Расстройства, связанные с тревогой, относятся наряду с депрессией, которой они часто сопутствуют, к наиболее распространенным и в то же время недостаточно распознаваемым психическим нарушениям у взрослых. Распространенность тревожных расстройств в течение 12 мес в поперечных исследованиях составляет 13,1—18,7%, а в течение жизни превышает 25%, достигает пика в возрасте 25—34 лет и в последующем уменьшается; частота тревоги у женщин в 1,5—2 раза превышает этот показатель у мужчин [1].

Используя различные классификации, в том числе МКБ-10 и DSM-5, можно выделить следующие основные типы расстройств, связанных с тревогой: паническое расстройство; агорафобия; простые (специфические) фобии; социальное тревожное расстройство (социофобия); генерализованное тревожное расстройство.

Кроме того, существуют тревожные расстройства, специфические для детского возраста, — сепарационная тревога и селективный мутизм.

Близки к тревожным расстройствам обсессивно-компульсивное расстройство и расстройства, связанные со стрессом, такие как острая стрессовая реакция и посттравматическое стрессовое расстройство¹, хотя в современных классификациях их все чаще рассматривают отдельно.

Можно выделить три наиболее часто встречающихся варианта коморбидности тревожных расстройств: 1) сочетание различных форм тревожных расстройств, например генерализованного тревожного и панического; 2) сочетание тревоги с другими типами психических нарушений (чаще всего с депрессией и злоупотреблением психоактивными веществами); 3) сочетание тревоги с нервными или внутренними болезнями.

Тревога и связанные с ней расстройства широко распространены не только в общей популяции, но и в неврологической практике. Тревожные состояния без коморбидных неврологических нарушений (чаще всего паническое расстройство) нередко служат поводом для первичного обращения к неврологу.

Тревога часто сопровождает и осложняет течение многих болезней нервной системы, а в ряде случаев служит их предвестником. Так, частота выявления тревожных расстройств у пациентов, перенесших инсульт, составляет от 29,3 до 36,7% в зависимости от времени, прошедшего после острого нарушения мозгового кровообращения [2].

Приведенные показатели постинсультной тревоги близки к частоте выявления депрессии в постинсультном периоде — от 25 до 79%, в среднем у каждого 3-го выжившего пациента [3, 4].

Примечательно, что постинсультная депрессия не обнаруживает связи с ранее возникавшими депрессивными эпизодами, тогда как тревога в течение жизни служит значимым предиктором постинсультной тревоги [5].

Тревога представляет собой наиболее частое расстройство, не относящееся к моторным нарушениям, у пациентов с болезнью Паркинсона, особенно на ранних стадиях заболевания. На более отдаленных стадиях уровень тревоги коррелирует с тяжестью основных симптомов, а также с вероятностью возникновения депрессии [6].

По данным поперечного исследования с наблюдением 119 пациентов, проведенного O. Wallis и соавт. [7], тревога выявлена в 42% случаев рассеянного склероза, при этом отмечена значительная корреляция между симптомами тревоги и депрессией, утомляемостью, когнитивными жалобами и психическими расстройствами в прошлом.

Высокая коморбидность эпилепсии с психопатологическими состояниями в первую очередь с депрессией и тревогой (по усредненным показателям — у каждого 3-го пациента), объясняется особенностью современного определения данной болезни: в нем указывается, что эпилепсия проявляется не только пароксизмальными состояниями, но также когнитивными и психическими расстройствами [8].

Обобщая данные многочисленных исследований в области нейропсихиатрии, можно высказать предположение об общем происхождении неврологических и психических нарушений, по крайней мере, в части случаев.

В качестве одного из перспективных направлений научных исследований называют поиск связей между структурными изменениями мозга у пациентов с неврологическими болезнями (в качестве примера приводится рассеянный склероз) и коморбидными психическими расстройствами [9].

Примером нейроморфологической близости неврологических и психических расстройств может, видимо, служить отрицательная корреляция между плотностью дофаминергических нейронов в хвостатом ядре и скорлупе (putamen) и степенью выраженности тревоги у пациентов с болезнью Паркинсона [10].

Весьма примечательны, по нашему мнению, результаты наблюдения 782 пациентов, показавшие, что тревога в большей степени, чем депрессия (и соответственно любые другие психические нарушения), ассоциирована с риском развития мигрени. По мнению авторов исследования [11], недостаток способности управлять собственным беспокойством и расслабляться служит основным проявлением психопатологической коморбидности мигрени.

