Антидепрессанты являются одними из наиболее часто назначаемых препаратов у примерно 13% населения в мире. Частые полиморфные варианты генов могут объяснить до 42% индивидуальных различий ответа на антидепрессанты [1], что подчеркивает потенциальную возможность использования фармакогенетической информации для персонализации клинической помощи в психиатрии. Существует несколько классов антидепрессантов, однако ответ на терапию неоднороден даже в пределах одного класса. Например, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) не вызывают должного ответа у каждого 3-го пациента [2]. Этиологическая гетерогенность может способствовать индивидуальным различиям в реакции на лечение депрессии [3, 4]. Генетическая предрасположенность также играет определенную роль в реакции на терапию антидепрессантами [5]. Исследования, направленные на поиск биомаркеров, позволили глубже понять патогенетические механизмы депрессии [5] и определить гены-кандидаты [1], потенциально связанные с разным ответом на терапию антидепрессантами [2].

СИОЗС применяют в терапии депрессии, тревожных расстройств и обсессивно-компульсивных расстройств. Механизм действия СИОЗС в основном основан на ингибировании обратного захвата серотонина переносчиком серотонина (hSERT), что сопровождается антидепрессивным эффектом. Сертралин был одним из первых СИОЗС, одобренных для лечения депрессии в начале 1990-х годов [6]. Показания к клиническому применению сертралина включают депрессивные, обсессивно-компульсивные, панические, посттравматические стрессовые и социальные тревожные расстройства.

Комбинация факторов, влияющих на лекарственный метаболизм (фармакокинетика) и действие лекарственного препарата (фармакодинамика), лежит в основе различий в ответе на один и тот же препарат. Для улучшения клинического эффекта исследования сфокусированы на идентификации фармакокинетических и фармакодинамических факторов, отвечающих как за различия в эффективности лекарственных препаратов, так и за развитие побочных эффектов при их приеме.

Изучение фармакодинамических факторов. В ходе исследований однонуклеотидных полиморфных вариантов генов, контролирующих фармакодинамические процессы при приеме антидепрессантов, изучают полиморфные варианты генов серотонинергической нейротрансмиссии: HTR2A, HTR1A, SLC6A4, TPH.

Из-за ингибирования обратного захвата серотонина hSERT многими антидепрессантами широко изучаются полиморфизмы гена-переносчика серотонина SLC6A4. Полиморфный локус 5-HTTLPR расположен в промоторной области гена SLC6A4 и имеет два аллеля: короткий (S и длинный (L). Аллель S связан со сниженной экспрессией белка SERT по сравнению с аллелем L. Было обнаружено, что носители аллеля S имеют более низкую эффективность обратного захвата серотонина, что приводит к более высоким уровням серотонина. Таким образом, было показано, что у лиц с генотипом S/S снижена эффективность СИОЗС и повышен риск развития побочных эффектов по сравнению с генотипами L/L или L/S [7, 8]. Многочисленные работы исследовали взаимосвязь между полиморфизмом 5-HTTLPR и реакцией на СИОЗС [9, 10]. В недавнем исследовании была установлена ассоциация генотипа S/S с низкой эффективностью флуоксетина [11]. E. Maron и соавт. [12] не обнаружили ассоциации между полиморфным вариантом 5-HTTLPR и ответом на эсциталопрам. Однако ими была установлена ассоциация между данным полиморфизмом и повышенным риском побочных эффектов. Этот вывод согласуется с другими исследованиями, в которых сообщалось о связи между побочными эффектами СИОЗС и полиморфизмом 5-HTTLPR [13, 14]. Следовательно, полиморфизм 5-HTTLPR может быть ценным маркером для прогнозирования реакции на антидепрессанты и переносимости у людей с психическими расстройствами. Метаанализ 33 исследований подтвердил связь между аллелем L гена SLC6A4 (ассоциированным с двукратно более высокой экспрессией) и реакцией на СИОЗС у европейцев [10], но со скромным клиническим эффектом (отношение шансов (ОШ) около 1,5) и, следовательно, с небольшой клинической пользой для прогнозирования ответа. В недавнем метаанализе было подтверждено умеренное клиническое влияние полиморфизмов гена SLC6A4 на реакцию на антидепрессанты, ОШ от 1,5 до 2,0 или более [15].

