Одним из наиболее распространенных осложнений сахарного диабета 2-го типа (СД2) является поражение периферической нервной системы, в частности диабетическая полинейропатия (ДПН) [1, 2].

Эпидемиологические данные по распространенности ДПН отличаются в зависимости от используемых диагностических критериев различных популяционных исследований. В среднем частота выявляемой при клиническом обследовании периферической нейропатии с вовлечением двигательных, чувствительных и вегетативных волокон составляет около 50% от всех больных, страдающих СД2 [3].

Развитие ДПН является серьезной медико-социальной проблемой, значительно осложняет течение основного заболевания, приводит к инвалидизации пациентов и снижению качества жизни (КЖ). Именно ДПН в 50—75% случаев является причиной всех нетравматичных ампутаций нижних конечностей [4].

Разработаны основные направления терапии и предупреждения прогрессирования ДПН, среди которых основное — это нормализация уровня гликемии. Однако только коррекция углеводного обмена у больных СД2 не приводит к предупреждению развития ДПН и уменьшению клинических проявлений. Препараты, оказывающие нормализующее воздействие на метаболизм нервной ткани, позволяют снизить скорость прогрессирования поражения периферической нервной системы, но не всегда приводят к желаемому клиническому результату при лечении пациентов с болевой формой ДПН. В качестве симптоматической терапии применяют антиконвульсанты (карбомазепин, габапентин, прегабалин) и антидепрессанты (трициклические, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина). Терапия с использованием средств симптоматической терапии нейропатического болевого синдрома при ДПН должна быть продолжительной. Выбор стартового препарата определяется безопасностью его назначения, наличием коморбидных состояний и особенностями пациента [7, 8].

Многие средства симптоматической терапии имеют целый ряд противопоказаний и ограничений к применению. Реальность такова, что лишь немногие пациенты достигнут 100% облегчения боли, в то время как многим больным потребуется комбинация препаратов либо поиск дополнительных терапевтических подходов, имеющих другие механизмы обезболивания и защиты нервной системы от повреждения при СД2 [9].

Подобная ситуация диктует необходимость поиска аддитивных (дополнительных) терапевтических подходов, отвечающих высоким требованиям эффективности и безопасности, влияющих на патогенетические механизмы поражения нервной системы при СД2 и закономерно приводящих к улучшению КЖ больного [10].

В связи с этим перспективно изучение эффективности и безопасности многокомпонентного оригинального отечественного препарата цитофлавин (ООО НТФФ ПОЛИСАН, Санкт-Петербург) у пациентов с дистальной болевой формой ДПН. Входящие в состав цитофлавина два метаболита (янтарная кислота и инозин) и два кофермента-витамина (рибофлавин и никотинамид) оказывают однонаправленное и взаимопотенцирующее действие на разные энергосинтезирующие системы через различные рецепторные, ферментные и медиаторные системы. Предположение о дополнительном противоболевом механизме действия цитофлавина позволило нам провести проспективное наблюдательное исследование с оценкой эффективности и безопасности назначения цитофлавина в качестве дополнительного терапевтического агента на старте симптоматической терапии болевой формы ДПН.

Цель исследования — оценка эффективности, безопасности применения препарата цитофлавин в качестве дополнительного средства в лечении болевой формы ДНП и анализ изменения КЖ исследуемой категории больных.

Проводили проспективное наблюдение 61 пациента с верифицированной болевой формой ДПН, которые были разделены на две группы, сопоставимые по возрасту, полу, наличию сопутствующих заболеваний. Основным показанием для назначения цитофлавина явилось наличие у всех исследуемых больных коморбидного с СД2 цереброваскулярного заболевания (церебральный атеросклероз). Группу наблюдения составили 36 человек (16 женщин, средний возраст 51,0±0,96 года, и 20 мужчин, средний возраст 56,8±1,3 года) с длительностью СД2 от 2 до 16 лет, в среднем 6,8±5,1 года. Группу контроля составили 25 пациентов (9 женщин, средний возраст 51,8±2,8 года, и 16 мужчин, средний возраст 57,1±2,7 года), с длительностью СД2 от 2 до 15 лет. Критериями включения в исследование явились пациенты обоего пола в возрасте старше 18 лет, страдающие СД2 с наличием признаков болевой формы ДПН и подписавшие информированное согласие. Критериями невключения служили ДПН, протекающая без болевого синдрома; полинейропатия недиабетического генеза; прием препаратов тиоктовой кислоты, содержащих витамины группы В и актовегин в течение 1 мес до включения в исследование; начатая симптоматическая противоболевая терапия (антиконвульсанты, антидепрессанты); противопоказания в соответствии с инструкцией по применению препарата цитофлавин и известная гиперчувствительность к любому компоненту исследуемого препарата.

