Несмотря на появление все большего количества высокоэффективных препаратов патогенетической терапии рассеянного склероза (РС), лечение больных РС остается одной из наиболее актуальных задач практической неврологии. Наряду с глатирамера ацетатом препараты интерферона бета (ИФН-β) занимают доминирующие позиции в терапии РС, что может быть связано как с эффективностью терапии, так и с приемлемым профилем безопасности ИФН-β [1]. В то же время существенными ограничениями применения терапии ИФН-β являются высокая частота инъекций, способная вызывать развитие многочисленных реакций в месте введения, а также большая вероятность развития гриппоподобного синдрома, что в совокупности может способствовать снижению приверженности и, как следствие, эффективности терапии [2]. Важным вопросом остается выработка нейтрализующих антител (НАТ) к ИФН-β, с чем также может быть связана неэффективность терапии ИФН-β в ряде случаев [3].

Разработка пегилированного ИФН-β (ПЭГ-ИФН-β) направлена на разрешение вопросов, связанных с терапией ИФН-β. В частности, снижение иммуногенности значительно снижает вероятность развития НАТ к ПЭГ-ИФН-β, тогда как увеличение периода полувыведения ПЭГ-ИФН-β существенно сокращает частоту инъекций, что может способствовать более высокой приверженности терапии [4].

В обзоре представлены данные об особенностях строения ПЭГ-ИФН-β, механизмах действия при РС, обсуждаются эффективность, безопасность и переносимость данной терапии.

Пегилирование — это метод изменения свойств лекарственных препаратов белковой структуры, состоящий в модификации физико-химических свойств молекулы путем присоединения цепи полиэтиленгликоля (ПЭГ). Молекулы ПЭГ — это водорастворимые полимеры окиси этилена с двумя терминальными гидроксильными группами. Каждая молекула ПЭГ связывает две молекулы воды, что увеличивает общий молекулярный вес лекарственного препарата. Таким образом, вокруг модифицированной молекулы формируется «водный экран», который, с одной стороны, значительно повышает растворимость и биодоступность препарата, с другой — защищает молекулу от других белков. Кроме того, увеличение гидродинамического радиуса молекулы приводит к улучшению фармакокинетики, снижению колебаний концентрации белка в крови, снижению рецептор- и антитело-опосредованного клиренса и протеолиза [5—9].

Одним из наиболее значимых преимуществ пегилирования является удлинение периода полувыведения препарата, что приводит к пролонгированному действию при однократном дозировании, сокращая таким образом частоту введения препарата. Кроме того, пегилирование позволяет потенциально снизить антигенность и иммуногенность белка, поскольку ПЭГ способен блокировать распознавание антигенных эпитопов в молекуле ИФН-β со стороны иммунной системы, что напрямую может быть связано с выработкой НАТ к ИФН-β [10]. Важно, что пегилированные белки являются безопасными и не вызывают дополнительной токсичности (в сравнении с непегилированными белками) [11, 12].

Механизмы действия ПЭГ-ИФН-β при РС соответствуют таковым у непегилированного ИФН-β и связаны с изменением баланса про- и противовоспалительных факторов, в частности с подавлением продукции провоспалительных цитокинов интерлейкина (ИЛ)-17, интерферона гамма CD4⁺-Т-клетками и повышением продукции противовоспалительного ИЛ-10. Показано влияние ИФН-β и на функционирование дендритных клеток, участвующих в активации CD4⁺-Т-клеток. ИФН-β оказывает ингибирующее влияние на экспрессию дендритными клетками молекул костимуляции (CD80, CD86), молекул антигенпредставления (HLA-DR), а также на продукцию провоспалительных цитокинов, способствующих развитию Th1- и Th17-иммунного ответа [13—15].

Клиническую эффективность ПЭГ-ИФН-β оценивали в крупном 2-летнем исследовании III фазы ADVANCE (1512 пациентов), и были получены доказательства 1-го класса позитивного влияния препарата на частоту обострений и прогрессирование инвалидизации при ремиттирующем РС [16]. Анализ долгосрочной безопасности и эффективности ПЭГ-ИФН-β проводили в расширении ADVANCE — исследовании ATTAIN (1076 пациентов) с максимальным сроком наблюдения пациентов в течение 6 лет [17]. В исследовании IIIb фазы ALLOW (194 пациентов) получены данные по безопасности переключения на ПЭГ-ИФН-β с других препаратов высокодозных ИФН-β [18]. Проведено также непрямое сравнение эффективности и безопасности ПЭГ-ИФН-β с другими инъекционными препаратами, изменяющими течение РС (ПИТРС) на основании метаанализа клинических исследований [19].