Депрессия и тревога снижают качество жизни пациентов неврологической клиники, причем иногда в большей степени, чем собственно неврологические нарушения, ухудшают течение основного заболевания, затрудняют его лечение и препятствуют реабилитации пациентов с ограниченными возможностями. Конечным результатом неблагоприятного влияния психических расстройств на болезни нервной системы может оказаться увеличение летальных исходов.

Примером негативного влияния коморбидных психических расстройств на болезни нервной системы служит эпилепсия. По мнению A. Kanner [8], тревога и депрессия в значительной степени ухудшают жизнь пациентов с эпилепсией, приводят к утяжелению судорог и снижают переносимость противоэпилептических лекарственных средств, способствуют повышению риска преждевременной смерти и увеличивают экономическое бремя болезни для пациента, его семьи и общества в целом.

Одним из наиболее важных в нейропсихиатрии, по нашему мнению, является вопрос о прогностической значимости тревоги и депрессии.

Психические расстройства — в первую очередь депрессия и тревога — нередко предшествуют развитию болезней нервной системы, например эпилепсии и болезни Альцгеймера, что позволяет рассматривать их в качестве психопатологических предикторов церебральных нарушений.

Результаты исследования M. Johansson и соавт. [12], включавшего продолжительное наблюдение 104 индивидов с сохранными когнитивными функциями и 53 пациентов с мягким когнитивным расстройством с применением радиоизотопной позитрон-эмиссионной томографии и госпитальных шкал оценки тревоги, депрессии и апатии, показали, что тревога и апатия связаны с отложением бета-амилоида и служат предикторами когнитивного снижения. Кроме того, взаимодействие двух факторов — тревоги и амилоидного статуса — позволяет прогнозировать быстрое ухудшение когнитивных функций. Авторы заключают, что тревога и апатия могут рассматриваться в качестве ранних проявлений болезни Альцгеймера.

Серьезный теоретический и практический интерес представляют результаты перекрестного исследования эмоциональных особенностей, тревоги и депрессии у 189 пациентов с рассеянным склерозом с помощью батареи клинических опросников: Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS); Emotional Processing Scale (EPS-25); Positive and Negative Emotionality Scale (EPN-31); Bermond-Vorst Alexithymia Questionnaire; Coping with Health Injuries and Problems-Neuro (CHIP-Neuro). На основании полученных данных, авторы утверждают, что тревога является значимым предиктором депрессии у пациентов с рассеянным склерозом и способствует ее появлению как прямым, так и непрямым (при участии таких факторов, как негативная эмоциональность, алекситимия и недостаточная способность совладать с проблемами) путями, и высказывают предположение, что своевременное лечение тревоги способно уменьшить вероятность появления депрессивных симптомов [13].

Сходные данные о тревоге как предикторе депрессии у пациентов, перенесших инсульт, представлены в систематическом обзоре и метаанализе L. Rafsten и соавт. [2].

Мы предполагаем, что сформулированная M. Gay и соавт. [13] гипотеза о связи между тревогой и депрессией и возможном предупреждении депрессии при ранней анксиолитической терапии у пациентов с рассеянным склерозом может быть в той или иной степени распространена и на другие серьезные болезни нервной системы с сопутствующими психическими нарушениями.

В соответствии с данными систематического обзора и метаанализа B. Gulpers и соавт. [14], в позднем возрасте тревога ассоциирована с повышенным риском развития когнитивных нарушений и деменции, и эта ассоциация тем сильнее, чем старше возраст индивидов. Вместе с тем авторы не обнаружили связи между тревогой и вероятностью перехода легкого когнитивного снижения в деменцию.

Основываясь на данных метаанализа 7 проспективных когортных исследований с включением 24 528 пациентов и применением модели со случайными компонентами, J. Santabárbara и соавт. [15], специально оговаривая разнородность полученных результатов, связанную с различиями в ковариатах, сообщают о незначительной связи между тревогой и риском развития деменции. Авторы [15] оставляют открытым вопрос о том, следует ли рассматривать тревогу в качестве модифицируемого фактора в развитии церебральной атрофии, и высказывают мнение, что оценка роли тревоги как продромального признака, маркера риска или причины деменции требует проведения дополнительных исследований.

Вне зависимости от окончательного ответа на вопрос о том, предрасполагает ли тревога к болезням нервной системы или всего лишь маркирует риск их развития (скорее все же следует предполагать второе), нам представляется правомерной гипотеза, в соответствии с которой своевременное терапевтическое вмешательство при выявлении тревоги способно в ряде случаев предотвратить или, по крайней мере, смягчить симптомы возникающего впоследствии нейродегенеративного процесса.