В исследовании применяли клинико-неврологические, анамнестические методы. Эффективность проводимой терапии оценивали по опроснику качества жизни (The Short Form-36 — SF-36), болевой синдром — по визуальной аналоговой шкале (ВАШ). Оценка безопасности проводимой терапии включала контроль и регистрацию возникновения и течения всех нежелательных явлений; клинические значимые изменения биохимических показателей крови. Всем включенным в исследование пациентам назначали габапентин в дозе 1200 мг/сут (титрование дозы проводили согласно инструкции по препарату). Пациентам 1-й группы дополнительно на старте терапии габапентином вводили цитофлавин внутривенно капельно, медленно (согласно инструкции к препарату) по 10 мл в разведении 0,9% NaCl 200 мл в течение 10 дней, с последующим переходом на пероральный прием по 2 таблетки 2 раза в сутки внутрь в течение 25 дней, а также проводили терапию СД2, осуществляли меры по профилактике сосудистых событий. Пациентам 2-й группы в качестве противоболевой симптоматической терапии применяли габапентин в сопоставимых дозах. В течение настоящего исследования проведено несколько визитов с оценкой состояния больного до начала лечения (визит 1), на 10-й день (визит 2), по завершении курса приема цитофлавина (35-й день — визит 3), а также через 30 дней после окончания приема препарата (65-й день — визит 4). Все пациенты ежедневно вели персональный дневник самочувствия (ПДС — разработан авторами), в котором один из параметров отражал динамику боли по ВАШ.

Протокол представленного исследования был одобрен локальным этическим комитетом ФИЦ ФТМ (№ 41/2018 от 02.02.18).

Статистическую обработку данных проводили с применением компьютерной программы SPSS version 11.5 for Windows.

На фоне проводимой терапии у пациентов 1-й группы регрессировали уменьшение чувства жжения, боли, утомляемости, судорог в ногах. По данным оценки болевого синдрома по ВАШ, в процессе проводимого лечения был выявлен статистически значимый регресс болевых ощущений. Анализ результатов ВАШ до лечения составлял 67,7±2,8 мм, в среднем уже к 9-м суткам было отмечено первое статистически значимое снижение уровня субъективной оценки боли — 42,8±2,4 мм, которое достигло максимального уровня снижения к 21—25-м суткам (21,1±1,4 мм), достигнутый результат сохранялся к 35-м суткам (21,4± 1,1 мм), заключительный визит 5 показал стабильный результат лечения, что отразилось отсутствием отрицательной динамики по ВАШ (21,6±1,3 мм).

Во 2-й группе первый значимый клинический эффект снижения боли, по данным ПДС, зафиксирован на 15-й день от начала терапии габапентином, максимальный уровень снижения — к 35—43-м суткам терапии (см. таблицу).

Показатели КЖ у больных обследованных групп до начала лечения достоверных различий не имели. По окончании курса терапии в основной группе отмечено достоверное улучшение по всем восьми шкалам физического и психологического компонентов здоровья: физическая работоспособность (PF) — на 35%, физическое состояние (RP) — на 28%, интенсивность боли (BP) — на 27,7%, оценка пациентами своего общего здоровья (GH) улучшилась на 37,7%, жизненная активность (VT) повысилась на 33,3%, показатели психического здоровья (MH) возросли на 41,3%, ролевого функционирования, обусловленного эмоциональным состоянием (RE), — на 29,4%. Показатель социального функционирования (SF) увеличился на 3,9%.

Таким образом, выявлено позитивное влияние терапии цитофлавином на КЖ пациентов с СД2, осложнившимся болевой формой ДПН.

В результате проведенного наблюдательного исследования были получены данные, свидетельствующие об эффективности и целесообразности включения препарата цитофлавин в проводимое стандартное симптоматическое лечение пациентов с болевой формой ДПН.