В исследование ADVANCE включали пациентов с ремиттирующим РС в возрасте 18—65 лет с уровнем EDSS 0—5 баллов и по меньшей мере двумя обострениями в течение предыдущих 3 лет при условии, что одно из них зарегистрировано в течение предыдущих 12 мес. Пациентов, получавших интерфероны ранее в течение более 4 нед или в течение предыдущих 6 мес, и пациентов с прогрессирующим РС в исследование не включали. Рандомизацию проводили в соотношении 1:1:1 в группы: ПЭГ-ИФН-β 125 мг каждые 2 нед; ПЭГ-ИФН-β каждые 4 нед; плацебо каждые 2 нед в течение 1 года. В группе ПЭГ-ИФН-β каждые 4 нед в интервалах между инъекциями препарата вводили плацебо для сохранения 2-недельного режима инъекций в целях заслепления. Через 1 год пациенты из группы плацебо были рандомизированы в группы ПЭГ-ИФН-β каждые 2 или 4 нед. В результате на 2-м году исследования были получены 4 группы: получающие ПЭГ-ИФН-β каждые 2 нед или каждые 4 нед с самого начала исследования и аналогичные группы, но получающие ПЭГ-ИФН-β после приема плацебо в течение 1 года.

Первичными конечными точками исследования были частота обострений в год. Вторичные и третичные точки включали исследования неврологического дефицита по шкалам Expanded Disability Status Scale (EDSS) и Functional System Scalesa (FSS), шкале Multiple Sclerosis Functional Components (MSFC) и опроснику качества жизни. Также пациентам проводили магнитно-резонансную томографию (МРТ) в начале исследования и через 24, 48 и 96 нед и на основании клинических и МРТ-критериев оценивали показатель NEDA (Now Evidence of Disease Activity). Основные результаты исследования ADVANCE представлены в таблице.

В результате проведенного лечения в первый год терапии отмечено уменьшение частоты обострений по сравнению с плацебо на 36%, что выше, чем у других препаратов высокодозных ИФН-β. При этом в первый год терапии отмечено достоверное замедление прогрессирования инвалидности по шкалам EDSS и MSFС. Эта положительная динамика отражалась в позитивных изменениях данных МРТ (при сравнении с плацебо) в виде уменьшения показателей активности и выраженности очагового поражения мозга (см. таблицу).

На второй год терапии все пациенты получали ПЭГ-ИФН-β. У тех пациентов, которые переведены на препарат с плацебо, на фоне терапии через 1 год также отмечена сходная позитивная динамика. Тем не менее через 2 года показатели среднегодовой частоты обострений и уровень прогрессирования EDSS были ниже у пациентов, которые сразу 2 года получали ПЭГ-ИФН-β, по сравнению с теми, кто был переведен с плацебо на препарат (т.е. только 1 год терапии). Это указывает на необходимость раннего начала терапии ПИТРС для последующего прогноза РС.

Таким образом, в исследовании ADVANCE были продемонстрированы достоверные позитивные результаты терапии ПЭГ-ИФН-β 125 мг каждые 2 нед по ключевым клиническим и МРТ-показателям эффективности в сравнении как с группами с отсроченным началом лечения, так и с группой пациентов, получавших ПЭГ-ИФН-β 125 мг каждые 4 нед. При этом показана высокая приверженность пациентов лечению, так как число пациентов, отказавшихся от участия в исследовании из-за нежелательных явлений, составляло всего около 6% в каждой из исследуемых групп. Исследование ATTAIN изначально проводили как заслепленное по частоте введения ПЭГ-ИФН-β (каждые 2 или 4 нед) продолжение исследования ADVANCE [17]. Однако, учитывая результаты ADVANCE, продемонстрировавшие более высокую эффективность введения ПЭГ-ИФН-β каждые 2 нед, все пациенты, получавшие ПЭГ-ИФН-β каждые 4 нед, были переведены на 2-недельную схему приема. При этом предыдущая схема лечения оставалась заслепленной. Исследование было завершено после того, как закончился 96-недельный срок наблюдения последнего пациента. К этому времени некоторые пациенты уже получали препарат на протяжении около 6 лет. В группе ПЭГ-ИФН-β каждые 2 нед в сравнении с инъекциями ПЭГ-ИФН-β каждые 4 нед отмечено значимое снижение среднегодовой частоты обострений в течение 6 лет наблюдения (0,188 и 0,263 соответственно, p=0,0052) и доли пациентов с обострением в течение 5 лет (36 и 49% соответственно, p=0,0018). Также отмечено меньшее количество новых Т1-, новых или увеличивающихся Т2-очагов и Gd±очагов по данным МРТ в соответствующих группах в течение 4 лет. Уровень иммуногенности ПЭГ-ИФН-β в исследовании ATTAIN, как и в исследовании ADVANCE, оставался низким. Общая клиническая эффективность лечения ПЭГ-ИФН-β в исследованиях ADVANCE и ATTAIN соответствовала уровню других препаратов ИФН-β при ремиттирующем РС [17].

