Мукормикоз — заболевание, вызываемое грибами семейства Mucorales, широко распространенными в окружающей среде и встречающимися в разлагающемся материале и почве [1—3]. Наиболее частыми возбудителями мукормикоза являются Rhizopus spp., Lichtheimia spp., Apophysomyces spp., Rhizomucor spp. и др. Представители семейства Mucorales имеют несептированные ленточные широкие гифы разного диаметра, имеющие тенденцию ветвиться под прямым углом и обладающие выраженной ангиотропностью, способностью к ангиоинвазии, приводящей к тромбозу с окружающим некрозом, и склонностью к периневральному распространению [4, 5]. Глобальная заболеваемость мукормикозом неизвестна. Однако стоит отметить, что в Индии показатели распространенности мукормикоза были более чем в 10 раз выше по сравнению с другими странами [6]. Во время пандемии COVID-19 в Индии в середине 2021 г. число случаев мукормикоза увеличилось в 2,1 раза по сравнению с доковидным периодом, было выявлено более 47 тыс. случаев, из которых более 8,5% закончились летальным исходом [7—9]. Предрасполагающими к этому факторами, которые привели к невозможности эффективно противостоять возбудителю, являются иммунодефицитные состояния, вызванные длительным использованием глюкокортикостероидов (ГКС) при лечении COVID-19, применение иммуносупрессивных препаратов, неконтролируемое течение сахарного диабета (СД), диабетический кетоацидоз, наличие в анамнезе гематологических и онкологических заболеваний, возраст старше 65 лет, поражение сосудов, эндотелиальная дисфункция и другие [1—3, 10—16]. Основные клинические формы мукормикоза: синоназальная, риноцеребральная, риноорбитальная, легочная, гастроинтестинальная, кожная и диссеминированная. Риноцеребральная форма встречается значительно чаще других, особенно у пациентов с плохо контролируемым СД, диабетическим кетоацидозом [6, 17—19]. Основные причины, которые способствуют прорастанию спор Mucorales у пациентов с СД и COVID-19, — это гипоксия, высокое содержание глюкозы, метаболический ацидоз, а также снижение фагоцитарной активности лейкоцитов из-за иммуносупрессии, вызванной приемом ГКС [18, 20]. При тяжелом, часто смертельном риноцеребральном мукормикозе гифы гриба поражают стенки сосудов, что приводит к развитию эндотелиальной дисфункции, тромбозу, окклюзии и прогрессирующему некрозу тканей [21, 22]. Носоглотка является входными воротами для грибов. Инвазия гриба сопровождается повреждением носа и близлежащих тканей (неба, пазух, костей, тканей орбиты и головного мозга). Классические признаки мукормикоза — раннее развитие некроза тканей, который быстро распространяется (участки черного цвета обычно располагаются на коже переносицы или в верхней части рта), лихорадка. Характерными симптомами риноцеребрального мукормикоза являются боль в области лица, односторонний отек и онемение лица, заложенность носа, гнойные выделения из носа, головная боль, слезотечение, боль в глазах, потеря зрения, отек век, птоз, проптоз, офтальмоплегия, заторможенность. При осмотре отмечаются серозно-кровянистые выделения из носа, характерные черные струпья на лице и в ротовой полости [1— 3, 11, 17, 23].
Представляем наблюдение мукормикоза с летальным исходом.
Пациентка В., 79 лет, в анамнезе длительный плохо контролируемый СД 2-го типа, гипертоническая болезнь III стадии, артериальная гипертензия 3-й степени, риск 4, ИБС, стенокардия напряжения стабильная, II ФК. В 2016 г. больной имплантировали электрокардиостимулятор в связи с нарушением ритма по типу неполной АВ-блокады, брадикардии с частыми желудочковыми экстрасистолами. Получала лечение в инфекционном стационаре (поступила по поводу COVID-19 в феврале 2021 г.), включая длительную терапию ГКС (дексаметазон в дозе 16 мг/сут в течение 14 дней с постепенным снижением дозы). После выписки из стационара у пациентки отмечались подъемы уровня глюкозы крови выше 20 ммоль/л.