Кроме того, и это уже не вызывает сомнений, лечение коморбидной тревоги и депрессии при уже сформировавшихся болезнях нервной системы позволяет смягчить их течение (в тех случаях, когда это вообще возможно), улучшить качество жизни пациентов, повысить их приверженность терапии и уменьшить количество неблагоприятных, в том числе смертельных, исходов.

Рациональная фармакотерапия тревоги подразумевает как универсальные лечебные подходы для всех форм тревожных расстройств, так и специфические методы лечения их отдельных типов.

В США на долю психиатров приходится меньше 20% выписанных рецептов на противотревожные препараты, и это в определенной мере отражает то, что большинство индивидов с тревожными расстройствами никогда не обращаются к психиатру [16]. Очевидно, большинство индивидов с тревогой как в США, так и во многих других странах, включая Российскую Федерацию, предпочитают получать помощь у невролога или врача общей практики.

Средства лечения тревоги включают два основных класса: анксиолитики (транквилизаторы) и антидепрессанты.

Считается, что приблизительно равной эффективностью в лечении панического расстройства обладают бензодиазепины и четыре типа антидепрессантов: селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), трициклические антидепрессанты (ТЦА) и ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) [17].

При выборе антидепрессантов предпочтение отдается СИОЗС как препаратам первой линии во всех клинических ситуациях, предполагающих применение антидепрессантов, в том числе off label (вне утвержденных показаний). Кроме того, в ряде случаев назначаются СИОЗСН (чаще других венлафаксин), а также агомелатин, ребоксетин, миртазапин, отдельные ИМАО (фенелзин), а также (в последнюю очередь в связи с относительно высокими терапевтическими рисками) ТЦА.

Несмотря на то что антидепрессанты и бензодиазепины проявляют сходную эффективность в лечении панического расстройства и других расстройств, связанных с тревогой, предпочтение при длительной терапии отдается антидепрессантам, тогда как бензодиазепины скорее применяются короткими курсами.

Наряду с бензодиазепинами и антидепрессантами в терапии тревоги используются отдельные антиконвульсанты — в первую очередь габапентин и особенно прегабалин, превосходящий плацебо при лечении генерализованной тревоги [18].

Дополнительная ценность габапентина и прегабалина для неврологической практики определяется их противопароксизмальным действием и эффективностью в терапии нейропатических болей и фибромиалгии.

Наряду с перечисленными лекарственными средствами с целью симптоматического воздействия на вегетативные симптомы тревоги (но не на тревожные расстройства в целом) в ряде случаев назначаются адренергические средства (преимущественно бета-блокаторы).

Дополнением к фармакологическому лечению в неврологической клинике (включая пациентов с деменцией) и определенной альтернативой ему служат психотерапевтические методы, в том числе когнитивно-поведенческая терапия, психодинамическая терапия, интерперсональная терапия и другие виды психологических вмешательств [17, 19, 20].

Средства фармакологического и нефармакологического лечения тревожных расстройств различаются темпами улучшения состояния пациентов: терапевтический эффект достигается в течение нескольких минут, часов или дней при назначении бензодиазепинов, в течение нескольких недель при назначении антидепрессантов через 2 мес и более при использовании когнитивно-поведенческой терапии.

Особое место в лечении расстройств, связанных с тревогой, занимают антипсихотики (нейролептики), эффективность которых в лечении тревожных расстройств, по данным ранних исследований, сопоставима с таковой у анксиолитиков [16].

При лечении расстройств, связанных с тревогой, антипсихотики могут применяться как в качестве монотерапии, так и в дополнение к другим средствам. Они часто назначаются с целью снижения доз других препаратов (например, бензодиазепинов) или для аугментации (усиления) действия антидепрессантов, в том числе при развитии резистентности к ним.

Доказанной эффективностью при лечении генерализованного тревожного расстройства обладает кветиапин [21], но этот препарат так и не получил одобрения FDA для применения с этой целью в США в связи с риском развития нежелательных метаболических эффектов.

В качестве относительно безопасной альтернативы антипсихотикам второго поколения, позволяющей избежать нежелательных метаболических эффектов, можно рассматривать алимемазин² — антипсихотик из числа производных фенотиазина, обладающий седативными и противотревожными эффектами и благодаря этим свойствам в сочетании с хорошей переносимостью широко используемый в европейской педиатрической практике (например, в Норвегии алимемазин назначается детям и подросткам в возрасте от 0 до 17 лет) [22, 23]. В настоящее время разработана новая лекарственная форма алимемазина — Тералиджен ретард, таблетки с пролонгированным высвобождением, содержащая 20 мг активного вещества.

Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 28 здоровых добровольцев показало, что препарат Тералиджен ретард (таблетки, 20 мг в дозе 20 мг) обладает пролонгированным фармакокинетическим профилем (увеличенное среднее время удержания препарата в организме или оценка ретардации (MRT), увеличенная относительная биодоступность по параметрам AUC0-48 и Cmax, более длительное Тmax и период полувыведения (T1/2)), в сравнении с препаратом Тералиджен Валента (таблетки 5 мг, в дозе 20 мг), а также Тералиджен ретард (таблетки 20 мг, в дозе 20 мг) имеет предсказуемую дозозависимость (см. Табл. 1 и Рисунок 1) [24] .

Таблица 1. Фармакокинетические параметры препарата Тералиджен ретард (таблетки с пролонгированным высвобождением 20 мг) в дозе 20 мг и препарата Тералиджен Валента (таблетки 5 мг) в дозе 20 мг при однократном приеме здоровыми добровольцами.

Фармакокинетические параметры	Тералиджен ретард, таблетки 20 мг	Тералиджен Валента, таблетки 5 мг, в дозе 20 мг
Среднее время удержания препарата в организме или оценка ретардации (MRT)	17,92±2,5 часа	12,47±2,09 часа
Среднее Cmax (Mean±SD) – максимальная концентрация	2,62±1,35 нг/мл	4,49±2,02 нг/мл
Среднее Tmax – время достижения максимальной концентрации при адсорбции в кровь	6 часов	3 часа
T1/2 – период полувыведения (ч)	15,77 ч	12,57 ч

Рис. 1. Усредненный фармакокинетический профиль лекарственного препарата Тералиджен ретард (таблетки с пролонгированным высвобождением 20 мг) в дозе 20 мг и препарата Тералиджен Валента (таблетки 5 мг) в дозе 20 мг при однократном приеме здоровыми добровольцами

Кроме этого, при сравнительном анализе частоты нежелательных явлений (НЯ) не было выявлено статистически значимых различий между группами добровольцев, принимавшими Тералиджен ретард (таблетки 20 мг, в дозе 20 мг), Тералиджен Валента (таблетки 5 мг, в дозе 20 мг) и плацебо. Все выявленные НЯ имели легкую степень тяжести, не являлись серьезными и не представляли угрозы для здоровья и жизни добровольцев. Связь с приемом препарата у всех НЯ была классифицирована как «Возможная». Все выявленные НЯ завершились самостоятельно и не потребовали медицинского вмешательства [24].

По нашему мнению, новая пролонгированная лекарственная форма алимемазина создает существенные удобства для пациентов и врачей и позволяет ожидать достаточного уровня приверженности пациентов терапии, что в свою очередь является одним из ключевых условий эффективности врачебной помощи.

Для лечения каждой из форм тревожных расстройств используются отдельные клинические рекомендации. Примером последних могут служить обновленные в 2019 г. клинические рекомендации британского Института здравоохранения и клинического мастерства (National Institute for Health and Care Excellence, NICE) по лечению генерализованного тревожного расстройства и панического расстройства у совершеннолетних пациентов [25]. Вместе с тем в связи с ограниченными данными об эффективности и переносимости психотропных лекарственных средств в неврологической клинике до сих пор не разработаны клинические рекомендации для лечения нервных болезней с коморбидными психическими расстройствами, включая тревогу и депрессию, что существенно затрудняет работу клиницистов [26, 27].

Приведенные в статье данные указывают на необходимость проведения углубленных научных исследований для получения ответов на многие вопросы: 1) насколько правомерны предположения о нейроморфологической общности неврологических и психических нарушений; 2) следует ли рассматривать тревогу в качестве фактора, способствующего неврологическим расстройствам, или в качестве предиктора болезней мозга, включая заболевания, сопровождающиеся деменцией; 3) возможно ли хотя бы у части пациентов предупреждение церебральных расстройств при своевременно начатой эффективной терапии тревоги.

Кроме того, безусловно, важной научно-практической задачей является разработка рациональных отечественных клинических рекомендаций по лечению тревоги и других коморбидных психических расстройств у пациентов неврологической клиники в зависимости от отдельных нозологических форм и симптомов церебральных нарушений.

Конфликт интересов: статья подготовлена при поддержке фармацевтической компании «Валента».

The article was prepared with the support of the pharmaceutical company «Valenta»

---

¹ Общим свойством обсессивно-компульсивного расстройства и посттравматического стрессового расстройства, отличающим их от типичных тревожных расстройств, является частая резистентность к средствам фармакологической терапии.

² В ряде источников алимемазин упоминается под другим непатентованным названием — тримепразин.