Так как прямых сравнительных исследований эффективности и безопасности ПЭГ-ИФН-β с другими инъекционными ПИТРС (ИФН-β-1а 30, 44 и 22 мкг, ИФН-β-1b и глатирамера ацетат) не проводилось, был осуществлен сетевой метаанализ данных клинических исследований [19]. Выявлен количественный тренд в пользу ПЭГ-ИФН-β каждые 2 нед в сравнении с другими ИФН-β в отношении среднегодовой частоты обострений с 3- и 6-месячным подтвержденным прогрессированием заболевания (по показателю стойкого нарастания EDSS в течение 6 мес ПЭГ-ИФН-β достоверно отличался от ИФН-β-1а 30 мкг). Профиль безопасности и переносимости ПЭГ-ИФН-β каждые 2 нед соответствовал другим инъекционным ПИТРС.

Более высокая эффективность ПЭГ-ИФН-β по сравнению с другими высокодозными ИФН-β может быть связана с тем, что при использовании ПЭГ-ИФН-β у менее 1% от числа пролеченных выявлялись НАТ (как и в группе плацебо). В исследованиях высокодозных ИФН-β частота НАТ варьировала от 10 до 60% по разным тест-системам, что во многих случаях приводило к снижению эффективности лечения [3]. Таким образом, в данном случае снижается вероятность негативного влияния НАТ на эффективность лечения.

Одним из существенных факторов, влияющих на эффективность терапии, является приверженность пациента предложенной схеме терапии [20]. При этом приверженным считается пациент, принимающий 80—120% доз терапии в течение 1 мес или другого интервала времени, т. е. при приеме указанного числа доз препарата можно говорить о потенциальной воспроизводимости в реальной практике результатов, полученных в ходе клинических исследований данного препарата [21]. Длительные пропуски инъекций и приема пероральных препаратов терапии РС приводят к более высокой частоте обострений и госпитализаций и таким образом существенно снижают как клинические, так и фармакоэкономические эффекты проводимой терапии [22].

Стоит отметить, что способ приема препарата незначительно влияет на приверженность. Так, исследование реальной клинической практики применения пероральных препаратов для терапии РС показало сходную приверженность с инъекционными препаратами первой линии [23]. Потенциальную роль в улучшении приверженности может играть более редкое введение препарата [24].

Приверженность терапии при хронических заболеваниях также существенно связана с профилем безопасности и переносимости препарата, и в частности с выраженностью несерьезных нежелательных побочных реакций, которые не приводят к угрозе жизни и здоровью, но существенно снижают качество жизни пациента [25]. Более низкая частота инъекций при использовании ПЭГ-ИФН-β потенциально может улучшить приверженность пациента даже при равной частоте и выраженности нежелательных реакций с обычными формами ИФН-β [26]. В случае отказа пациента от терапии ИФН-β по причине плохой переносимости при наличии клинической эффективности ему может быть рекомендован переход на пегилированную форму как опцию для продолжения эффективной терапии.

В исследовании ADVANCE общая частота нежелательных явлений (НЯ) составляла около 94% для каждой из групп [16]. Наиболее частыми НЯ были покраснение в местах инъекций, гриппоподобный синдром и головная боль. Большинство Н.Я. были легкими или умеренными. Частота тяжелых НЯ не различалась между группами, получавшими ПЭГ-ИФН-β (21% при получении инъекций каждые 2 нед и 20% — каждые 4 нед). Общая частота НЯ, частота наиболее частых НЯ и тяжесть НЯ не различались в 1-й и 2-й годы. Было зарегистрировано 9 смертельных случаев: 4 в 1-й год (2 случая в группе плацебо и по 1 в каждой группе ПЭГ-ИФН-β) и 5 во 2-й год (3 случая в группе ПЭГ-ИФН-β каждые 2 нед и 2 в группе ПЭГ-ИФН-β каждые 4 нед после плацебо). Независимая комиссия сделала вывод о низкой вероятности связи этих случаев с лекарством и об отсутствии влияния их на профиль безопасности ПЭГ-ИФН-β. Частота обнаружения связывающих антител составляла 8% в группах ПЭГ-ИФН-β каждые 2 нед и 6% в группах инъекций каждые 4 нед; НАТ — 1 и <1% соответственно, анти-ПЭГ-антител — 2 и 3% соответственно. При этом не было отмечено влияния иммуногенности на клинические и нейровизуализационные (МРТ) показатели.