С конца февраля 2021 г. у нее появилась боль в глазнице слева. Пациентка госпитализирована 10.03.21, при поступлении предъявляла жалобы на затрудненное носовое дыхание, сухость в левой половине носа, интенсивную постоянную головную боль в области левого виска, иррадиирущую в затылок, боли в области левого глаза, неподвижность глазного яблока слева и обоих век, отсутствие зрения слева, нарастающую общую слабость, недомогание, одышку при физической нагрузке. На основании клинической симптоматики и результатов КТ, показавших признаки полисинусита, больную госпитализировали в отделение оториноларингологии.
При поступлении общее состояние средней тяжести, температура тела 36,5 °C, артериальное давление 138/90 мм рт.ст., ЧСС 68 в минуту. Специфических неврологических симптомов нет.
Status localis: слизистая оболочка полости носа отечна, местами имеет темно-серый налет справа, слева сплошь покрыта черным налетом, сухая; носовая перегородка искривлена влево, глотка и миндалины без признаков воспаления.
Был проведен консилиум врачей, по результатам которого на основании жалоб, анамнеза и результатов обследования установлен диагноз: «постковидное расстройство; острый полисинусит; гранулематоз с полиангиитом (Вегенера?); мукормикоз риноцеребральный (?)». Была начата антибактериальная и антимикотическая терапия. Дополнительно получала антигипертензивную и сахаропонижающую терапию. В связи с подозрением на гранулематоз Вегенера к лечению добавили 8 мг/сут дексаметазона. На следующие сутки после госпитализации интенсивность головных болей стала нарастать, увеличились отек и зона покраснения в области левой щеки. Состояние больной прогрессивно ухудшалось: появились заторможенность, сонливость, на вопросы отвечала с трудом. Было заподозрено острое нарушение мозгового кровообращения.
По результатам микробиологического и микологического исследования диагностирован риноцеребральный мукормикоз: в отделяемом с поверхности очагов повреждения на коже лица обнаружен рост микроорганизма Mucor spp., при прямой микроскопии мазка-отпечатка слизистой оболочки верхнечелюстной придаточной пазухи определялся широкий несептированный мицелий, при посеве выявлена культура микромицета, идентифицированная по морфологическим особенностям как Rhizopus spp. В связи с этим дексаметазон был отменен, продолжена антимикотическая, антибактериальная, инфузионная и симптоматическая терапия.
15.03.21 в связи с ухудшением состояния больную перевели в отделение реанимации и интенсивной терапии (сознание — сопор, температура тела 37,4°C). При КТ головного мозга описана картина мультифокального ишемического инсульта в бассейне передней и задней мозговых артерий слева, установлен деструктивный процесс стенок решетчатых пазух, медиальной стенки глазницы, носовой перегородки, выпот в сосцевидных отростках, пансинусит. По результатам спинно-мозговой пункции: спинно-мозговая жидкость бесцветная, прозрачная, белок 0,15 г/л, цитоз 49 кл/мкл (нейтрофилы 45, лимфоциты — 4).
Несмотря на проводимую терапию, состояние пациентки ухудшалось: прогрессировали явления интоксикации, увеличилась зона некроза. Утром 22.03.21 состояние резко ухудшилось, произошла остановка дыхания и сердечной деятельности. Реанимационные мероприятия оказались неэффективными, была зафиксирована биологическая смерть.
Патолого-анатомическое исследование
В левой подглазничной и скуловой областях обнаружены 3 участка измененной кожи (рис. 1) овальной формы: некротические очаги 2,5×2,0 см и 3,5×2,0 см черного цвета с четкими границами, на разрезе плотной суховатой консистенции, и язвенно-некротический очаг бледного серовато-красного цвета 3,5×3,0 см. Нос седловидной формы, полость носа в области носовых пазух покрыта плотными темными корочками, плохо отделяемыми от слизистой оболочки, после снятия которых видна эрозированная поверхность темного красно-коричневого цвета (рис. 2). Хрящевые перегородки нижней и средней носовых раковин с нарушениями целостности, некротизированы, перегородка носа полностью разрушена.