Наиболее широко изучаются полиморфные варианты гена HTR2A, кодирующего 2A-рецептор серотонина, находящиеся в промоторной области гена и в сильном неравновесии по сцеплению (rs6311A>G, rs6313C>T). Оба варианта связаны с изменением экспрессии гена HTR2A в префронтальной и височной коре головного мозга у человека [16], а также широко изучаемый в отношении фармакогенетики антидепрессантов полиморфный вариант во 2-м нитроне (rs7997012A>G), функция которого неизвестна [16]. Недавние исследования показали ассоциацию полиморфных вариантов rs3803189 и rs7997012 гена HTR2A с хорошим ответом на СИОЗС [17, 18]. Однако, в ряде других исследований ассоциации полиморфных вариантов гена HTR2A с эффективностью антидепрессантов не было установлено [7, 10, 19—21]. Кроме того, установлена ассоциация полиморфных локусов rs7997012 и rs6314 гена HTR2A со сниженным риском побочных эффектов при приеме антидепрессантов [22, 23]. Результаты исследований продемонстрировали противоречивые результаты в отношении полиморфизмов гена, кодирующего триптофангидроксилазу TPH1 и ответа на СИОЗС [7, 24].

Рецептор серотонина 5HT1A представляет собой рецептор, связанный с G-белком, обнаруженный в центральной нервной системе и периферических тканях, играет решающую роль в регуляции высвобождения нейротрансмиттеров, особенно серотонина, и является мишенью для многих психотропных препаратов, включая антидепрессанты и анксиолитики [25]. Роль полиморфных маркеров гена HTR1A и ответ на антидепрессанты активно изучаются, однако несколько недавних исследований не обнаружили значительных ассоциации [20, 26]. Так, G. Scutt и соавт. [27] не обнаружили связи между полиморфными локусами гена HTR1A с риском развития побочных эффектов при приеме СИОЗС. С другой стороны, было выявлено, что аллель rs1364043*G гена HTR1A может предсказать ответ циталопрама у больных с депрессивными расстройствами. Это исследование показало, что пациенты, гомозиготные по аллелю rs1364043*G, лучше отвечали на терапию циталопрамом [28]. У пациентов с большим депрессивным расстройством [29] обнаружена ассоциация rs1364043 гена HTR1A с хорошим ответом на антидепрессанты. Полногеномное ассоциативное исследование GWAS выявило влияние однонуклеотидных полиморфных вариантов на эффективность антидепрессантов на 20—40% у 5151 индивида европейского и 527 — восточно-азиатского происхождения [30].

Изучение фармакокинетических факторов. Исследования in vitro показывают, что CYP2C19, CYP2B6, CYP2D6, CYP2C9, и CYP3A4 участвуют в метаболизме сертралина [6], но CYP2C19 и CYP2B6 считаются наиболее важными ферментами. Установлено, что фармакогенетические различия оказывают умеренное влияние на индивидуальную вариабельность метаболизма CYP2B6, в то же время генетические различия имеют большое значение для индивидуальной вариабельности метаболизма, опосредованного CYP2C19 [6].

В метаанализе, сравнивающем клинический ответ и переносимость 21 антидепрессанта у взрослых пациентов с тяжелым депрессивным расстройством, было обнаружено, что сертралин является одним из наиболее переносимых антидепрессантов [31]. Несмотря на убедительные данные об эффективности и переносимости сертралина, индивидуальная вариабельность клинического ответа при стандартной дозировке у разных пациентов при лечении депрессии является существенной [31—33]. Обширная индивидуальная вариабельность фармакокинетики сертралина, как показано в предыдущих исследованиях [32, 34], вероятно, может быть связана с различиями в активности ферментов, метаболизирующих лекарственные средства. Сообщалось, что пол и возраст имеют важное значение для фармакокинетической вариабельности сертралина [6].

Большое количество исследований показало сильное влияние активности CYP2D6 на фармакокинетику многих антидепрессантов [35]. Аллели классифицируются по функциональным группам (см. таблицу). Для CYP2D6 описано более 100 вариантов и подвариантов с сильным влиянием географии и этнической принадлежности, которые, следовательно, должны приниматься во внимание при генотипировании и его интерпретации [19] (рис. 1).

Функциональная активность аллелей генов ферментов метаболизма CYP450 по базе данных pharmgkb.org

Рис. 1. Частоты аллелей гена CYP2D6 в разных этнических группах (https://www.pharmgkb.org/page/cyp2d6).