Первичными конечными точками исследования ATTAIN были частота НЯ, серьезные нежелательные явления (СНЯ), прекращение исследования из-за НЯ и изменения лабораторных показателей [17]. Из 1512 пациентов, принимавших участие в ADVANCE, 1076 (71%) продолжили участие в ATTAIN: из них 842 (78%) завершили открытое расширение исследования. За время исследования у 478 (87%) пациентов в группе ПЭГ-ИФН-β каждые 2 нед и у 471 (89%) пациентов в группе ПЭГ-ИФН-β каждые 4 нед зарегистрированы НЯ; СНЯ зарегистрированы у 90 (16%) пациентов в группе ПЭГ-ИФН-β каждые 2 нед и 113 (21%) пациентов в группе ПЭГ-ИФН-β каждые 4 нед. Самыми частыми НЯ (по совмещенным данным для инъекций каждые 2 и 4 нед) были гриппоподобный синдром (43%), покраснение в местах инъекций (41%), головная боль (29%), повышение температуры (26%), боль в мышцах (12%) и ознобы (12%). Эти симптомы не различались в группах исследования. Всего 26 (5%) пациентов в группе инъекций каждые 2 нед и 18 (3%) пациентов в группе инъекций каждые 4 нед отказались от исследования из-за Н.Я. Большинство Н.Я. были легкими или умеренными. Основной причиной прекращения исследования из-за НЯ были обострение РС (n=5), гепатотоксичность (n=3), гриппоподобный синдром (n=3) и повышение уровня аланинаминотрансферазы (n=3). Количество Н.Я. снижалось с течением времени.

Таким образом, профиль долгосрочной безопасности ПЭГ-ИФН-β в исследовании ATTAIN соответствовал таковому в исследовании ADVANCE. Кроме того, в ATTAIN зарегистрировано снижение частоты наиболее частых НЯ со временем.

В исследование ALLOW включали пациентов в возрасте 18—65 лет с ремиттирующим РС, получавших стабильные дозы непегилированного ИФН-β в течение 4 мес и более до момента скрининга [18]. Пациенты продолжали принимать тот же препарат еще в течение 4 нед, после чего им назначали ПЭГ-ИФН-β (125 мкг каждые 2 нед) и проводили наблюдение в течение 48 нед. Первичной конечной точкой была доля пациентов с новыми или ухудшающимися гриппоподобными симптомами в течение первых 8 нед лечения ПЭГ-ИФН-β. Вторичной точкой была удовлетворенность пациентов лечением по данным опросника TSQM (Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication) в начале исследования и через 4, 12, 24, 36 и 48 нед после назначения ПЭГ-ИФН-β. Во всех точках анализа было получено значимое улучшение показателей удобства и общей удовлетворенности лечением, и показатели побочных эффектов значимо улучшались до 36-й недели наблюдения. Показатели удобства значимо улучшились вне зависимости от наличия гриппоподобного синдрома, реакций в местах инъекций или предыдущего препарата ИФН-β. У пациентов, получавших ПЭГ-ИФН-β после ИФН-β для подкожного введения, повышение удовлетворенности лечением было более выраженным, чем у пациентов, получавших ПЭГ-ИФН-β после ИФН-β-1а для внутримышечного введения [18].

