Прогностическая модель развития когнитивных нарушений у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа

Сахарный диабет (СД) — метаболическое расстройство, оказывающее многофакторное отрицательное воздействие на различные ткани и органы [1], одновременно является важным фактором риска развития когнитивных нарушений [2—4], проблема диагностики которых занимает одно из центральных мест в современной неврологии. При этом отмечается существенный пробел в диагностических критериях, которые позволяли бы точно локализовать патологический очаг, приводящий к изменениям в когнитивной сфере, и подобрать персонифицированное лечение каждому конкретному пациенту в зависимости от выявленной патологии.

Развитие визуализирующих диагностических методик привело к возможности использования целого ряда магнитно-резонансных методов исследования, в числе которых протонная магнитно-резонансная спектроскопия, позволяющая оценить метаболический состав различных тканей и определить содержание основных метаболитов, ответственных за структурную и функциональную целостность клеток [5]. Протонная магнитно-резонансная спектроскопия ткани головного мозга дает возможность диагностировать метаболические расстройства, которые могут являться причиной когнитивного дефицита у пациентов с СД 1-го типа [6—9]. Однако в литературе отсутствуют фундаментальные основы применения данного метода у пациентов с СД, и до сих пор нет четких критериев диагностики когнитивных нарушений.

Цель исследования —разработать прогностическую модель развития когнитивных нарушений у пациентов с СД 1-го типа на основе данных протонной магнитно-резонансной спектроскопии.

Протокол исследования одобрен Этическим комитетом ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрава России (заключение №4320/1 от 02.11.15). В исследование были включены пациенты с СД 1-го типа и лица без СД в возрасте от 18 до 44 лет. Участникам исследования проводили нейропсихологическое тестирование с использованием Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (МоСа-тест). Протонную магнитно-резонансную спектроскопию головного мозга выполняли на аппарате Magnetom Symphony 1,5T («Siemens», Германия). В ходе исследования с помощью усреднения данных определяли содержание N-ацетиласпартата, холина, креатина и креатинфосфата в ткани головного мозга. Статистическую обработку результатов проводили в программе IBM SPSS Statistics 20.0 («International Business Machines Corp.», США). Нормальность распределения признака проверяли с помощью W-теста Шапиро—Уилка, для ненормально распределенных значений расчитывали медиану и квартили (Me [Q1; Q3]). Различия между группами для зависимых данных оценивали по критерию Уилкоксона, для независимых данных — по Z-критерию Манна—Уитни. Достоверность различий для качественных показателей определяли по критерию χ². Значимыми различия считали при p<0,05. Для построения модели был проведен дискриминантный анализ.

В исследовании приняли участие 120 пациентов с СД 1-го типа и сопоставимые по возрасту, полу, уровню образования 36 лиц без СД, которые составили группу контроля.

В исследуемой группе более половины пациентов имели жалобы на различные проявления нарушений памяти (трудности с запоминанием и воспроизведением информации, в том числе дат и имен) и внимания. Диабетическую полинейропатию имели 49,2% больных, диабетическую ретинопатию — 55% и диабетическую нефропатию — 36,7%.

При сравнительном анализе пациенты с СД 1-го типа имели значимо (p<0,05) более высокие показатели уровня глюкозы в крови натощак (8,3 [7,41; 9,8]) и гликированного гемоглобина (8,1 [7,4; 8,7]) по сравнению с таковыми у лиц группы контроля (4,8 [4,2; 5,0] и 4,9 [4,8; 5,1] соответственно), а также высокую вариабельность гликемии.

Всем участникам исследования было проведено нейропсихологическое тестирование с использованием MoCa-теста, в ходе которого выявлено снижение баллов по заданиям «часы», «внимание» и «отсроченное воспроизведение» и общее снижение баллов по итогу теста (табл. 1) у пациентов с СД 1-го типа, что демонстрирует у них наличие когнитивного дефицита по доменам памяти и внимания.

Примечание. Здесь и в табл. 2: * — значимость различий между группами (Z-критерий Манна—Уитни, различия значимы при p<0,05); Me — медиана, Q1; Q3 — нижний; верхний квартили.

При анализе корреляционных связей между показателями, отражающими состояние углеводного обмена, и суммарным результатом MoCa-теста была выявлена отрицательная корреляционная связь со значениями уровня глюкозы в крови натощак и через 2 ч после приема пищи, а также с гликированным гемоглобином (p<0,001).

Протонная магнитно-резонансная спектроскопия головного мозга была выполнена 58 пациентам с СД 1-го типа и 20 лицам группы контроля. Исследовали уровни N-ацетиласпартата, холина, креатина и креатинфосфата в сером веществе коры головного мозга, белом веществе головного мозга, правом и левом гиппокампах. Были выявлены изменения метаболического состава клеток головного мозга у пациентов с СД 1-го типа в сравнении с лицами из группы контроля (табл. 2).