Активность CYP2D6 может подавляться другими лекарственными средствами, что потенциально может трансформировать фенотип CYP2D6 UM (ультрабыстрый), EM (экстенсивный) или IM (промежуточный) в PM (медленный) [35]. С другой стороны, активность CYP2D6, по-видимому, не индуцируется в отличие от других изоферментов CYP, хотя была предложена косвенная индукция путем подавления воспаления тоцилизумабом или ингибиторами фактора некроза опухоли. Первые рекомендации по дозировке антидепрессантов, основанные на генотипе, были предложены в 2001 г [36]. Было обнаружено, что более высокая распространенность побочных эффектов, вызванных психотропными препаратами, связана со статусом PM CYP2D6 [35], в то время как целый ряд исследований не выявил ассоциации между фенотипом и/или генотипом CYP2D6 и ответом на лечение [35]. Было высказано предположение, что CYP2D6 и CYP2C19 задействованы в производстве или метаболизме эндогенных соединений [35], которые, участвуя в развитии нервной системы, могут привести к возможным изменениям личности, нейрокогнитивным дисфункциям и уязвимости к психопатологии. При этом суицидальность была ассоциирована с CYP2D6 [35], а депрессивные симптомы с CYP2C19 [37]. Однако в виду ограниченного количества исследований генотипирование или фенотипирование CYP2D6 и CYP2C19 не может быть использовано в качестве предиктора развития психических симптомов и/или расстройств.

Кроме того, исследования показали существование риска удлинения интервала QT у медленных метаболизаторов PM при приеме флуоксетина [38]. Установлено, что при приеме венлафаксина у PM (CYP2D6*6/*4, *5/*4 или *6/*6) могут развиться такие побочные эффекты, как аритмии, нарушения работы желудочно-кишечного тракта и гипонатриемия [39]. Было выявлено, что статус UM CYP2D6 способствует ремиссии при лечении венлафаксином пациентов с большим депрессивным расстройством [40]. Поэтому при назначении СИОЗС и других антидепрессантов клиницисты должны учитывать генотип CYP2D6 пациента и корректировать дозу или выбрать альтернативное лекарство, если это необходимо, чтобы свести к минимуму риск побочных эффектов при максимальном терапевтическом эффекте [41, 42].

Ген CYP2B6 также является высокополиморфным с более чем 45 различными вариантами аллелей, в настоящее время определяемыми PharmVar [16]. Существенные различия в частотах аллелей встречаются в разных по происхождению группах. Аллели делятся на функциональные группы: нормальная функция (например, CYP2B6*1), сниженная функция (CYP2B6*6 и *9), отсутствие функции (CYP2B6*18) и повышенная функция (CYP2B6*4). CYP2B6 метаболизирует меньшее количество соединений, особенно бупропион и в некоторой степени сертралин, среди антидепрессантов. CYP2B6 является высокополиморфным, с вариантами, связанными с множеством механизмов (регуляция транскрипции, сплайсинг, экспрессия мРНК и белка, а также каталитическая активность) [35]. Одновременные комбинации многих вариантов, приводящие к множественным гаплотипам, в дополнение к большому этническому влиянию на полиморфизм CYP2B6 усложняют его анализ и интерпретацию.

В литературе идентифицировано и описано более 30 различных вариантов аллелей CYP2C19, каждый вариант аллеля обозначен звездочкой и цифрой, причем *1 является аллелем дикого типа. Представлены данные о функциональной активности аллелей гена CYP2C19 (см. таблицу). Частота различных вариантов аллелей CYP2C19 и связанных с ними фенотипов значительно различается между популяциями и этническими группами [43] (рис. 2).

Рис. 2. Частоты аллелей гена CYP2C19 в разных этнических группах (https://www.pharmgkb.org/page/cyp2c19).

В исследовании, включавшем здоровых китайских добровольцев, обнаружено в 1,4 раза более высокое системное воздействие сертралина: у шести пациентов с PM CYP2C19 против шести с IM/NM (объединенная группа) [35]. Позднее была показана в 3,2 раза более высокая концентрация при фенотипе PM CYP2C19 (n=5) по сравнению с NM. Однако, в недавнем исследовании не обнаружено различий между смешанной группой CYP2C19*1/*17 и *17*17 (n=9) и NM CYP2C19 (n=28) у здоровых добровольцев из Испании [44]. Из-за противоречивых результатов и ограниченного числа индивидов, включенных в проводимые исследования, необходимо дальнейшее изучение влияния генотипов гена CYP2C19 на метаболизм сертралина.