Таким образом, применение многокомпонентного отечественного препарата цитофлавин, в состав которого входят рибоксин, рибофлавин, никотинамид и янтарная кислота, представляется обоснованным и эффективным в комплексной терапии пациентов с болевой формой ДНП. Каждый из компонентов вносит свой вклад в коррекцию патогенетического дисметаболического каскада нарушений, приводящих к развитию любой формы ДПН. Рибофлавин, являющийся одним из компонентов цитофлавина, оказывает как антиоксидантное (за счет поддержания системы глютатиона), так и антигипоксическое (за счет флавиновых ферментов) действие. Никотинамид органически входит в концепцию противогипоксического «коктейля», усиливая действие других составляющих цитофлавина. Янтарная кислота является естественным эндогенным субстратом клетки. В условиях гипоксии ее действие реализуется в цикле трикарбоновых кислот и окислительном фосфорилировании. Рибоксин — агонист пуринергических рецепторов, которые широко представлены не только в центральной нервной системе, но и в органах желудочно-кишечного тракта, миокарде, эндотелии, коронарных артериях и т. д. Именно с влиянием на пуриновые рецепторы связывают обезболивающее действие пуриновых агонистов. Видимо, с воздействием на пуриновые рецепторы связан эффект цитофлавина по потенцированию стандартной анальгетической терапии габапентином.

Сегодня широко обсуждаются центральные и периферические механизмы анальгетической активности агонистов пуриновых рецепторов. Пуринергические вещества являются модуляторами адренергических, дофаминергических, холинергических и инсулиновых рецепторов. В ряде исследований показано, что пурины ингибируют залповую импульсацию как ноцицептивных, так и неноцицептивных нейронов задних рогов спинного мозга, это ингибирование развивается, вероятно, за счет открытия калиевых каналов с последующей гиперполяризацией постсинаптической мембраны и формированием ингибиторного постсинаптического потенциала, определено ингибирующее влияние на высвобождение ноцицептивных медиаторов — глутамата, субстанции Р и пептида, связанного с геном кальцитонина [10]. Вероятно, за счет четырехкомпонентного взаимопотенцирующего влияния на механизмы оксидативного стресса, функцию эндотелия, коррекцию энергетического обмена клетки, а также опосредованного действия пуринового агониста рибоксина на снижение болевых проявлений достигается контроль над болевыми проявлениями ДНП, что приводит к улучшению КЖ пациента с СД2, осложненного болевой формой ДПН.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Сведения об авторах:

Щепанкевич Л.А. — e-mail: shepankevich@rambler.ru; https://orcid.org/0000-0001-6951-2205

Танашян М.М. — https://orcid.org/0000-0002-5883-8119

Николаев Ю.А. — https://orcid.org/0000-0002-1690-6080

Новикова Е.Г. — https://orcid.org/0000-0002-8987-1296

Пинхасов Б.Б. — https://orcid.org/0000-0002-4579-425Х

Первунинская М.А. — https://orcid.org/0000-0001-7150-6576

Антонова К.В. — https://orcid.org/0000-0003-2373-2231

Механизмы поражения периферических нервов при СД2 сложны и многогранны, однако ведущая роль, несомненно, отводится нарушению углеводного обмена и инсулинорезистентности. На основании результатов DCCT (Diabetes Control and Complication Study) и UKPDS UK (Prospective Diabetes Study) определяющее значение как фактору риска ДПН отведено гипергликемии [5]. Непосредственное поражение нервных волокон и недостаточность репаративных процессов происходят не только за счет гипергликемии, но и из-за повышения перекисного окисления липидов, реакций неспецифического воспаления, расстройства микро- и макроциркуляции. Запуск патологических реакций начинается активацией полиольного пути метаболизма глюкозы и накоплением в нейронах сорбитола и дефицитом моноинозитола. Оксидативный стресс с нарушением выработки оксида азота, нарушение эндотелиальной функции, микроангиопатия vasa neurorum усугубляют течение патологических процессов поражения нервного волокна, что приводит к развитию симметричных медленно нарастающих полинейропатий. При симметричной ДПН поражаются преимущественно аксоны тонких немиелинизированных или маломиелинизированных чувствительных и вегетативных волокон. Возможно развитие ремиелинизации, спраутинга и активации синаптогенеза. В случае сбоя процессов восстановления формируются неправильно функционирующие синапсы, так называемый аберрантный спраутинг. Вероятно, эти процессы приводят к возникновению нейропатического болевого синдрома [6].

Автор, ответственный за переписку: Щепанкевич Л.А. — e-mail: shepankevich@rambler.ru; тел.: +7(383)335-9933; https://orcid.org/0000-0001-6951-2205