Изучение соотношений метаболитов в исследуемых областях головного мозга позволило установить ряд значимых различий у пациентов с СД 1-го типа в сравнении с группой контроля, таких как увеличение у них соотношения креатинфосфата к N-ацетиласпартату (p=0,001), а также снижение отношений креатина к креатинфосфату (p<0,001) и холина к креатинфосфату (p<0,001) в правом гиппокампе, снижение соотношения холина к креатинфосфату (p=0,032) в левом гиппокампе и снижение соотношения креатина к N-ацетиласпартату (p=0,004) в белом веществе головного мозга.

С помощью дискриминантного анализа была получена формула для расчета коэффициента D, основанная на данных протонной магнитно-резонансной спектроскопии:

D=(1,811×ChoHypLeft–0,332×ChoHypRight)++(1,143×CrHypLeft–6,107×CrHypRight)––(3,466×CrPHypLeft+1,39×CrPHypRight)++(0,958×NAAHypLeft+0,759×NAAHypRight)+2,012–1,37,

где ChoHypLeft — содержание холина в левом гиппокампе, ChoHypRight — содержание холина в правом гиппокампе, CrHypLeft — содержание креатина в левом гиппокампе, CrHypRight — содержание креатина в правом гиппокампе, CrPHypLeft — содержание креатинфосфата в левом гиппокампе, CrPHypRight — содержание креатинфосфата в правом гиппокампе, NAAHypLeft — содержание N-ацетиласпартата в левом гиппокампе, NAAHypRight — содержание N-ацетиласпартата в правом гиппокампе. Если D<0, то прогнозируется развитие когнитивных нарушений (что соответствует результату менее 26 баллов по Монреальской шкале оценки когнитивных функций), если D>0, то прогнозируется отсутствие когнитивных нарушений (что соответствует результату 26 баллов и более по Монреальской шкале оценки когнитивных функций).

При этом коэффициент чувствительности составил 83,3%, а коэффициент специфичности — 95,8%.

Разработанный способ раннего прогнозирования когнитивных нарушений легко применим на практике и позволяет быстро осуществить расчеты на персональном компьютере.

Больной А., 31 год, образование высшее. Диагноз: СД 1-го типа, целевой уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) <6,5%. Заявленным способом произведен расчет:

D=(1,811×1,08–0,332×1,13)+(1,143×0,99–6,107×0,86)++(–3,466×1,17+1,390×2,55)++(0,958×1,88+0,759×1,95)+2,012–1,37

D=0,91.

В данном примере прогнозируется отсутствие когнитивных нарушений, что подтверждается проведением нейропсихологического тестирования (MoCa-тест), с помощью которого был получен результат в 28 баллов, что соответствует отсутствию когнитивных нарушений.

Больная Н., 23 года, образование высшее. Диагноз: СД 1-го типа, целевой уровень HbA1c <6,5%. Заявленным способом произведен расчет:

D=(1,811×0,82–0,332×0,97)+(1,143×1,47–6,107×1,14)++(–3,466×1,45+1,390×2,05)+(0,958×2,19+0,759×2,13)++2,012–1,37

D=–1,93.

Данный пример демонстрирует наличие когнитивных нарушений у пациентки, что подтверждается проведением нейропсихологического тестирования (MoCa-тест), с помощью которого был получен результат в 25 баллов, соответствующий наличию когнитивной дисфункции.

Наличие когнитивного дефицита, выявленное с помощью проведения нейропсихологического тестирования, у пациентов с СД 1-го типа было продемонстрировано в крупных метаанализах по данной тематике [3, 10]. Авторы также указывали на преимущественное поражение доменов памяти и внимания.

Снижение N-ацетиласпартата в сером веществе коры головного мозга может свидетельствовать о ее атрофии, так как указанный метаболит является маркером нейрональной целостности [11], а его увеличение в белом веществе головного мозга и гиппокампах может объясняться компенсаторными механизмами. А увеличение креатинфосфата в гиппокампах может быть маркером повышенной активности энергетических процессов, что свидетельствует о большей энергозатратности работы клеток у пациентов с СД 1-го типа вследствие когнитивного дефицита [12].

В связи с выявленными с помощью протонной магнитно-резонансной спектроскопии метаболическими нарушениями, преимущественно в гиппокампах, с помощью дискриминантного анализа была разработана прогностическая модель развития когнитивных нарушений у пациентов с СД 1-го типа. В ходе ROC-анализа установлено, что модель имеет высокие коэффициенты чувствительности и специфичности — коэффициент чувствительности 83,3%, коэффициент специфичности 95,8%. Разработанная модель проста в использовании и не требует большого количество времени для расчетов. В источниках литературы аналогов данной модели обнаружено не было.

Таким образом, разработанный на основании протонной магнитно-резонансной спектроскопии способ ранней диагностики когнитивных нарушений объективен, прост, точен, информативен и доступен. Он отвечает современным требованиям, позволяет на ранних этапах спрогнозировать развитие когнитивной дисфункции у пациентов с СД 1-го типа и может быть использован в клинической практике для оценки эффективности профилактической терапии развития когнитивных нарушений.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.