Имеются значительные доказательства связи статуса метаболизатора CYP2C19 с концентрацией эсциталопрама и циталопрама в плазме крови, а также с прекращением приема препарата у взрослых [45, 46], что согласуется с ретроспективным исследованием у детей [46, 47]. Медленные и промежуточные метаболизаторы CYP2C19 (PM и IM) имеют более высокую экспозицию эсциталопрама и с большей вероятностью прекратят лечение (вероятно, из-за побочных эффектов), тогда как ультрабыстрые метаболизаторы с большей вероятностью будут иметь субтерапевтические уровни и прекратят лечение (вероятно, из-за недостаточной эффективности) по сравнению с обычными метаболизаторами [37, 46]. В небольшом исследовании детей с ломкой X-хромосомой, получавших сертралин, пациенты с PM и IM CYP2C19 с большей вероятностью реагировали [46, 48], а у молодых пациентов с тревожными и депрессивными расстройствами сертралин титровался медленнее у PM и IM [46, 49].

Было установлено, что у пациентов с PM CYP2C19 с большим депрессивным расстройством (БДР) при приеме антидепрессантов наблюдалась низкая эффективность терапии по сравнению с NM, в то время как существенных различий в исходе терапии между IM и NM обнаружено не было [50]. Статус PM оказал сильное влияние на эффективность антидепрессантов, что было определено количественно с помощью нескольких клинических психометрических инструментов. Шкалы HAMD и CGI-I использовались в качестве объективных маркеров, в то время как BDI-IA — в качестве субъективного маркера клинической эффективности. Кроме того, анализ выявил значительное влияние статуса PM CYP2C19 на переносимость лечения. Поскольку все группы метаболизаторов CYP2C19 получали сопоставимые дозы антидепрессантов, замедление метаболизма препарата у пациентов с PM, весьма вероятно, было связано с увеличением экспозиции препарата и, следовательно, с более серьезными побочными эффектами [50]. Ухудшение переносимости также может являться следствием снижения эффективности терапии у пациентов с PM либо из-за снижения комплаентности, либо из-за бремени побочных реакций, которые перевешивали достигнутые клинические эффекты.

Предыдущие исследования в основном не выявили четких ассоциаций между полиморфизмом CYP2C19 и эффективностью амитриптилина, циталопрама, эсциталопрама [50] и венлафаксина [51], хотя имеются ограниченные доказательства того, что генотип CYP2C19 может влиять на эффективность флуоксетина [52]. Аналогичным образом имеющиеся данные о влиянии полиморфизма CYP2C19 на переносимость антидепрессантов малочисленны и неубедительны [53].

R. Strumila и соавт. [54] показали влияние CYP2C19 на терапию антидепрессантами, независимо от выбора препарата, в когорте пациентов с БДР. Было установлено, что пациенты с IM CYP2C19 показали более высокий балл по шкале BDI-II, но не по MADRS по сравнению с NM. Фермент CYP2C19 участвует в метаболизме эндогенных веществ, таких как стероидные гормоны, а снижение активности фермента CYP2C19 может привести к дисбалансу уровней этих молекул и повлиять на процессы, которые зависят от них, такие как реакция на стресс и воспаление.

Напротив, метаанализ, выполненный на данных исследований PGRN-AMPS, GENDEP, STAR*D и GenPod [50], выявил повышенные показатели ремиссии у лиц с PM CYP2C19. Вероятно, причиной этого несоответствия могут являться различия в дизайне исследования. Важно также отметить, что пациенты с PM CYP2C19 демонстрировали более высокий риск побочных реакций на лекарственные средства в исследовании C. Fabbri и соавт. [55], что согласуется с выводами R. Strumila и соавт. [54]. Аналогичные результаты были получены в двух других крупных ретроспективных исследованиях [2, 56].

Полученные результаты M. Jukić и соавт. [45] демонстрируют сильное влияние полиморфных вариантов гена CYP2C19 как на эффективность, так и на переносимость антидепрессантов. Это согласуются с результатами ранее проведенных исследований [6, 50, 57] показавших, что наличие гена CYP2C19 является клинически значимой информацией в фармакотерапии БДР, и клиницистам, вероятно, необходимо корректировать терапию антидепрессантами у носителей вариантных аллелей, чтобы получить клинические результаты. Тем не менее необходимы дальнейшие исследования и последующие метаанализы, чтобы дать определенный ответ на вопрос, наблюдаются ли у носителей разных вариантов гена CYP2C19 разные клинические исходы [50].

