов с исходно умеренным или тяжелым неврологическим дефицитом (NIHSS >12 баллов). В этой подгруппе пациенты, получавшие Церебролизин, на 90-й день наблюдения имели достоверное преимущество перед группой стандартной терапии при оценке по mRS (p=0,0118) [52].

В 2020 г. был опубликован еще один систематический обзор [53], в котором были проанализированы эффективность и безопасность Церебролизина при добавлении в схему лечения в остром периоде ИИ. В этот систематический обзор включали РКИ, где у больных с ИИ сравнивали 2 вмешательства: 1) стандартную терапию и Церебролизин; 2) стандартную терапию и плацебо или только стандартную терапию. В результате поиска и селекции по выбранным в данной работе критериям авторы обнаружили 7 РКИ. К сожалению, авторы обзора [53] в качестве первичной конечной точки (главного показателя эффективности) взяли влияние терапии на общую смертность от любых причин. Однако как реперфузионная, так и нейропротективная терапия влияет на уменьшение ишемического повреждения мозга. Поэтому главным критерием эффективности специфической (реперфузионной и/или нейропротективной) терапии ИИ должен быть резидуальный неврологический дефицит или степень инвалидизации. Было установлено, что лечение Церебролизином при добавлении к стандартной терапии не оказало значимого влияния на летальность по сравнению с контрольной группой: ОР составило 0,90; 95% ДИ — 0,61—1,32 [53].

Заключение

Неоспоримо доказана эффективность РТ (прежде всего, ТЛТ) у пациентов с ИИ в отношении отдаленного прогноза (неврологического дефицита и инвалидизации). В целом ряде исследований высокого качества терапия Церебролизином при ИИ продемонстрировала свою высокую безопасность и эффективность на фоне стандартной терапии (в том числе реперфузионной). Поэтому следует считать целесообразным использование при ИИ НПТ, а именно Церебролизина как препарата с мультимодальным действием и серьезной доказательной базой в отношении улучшения функционального исхода ИИ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.