Рис. 1. Язвенно-некротический очаг бледного серовато-красного цвета и некротические очаги черного цвета в левой скуловой области.
Рис. 2. Язвенно-некротические поражения слизистой оболочки в области носовых ходов темно-коричневого цвета.
В ротовой полости в области твердого неба с распространением на мягкое небо и левую щеку слизистая оболочка с участком размером 15×8,0 см, глубиной 0,4 см, неправильной формы, с неровными краями, мелкобугристого вида, тусклым, шероховатым, местами красно-коричневого, черного и желтовато-коричневого цвета, на разрезе с участками некрозов и мелкоочаговыми кровоизлияниями.
Слизистая оболочка околоносовых пазух тусклая, темного красно-коричневого цвета с участками черного цвета, также отмечается деструкция костной стенки, в пазухах решетчатой кости, верхнечелюстных, лобных и клиновидной пазухах следы мутного вязкого содержимого темно-коричневого цвета с участками черного цвета.
При исследовании оболочек головного мозга паутинная и мягкая оболочки полупрозрачные, отечные, тускловатые; твердая — напряжена, белесоватого цвета, кровенаполнение сосудов умеренное.
В веществе головного мозга на разрезах определяются участки размягчения ткани белесовато-розового цвета, кашицеобразной консистенции без четких границ, западающие на поверхности разреза: в лобной доле — 8,0×3,5×3,0 см, в теменно-затылочной области левого полушария головного мозга — 5,0×3,5×3,0 см.
В сосудах основания головного мозга под интимой церебральных артерий множественные липидные пятна и фиброзные бляшки желтовато-белого цвета с атероматозом, площадь поражения более 50%. В просвете левой передней мозговой артерии определяется обтурирующий тромб протяженностью 1,5 см серовато-красного цвета. В просвете дистальной трети левой задней мозговой артерии определяется обтурирующий тромб протяженностью 2,3 см серовато-красного цвета.
С поверхности разрезов легких обильно стекает пенистая кровянистая жидкость, патологические образования отсутствуют. В просвете бронхов небольшое количество вязкого слизистого содержимого; перибронхиальные лимфатические узлы не увеличены.
При гистологическом исследовании слизистой оболочки носовой полости, околоносовых пазух (решетчатой и клиновидной) и мягких тканей твердого неба обнаружены участки десквамации эпителия, в прилежащей ткани некроз, мелкоочаговые кровоизлияния, в отдельных полях зрения определяются широкие ленточные гифы несептированного мицелия разного размера, нерегулярно разветвляющиеся под прямым углом, что подтверждается при проведении PAS-реакции, а также умеренно выраженная инфильтрация полиморфно-ядерными лейкоцитами, эритроцитарные стазы и тромбы в сосудах микроциркуляторного русла (рис. 3).
Рис. 3. Мукормикоз, поражение слизистой оболочки верхнечелюстной пазухи.
Широкие ленточные гифы несептированного мицелия, нерегулярно разветвляющиеся под прямым углом, а — окраска гематоксилином и эозином, б — PAS-реакция; ×400.
В головном мозге отмечаются участки некроза с дегенеративными изменениями нейронов, со слабовыраженной инфильтрацией сегментоядерными нейтрофилами, с накоплением единичных макрофагов и лимфоцитов, очаги просветления, разрежения нейропиля, зернистые шары, перифокальная пролиферация глиальных элементов, очаговые диапедезные кровоизлияния, эритроцитарные стазы, смешанные тромбы в сосудах микроциркуляторного русла, периваскулярно — широкие ленточные гифы несептированного мицелия (PAS-реакция), умеренно выраженная воспалительная инфильтрация полиморфно-ядерными лейкоцитами мозговых оболочек в глубине извилин с переходом на вещество мозга.