Анализ терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ) может быть полезным инструментом в терапии антидепрессантами для выявления потенциальной недостаточной экспозиции и риска отсутствия ответа на лечение. Недавний метаанализ зависимости «доза—эффект» двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования показал, что доза СИОЗС тесно связана с эффективностью, но когда препарат достигает полновесной концентрации, дальнейшее увеличение дозы не оказывает эффекта [58]. Для венлафаксина и миртазапина нижнего диапазона действия их дозы было достаточно для их оптимальной эффективности и переносимости у пациентов с БДР [59]. Напротив, появление и тяжесть побочных эффектов тесно связаны с дозой этих препаратов [60]. Количественное влияние генотипа CYP2C19 на метаболизм и экспозицию сертралина, обнаруженное в одном из исследований, предполагает, что CYP2C19 отвечает за меньшую долю клиренса сертралина по сравнению с эсциталопрамом. Небольшие различия в метаболическом соотношении (сертралин к N-десметилсертралину) между подгруппами разных генотипов указывают на то, что другие ферменты, кроме CYP2C19, играют важную роль в метаболизме сертралина до N-десметилсертралина [61], в частности CYP2B6 и CYP3A4 [6]. Значительное влияние CYP2C19 на концентрацию сертралина и N-десметилсертралина указывает на то, что CYP2C19 участвует в метаболизме сертралина, однако небольшие различия в соотношении сертралина к N-десметилсертралину между различными фенотипическими группами CYP2C19 также указывают на то, что другие ферменты могут быть более важными в N-десметилировании сертралина. CYP2C19 участвует в образовании кетона сертралина и может вносить больший вклад в образование кетона сертралина и последующий метаболизм N-десметилсертралина, чем N-десметилирование сертралина до N-десметилсертралина [6].

Вероятно, индивидуальная вариабельность метаболизма CYP2B6 и/или CYP3A4 также определяет экспозицию и метаболизм сертралина. Дальнейшая оценка метаболизма сертралина также должна включать результаты генотипирования по полиморфным вариантам данных генов. Исследований взаимодействия между сертралином и ингибиторами CYP3A4 недостаточно, но согласно работе, описывающей серотониновый синдром у 12-летнего мальчика при терапии сертралином, которому вводили ингибитор CYP3A4 — эритромицин, подтверждено, что CYP3A4 может играть важную роль в метаболизме сертралина [61].

Результаты исследования L. Bråten и соавт. [6] показывают, что в клинической практике пациентам со сниженным метаболизмом CYP2C19 для оптимальной терапии необходимы более низкие суточные дозы сертралина. В предварительных исследованиях сообщалось, что PM CYP2C19 обеспечивают значительно более высокие концентрации сертралина в сыворотке крови по сравнению с NM. В этом исследовании у пациентов с PM и IM выявили в 2,68 и 1,38 раза более высокую концентрацию сертралина в сыворотке крови соответственно по сравнению с NM, что было вызвано отсутствием или снижением метаболизма сертралина, опосредованного CYP2C19. Клинические руководства рекомендуют снижение дозы сертралина на 50% у лиц с PM CYP2C19 [62], поскольку высокие концентрации сертралина в сыворотке крови могут увеличить вероятность развития резистентности к антидепрессантам. Четкая взаимосвязь между дозой и отсевом из-за резистентности к антидепрессантам была обнаружена в метаанализе T. Furukawa и соавт. [59], в котором изучались оптимальная целевая доза и рекомендуемый диапазон доз СИОЗС, венлафаксина и миртазапина. M. Saiz-Rodriguez и соавт. [44] также наблюдали тенденцию к увеличению резистентности к антидепрессантам у лиц со сниженной активностью CYP2C19.