Наиболее частым НЯ терапии ИФН-β в реальной клинической практике является гриппоподобный синдром [27], диагноз которого устанавливается при жалобах пациента (как минимум 2 из перечисленных) на повышение температуры после инъекции, ознобоподобный гиперкинез, мышечные и суставные боли, чувство усталости и разбитости, в отдельных случаях проявлением синдрома может быть утренняя диффузная головная боль на следующий день после выполнения инъекции [28]. Общепринятой стратегией снижения выраженности гриппоподобного синдрома при использовании быстровысвобождаемых интерферонов является премедикация (прием за 20—30 мин до инъекции) ацетаминофеном 500 мг или ибупрофеном 400 мг, а также выполнение инъекции в вечернее время [29]. Согласно имеющимся данным по пегилированному интерферону, среднее время наступления гриппоподобных проявлений составляет от 7 до 15 ч, в среднем — 10 ч, следовательно, оптимальным временем выполнения инъекции в этом случае является первая половина дня. Учитывая более выраженную продолжительность состояния — до 12—22 ч, необходимо предупредить пациента о том, чтобы он не планировал социальную активность в течение 1 сут после инъекции [30]. В отличие от непегелированных форм превентивное использование антипиретиков перед выполняемой инъекцией не показано, так как период их полувыведения не превышает 8 ч, в связи с этим в случае использования пегилированного интерферона возможен либо вечерний прием ацетаминофена или ибупрофена в день инъекции, либо непосредственно при факте появления признаков гриппоподобного синдрома. Использование других нестероидных противовоспалительных препаратов не рекомендовано, возможен повторный прием ацетаминофена или ибупрофена при недостаточном эффекте [30].

Для снижения рисков появления выраженного гриппоподобного синдрома при начале терапии рекомендовано ступенчатое повышение дозировки препарата, так называемое титрование дозы. По данным клинического исследования ADVANCE, такая практика применима и в отношении пегилированных форм [16].

При переходе с непегелированной формы на пегилированную необходимо помнить о риске возобновления элементов гриппоподобного синдрома в 25% случаев, однако в большинстве случаев симптомы являются маловыраженными и купируются уже к 3—4-й инъекции [30]. В большинстве случаев при переходе также необходимо проводить постепенное повышение дозы, за исключением случаев полного отсутствия гриппоподобного синдрома на непегилированной форме.

Еще одной часто встречающейся группой НЯ при применении ИФН-β является кожная токсичность, проявляющаяся покраснением кожи в месте выполнения инъекции, образованием подкожных уплотнений [31], в редких случаях активным воспалительным процессом с гноеобразованием и изъязвлением [32]. По данным клинических исследований пегилированного интерферона, кожные реакции составляют около 66%, что достоверно чаще, чем в группе плацебо — 11% [16]. При сравнении форм интерферона в открытом исследовании COMPARE использование пегилированной формы реже приводило к эритеме в месте инъекции (24,9% против 86,9%), а также практически не приводило к появлению уплотнений (0% против 7%), что может быть связано как собственно с особенностями формы препарата, так и с более тщательным отношением пациента к введению препарата с позиций асептики и антисептики при редком введении [33]. Необходимо предупреждать пациента о возможности появления реакций кожи в месте инъекции, особенно в случаях, если такие реакции уже имели место при использовании предыдущей терапии. Покраснение кожи обычно возникает в течение 24 ч после выполнения инъекции и может продолжаться до нескольких дней [34].

Стратегия борьбы с проявлениями локальных побочных реакций в местах введения препарата в целом совпадает с таковой для непегилированных форм: 1) ротация мест инъекций, при необходимости избегание инъекций в плечо и бедро у пациентов с малым жировым слоем; 2) обработка места инъекции антисептиком; 3) использование аутоинжектора; 4) использование препарата, нагретого до комнатной температуры; 5) легкий массаж места инъекции после выполнения манипуляции с последующим прикладываем охлажденного гель-пакета. Ряд исследователей рекомендуют местное использование мазей и гелей на водной основе, содержащих глюкокортикостероиды, при появлении покраснений, однако эффективность такого метода не имеет четких клинических доказательств [35]. Важным является контроль за правильным выполнением инъекции со стороны лечащего врача или медсестры на начальном этапе терапии.

В целом редкое введение препарата при использовании пегилированной формы может существенно улучшить приверженность терапии и потенциально повысить ее эффективность. Имеющиеся нежелательные побочные реакции соответствуют таковым для всей группы ИФН-β, однако имеют ряд особенностей с позиции стратегии противодействия их появлению.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Мельников Михаил Валерьевич — e-mail: medikms@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0001-6880-3668

Касаткин Дмитрий Сергеевич — e-mail: mirsil@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-4769-4113

Волков Андрей Игоревич — e-mail: ai-volkov@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0001-5362-9695

Бойко Алексей Николаевич — e-mail: boykoan13@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-2975-4151

Как цитировать:

Мельников М.В., Касаткин Д.С., Волков А.И., Бойко А.Н. Пегилированная форма интерферона бета в терапии рассеянного склероза. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(8):136-141. https://doi.org/10.17116/jnevro2019119081136

Автор для корреспонденции: Мельников Михаил Валерьевич —
e-mail: medikms@yandex.ru