В левой задней мозговой артерии под интимой определяется стабильная фиброзная бляшка с атероматозом, стенозирующая просвет, в просвете эритроцитарный тромб. В левой передней мозговой артерии фибриноидный некроз средней оболочки и интимы, деструкция внутренней эластической мембраны, умеренно выраженная инфильтрация стенки сосуда нейтрофильными лейкоцитами, в просвете сосуда смешанный тромб, широкие ленточные гифы, нерегулярно разветвляющиеся под прямым углом, некоторые гифы заканчиваются округлыми спорами (PAS-реакция). При исследовании микропрепаратов, окрашенных с использованием PAS-реакции, в стенке артерии обнаруживаются структуры несептированного мицелия во всех оболочках сосуда (рис. 4).
Рис. 4. Мукормикоз, стенка левой передней мозговой артерии.
Несептированный мицелий во всех оболочках сосуда с деструкцией интимы, в просвете смешанный тромб, адгезированный к внутренней оболочке сосуда, в котором определяются гифы гриба. PAS-реакция, ×400.
В легких отмечаются неравномерно выраженный интерстициальный отек, выраженный альвеолярный отек, очаговые дистелектазы, полнокровие капилляров межальвеолярных перегородок, сосудов стромы с мелкоочаговыми кровоизлияниями, в просветах альвеол альвеолярные макрофаги, в отдельных альвеолах, бронхах среднего и мелкого калибра очаговые скопления нейтрофильных лейкоцитов, слущенного альвеолярного эпителия, очаговая лейкоцитарная инфильтрация стенок бронхиол и перибронхиальной стромы, умеренно выраженный периваскулярный и перибронхиальный склероз, очаговое периваскулярное отложение пигмента черного цвета.
У пациентки имелись все предпосылки для развития микотической инфекции помимо плохо компенсированного СД, который сам по себе является иммунодефицитным состоянием, женщина до госпитализации получила значительную дозу ГКС по поводу COVID-19.
В головном мозге отмечались участки со слабовыраженной инфильтрацией сегментоядерными нейтрофилами, микрокисты, выраженный периваскулярный и перицеллюлярный отек, очаговые диапедезные кровоизлияния, эритроцитарные стазы, повреждение эндотелия, тромбы в церебральных артериях и сосудах микроциркуляторного русла, что привело к инфарктам головного мозга. Повреждение эндотелия сосудов головного мозга и развитие тромбоваскулита могло быть связано с диабетической микро- и макроангиопатией, результатом прямого и опосредованного действия вируса SARS-CoV-2 и гриба Mucor spp.
Заключение
Риноцеребральный мукормикоз в большинстве случаев и, в частности, в данном наблюдении, развивается на фоне декомпенсированного СД 2-го типа, после перенесенной инфекции COVID-19. При лечении COVID-19 были назначены высокие дозы ГКС, которые способствовали повышению уровня глюкозы в плазме крови и снижению иммунной защиты, возникновению микоза с деструкцией носовой перегородки и язвенно-некротическим поражением кожи и слизистых оболочек носовой полости, щеки, неба и носовой пазухи.
Развитие васкулита в сосудах головного мозга, по-видимому, связано с ангиоинвазией грибов, возникающей на фоне микроангиопатических изменений, вызванных конечными продуктами гликирования и активными формами кислорода при диабетической ангиопатии [18], что в конечном итоге осложнилось тромбозом мозговых артерий, инфарктами головного мозга. Выявленная микроскопическая картина лептоменингита также не может быть объяснена инфарктом. Риноцеребральный мукормикоз следует рассматривать как основное заболевание у пациентки.
Для ранней диагностики и начала терапии микозов требуется высокая клиническая настороженность, так как риск неблагоприятного исхода при запущенных случаях и отсутствии лечения высок. Для снижения заболеваемости и смертности необходимо проводить скрининг среди пациентов, имеющих факторы риска развития мукормикоза.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.