Интересным наблюдением было то, что минимальная рекомендуемая доза сертралина 50 мг/сут, возможно, недостаточна для достижения нижнего терапевтического предела в 30 нМ у пациентов с NM CYP2C19 [6]. Это может объяснить результаты, полученные в метаанализе исследований трех СИОЗС с фиксированными дозами, в которых не было обнаружено явной разницы в антидепрессивном эффекте между дозами сертралина 100, 200 и 400 мг, тогда как 50 мг вызывали более низкий ответ [63]. Превосходный эффект от более высоких доз сертралина (240—300 мг), по сравнению со средними дозами, был выявлен в предыдущем метаанализе [64]. Ни в одном из метаанализов не рассматривалась значимость индивидуальной изменчивости концентрации сертралина в сыворотке крови или генотипов CYP2C19, но результаты ясно указывают на то, что быстрый метаболизм сертралина, который наблюдается у лиц с NM и UM, может привести к неэффективности терапии из-за недостаточного воздействия. В предыдущем исследовании, посвященном эсциталопраму, у носителей генотипов CYP2C19 *1/*17 и *17/ *17 наблюдалась на 10 и 20% более низкая концентрация в сыворотке крови по сравнению с NM CYP2C19 соответственно [45]. У пациентов, несущих аллель CYP2C19*17, концентрация сертралина в сыворотке крови была только на 8% ниже по сравнению с NM. Незначительное влияние аллеля CYP2C19*17 на метаболизм CYP2C19 в этой большой исследуемой популяции показывает, что аллель CYP2C19*17 кодирует метаболизм сертралина, близкий к нормальному, без необходимости корректировки дозы [6]. В настоящее время Консорциум CPIC рекомендует рассмотреть альтернативный СИОЗС, не метаболизирующийся преимущественно CYP2C19, если пациент не реагирует на адекватные дозы сертралина [62]. Однако это не подтверждается данными по UM CYP2C19, поскольку CYP2C19*17 не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию сертралина в сыворотке крови. Это подтверждается десятикратным увеличением доли пациентов с PM CYP2C19 по сравнению с NM с концентрацией сертралина в сыворотке крови выше целевого диапазона максимальной концентрации SERT в головном мозге. Таким образом, при назначении сертралина пациентам с IM и PM CYP2C19 следует учитывать снижение доз и усиление контроля за лечением. Незначительное снижение концентрации в сыворотке крови у пациентов с UM, по сравнению с пациентами с NM, в этом исследовании указывает на то, что аллель CYP2C19*17 имеет ограниченное клиническое значение при лечении сертралином [6].

Таким образом, ТЛМ может быть важным компонентом персонализированной медицины. На практике этот подход включает измерение стационарной концентрации лекарственного средства (т.е. достигнутого равновесия между мощностью дозы и скоростью выведения) и корректировку дозы для достижения концентрации, которая, как известно, является эффективной [65].

Транскриптомные исследования. Механизмы, с помощью которых антидепрессанты оказывают свое действие, до сих пор до конца не изучены, и для их выяснения исследуются различные гипотезы [66, 67]. МикроРНК представляют собой класс малых некодирующих эндогенных РНК длиной 18 и 25 нуклеотидов. Они играют важную роль в регуляции экспрессии генов на посттрансляционном уровне [68] и участвуют в ряде биологических процессов, включая нейрональную пластичность, нейрогенез и реакции, связанные со стрессом.

Накопленные данные указывают на то, что нарушение регуляции микроРНК в периферической крови и ткани головного мозга может быть связано с депрессией и суицидом, однако лишь в нескольких исследованиях изучалась роль микроРНК в качестве биомаркеров, участвующих в реакциях на антидепрессанты [68].

В настоящее время растет интерес к вопросу, могут ли изменения экспрессии микроРНК рассматриваться в качестве маркеров ответа на прием антидепрессантов. На основании клинических и доклинических исследований становится все очевиднее, что некоторые антидепрессанты оказывают свое действие через воздействие на микроРНК [69]. Поскольку микроРНК играют важную роль в развитии депрессии, идентификация микроРНК, ассоциированных с ответом на терапию антидепрессантами, имеет решающее значение для понимания молекулярных механизмов и поиска новых предикторов терапии антидепрессантами. Более того, выявление потенциальных «панелей» микроРНК может послужить в качестве биомаркеров эффективности терапии для разработки дальнейших терапевтических стратегий [70].

Изменения экспрессии miR-16 и miR-135a были обнаружены на моделях мышей в ответ на терапию СИОЗС — флуоксетином и эсциталопрамом соответственно [71, 72]. Повышение уровня экспрессии miR-16 наблюдалось у больных с БДР после 4 нед терапии СИОЗС по сравнению с исходным уровнем [71]. На основе 11 независимых клинических исследований было обнаружено, что 88 микроРНК регулируются дифференцированно в ответ на прием антидепрессантов. Интригующим явился тот факт, что большинство из них имело повышающую регуляцию — 61 по сравнению с 26 микроРНК с понижающей регуляцией [73]. В ходе недавнего рандомизированного контролируемого исследования была выявлена корреляция 228 микроРНК с редукцией депрессивной симптоматики после 2 нед лечения СИОЗС, причем наиболее сильная корреляция была определена для miR-4835p. Известно, что эти микроРНК участвуют в регуляции 21 сигнального пути, включая TGF, глутаматергические сигнальные пути, активируемые митогеном протеинкиназы (MAPK) [67]. Результаты данного исследования демонстрируют, что уровень микроРНК перед началом терапии может предсказывать ранний ответ на антидепрессанты, а также идентифицировать гены и сигнальные пути, ассоциированные с ответом на антидепрессанты [68].

Одно из исследований показало, что уровень miR-1202 в крови у пациентов с депрессией до лечения обратно коррелировал с ответом на лечение антидепрессантами [33, 74]. Это согласуется с результатами исследования, в котором было установлено, что miR-1202 обратно коррелирует с улучшением показателя шкалы депрессии Гамильтона HAM-D через 2 нед у пациентов, получавших СИОЗС. Также было показано, что miR-1202 коррелирует с экспрессией гена, кодирующего метаботропный глутаматный рецептор-4 (GRM4) [68]. miR-124 продемонстрировала зависимые от приема препарата изменения в мононуклеарных клетках периферической крови пациентов с БДР, получавших эсциталопрам. Более высокий уровень miR-124 был обнаружен до начала приема эсциталопрама, который резко снизился после 8 нед терапии, особенно у респондеров [75], что предполагает роль данной микроРНК в качестве биомаркера эффективности терапии. Было установлено, что прием сертралина может изменять экспрессию miR-132 и miR-124 miR-132 [76]. Напротив, было обнаружено, что уровень miR-132 у больных БДР, не получавших лечения, был значительно выше, чем у индивидов, принимающих циталопрам [77]. Кроме того, было показано, что нейтрализация miR-16 может приводить к повышению экспрессии переносчика серотонина (hSERT) и эффективности СИОЗС [74]. Обнаружено, что флуоксетин снижает уровень miR-16, что приводит к повышению уровня hSERT и поддержанию нейрогенеза гиппокампа [78].

Связь между ингибированием обратного захвата серотонина в ЦНС и ремиссией у больных БДР остается спорной, поскольку ингибирование обратного захвата происходит быстро, а достижение ремиссии занимает от нескольких недель до месяцев. Дефицит миелинизации и аномалии белого вещества вовлечены в патогенез психических расстройств, включая БДР. Этим можно объяснить задержку формирования ремиссии в ответ на прием СИОЗС. Ядра шва (ЯШ) ствола головного мозга состоят из скоплений серотонинергических (5-HT) нейронов, которые проецируются почти во все области головного мозга. Таким образом, ЯШ представляют огромный интерес для изучения потенциального влияния СИОЗС на миелинизацию и их вовлеченность в развитие БДР. В двух когортах хронического непредсказуемого стресса (ХНС) на модели мышей была проведена оценка стресса, тревоги и уровня депрессии. После применения протокола ХНС и лечения СИОЗС — циталопрамом, у 48 мышей из второй группы были проведены МРТ и диффузионно-тензорная визуализация для обнаружения различий в проводящих путях белого вещества головного мозга. ЯШ и верхний холмик среднего мозга были вырезаны у обеих когорт, измерены изменения в уровнях микроРНК, мРНК и белка генов-кандидатов. В результате были обнаружены более низкая фракционная анизотропия и аксиальная диффузия в мозге мышей, подвергшихся стрессу. Более того, обнаружены снижение уровня регуляции miR-30b-5p и miR-101a-3p в ЯШ после ХНС и повышение регуляции после ХНС и приема циталопрама. Прямое связывание этих микроРНК с геном Qki и последующее влияние на уровни мРНК и основного белка миелина Mbp свидетельствуют об участии этих микроРНК в процессах миелинизации в ЯШ в ответ на ХНС с последующим лечением СИОЗС. Предполагается, что СИОЗС участвуют в восстановлении дефицита миелина в результате хронического стресса, который приводит к депрессии [79].

Внеклеточные везикулы, или экзосомы, становятся все более популярными из-за способности переносить определенный пул микроРНК [80, 81]. В недавнем исследовании экспрессия микроРНК, в том числе let-7e, miR-21-5p, miR-223, miR-145, miR-146а и miR-155, была измерена в сывороточной экзосоме, полученной от больных БДР до и после терапии антидепрессантами. У пациентов в ремиссии, получавших антидепрессанты, наблюдалась повышенная экспрессия let-7e, миР-21-5p, miR-145, miR-146а и miR-155 по сравнению с группой вне ремиссии. Напротив, уровни экспрессии тех же микроРНК были значительно ниже до начала приема антидепрессантов. Эти интересные результаты подчеркивают роль экзосомных микроРНК головного мозга в прогнозировании ответа на антидепрессанты [82].

Идентификация уникальных микроРНК также может служить потенциальным источником скрининга и способствовать раннему выявлению тяжести депрессии и эффективности терапии. Профили экспрессии микроРНК плазмы у резистентных к терапии пациентов с депрессией показали статистически значимые различия в экспрессии двух микроРНК: уровень miR-335-5p был значительно повышен, тогда как уровень has-miR-1292-3p —значительно снижен [81]. Предположительно, измерения уровней этих микроРНК могут повысить точность диагностики резистентной к терапии депрессии.

Дальнейшее полногеномное исследование микроРНК, являющихся мишенью антидепрессантов, поможет найти «панель», которую можно будет использовать для прогнозирования ответа на лечение.

Исследования клинического внедрения. Несмотря на рост фармакогеномных исследований, существующие рекомендации доказательства повышения эффективности и снижения частоты возникновения побочных реакций на лекарственные препараты, количество рандомизированных контролируемых исследований ограничено. Интервенционные исследования используют комбинаторные фармакогеномные панели, включающие полиморфные локусы генов CYP2C19, CYP2D6, SLC6A4, и HTR2A, которые, как известно, влияют на реакцию на антидепрессанты. Большинство исследований демонстрирует более высокую эффективность терапии антидепрессантами в группе пациентов, получающих терапию на основе «фармакогеномных рекомендаций» (ТФР), по сравнению с группой, получавшей обычное лечение (ОЛ).

Прагматическое рандомизированное клиническое исследование, включавшее 1541 больного БДР, поделенных на две группы, ТФР и ОЛ, за которыми наблюдали в течение 24 нед и проводили оценку клинических результатов по опроснику состояния здоровья PHQ-9, выявило более высокие показатели ремиссии у больных из группы ТФР [83]. Крупное слепое рандомизированное контролируемое исследование GUIDED с участием 1167 амбулаторных больных с депрессией, поделенных на две группы, ТФР и ОЛ, не отвечающих хотя бы на один антидепрессант, продемонстрировало лучшие результаты ответа на терапию и ремиссию у пациентов из группы ТФР [84]. Систематический обзор и метаанализ десяти проспективных исследований показали умеренное, но значимое влияние ТФР против ОЛ в отношении ремиссии, особенно у пациентов с умеренной или тяжелой депрессией и пациентов, не отвечающих хотя бы на один из предыдущих антидепрессантов [85].

Самые последние доказательства клинического преимущества превентивного фармакогенетического тестирования и коррекции терапии антидепрессантами получены в результате открытого многоцентрового контролируемого кластерно-рандомизированного перекрестного исследования 50 гермиальных вариантов 12 генов, проведенного в семи европейских странах с участием 3342 ТФР-больных и 3602 ОЛ-пациентов и 12-недельным периодом наблюдения. Результаты данного исследования указывают не только на возможность внедрения фармакогеномного тестирования в этих странах, но и, что более важно, на то, что упреждающее фармакогеномное тестирование может привести к статистически значимому снижению клинически важных побочных реакций на препараты [86].

Несколько научно обоснованных руководств по фармакогеномике предполагает возможность внедрения принципов прецизионной медицины в терапии антидепрессантами в клинической психиатрии. Корректировка дозы или смена препарата в соответствии с уже имеющимися рекомендациями могут улучшить симптоматику, реакцию на препарат и соблюдение режима лечения.

Заключение

В обзоре установлено, что, несмотря на наличие фармакогеномных рекомендаций, внедрение фармакогеномики в клиническую психиатрическую практику все еще отстает. В дальнейшем фармакогеномные исследования с клинически гомогенными выборками большего размера в сочетании с другими омиксными подходами, такими как эпигеномика и ген-средовые взаимодействия, необходимы для персонализированной терапии. Интеграция панелей однонуклеотидных полиморфных локусов с омиксными данными: метилирование, экспрессия генов и наборы фенотипических данных (клинические, демографические, нейровизуализационные), с использованием искусственного интеллекта и машинного обучения, (алгоритмы глубокого обучения, случайный лес, дерево решений и др.), могут помочь предсказать не только лечение, но также прогноз, диагностику и в конечном итоге улучшить качество жизни пациентов с психическими расстройствами.

Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда №24-25-00378, https://rscf</em>.ru/project/24-25-00378/

The research was supported by the Russian Science Foundation grant No. 24-25-00378, https://rscf</em>.ru/project/24-25-00378/

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.