Сахарный диабет (СД) является метаболическим заболеванием, при котором происходит поражение различных органов и систем, в том числе и центральной нервной системы (ЦНС). В различных исследованиях неоднократно диагностировали нарушение когнитивных функций легкой и умеренной степени при СД 1-го и 2-го типов [1, 2]. Показано, что больные СД примерно в 1,5 раза чаще испытывают снижение познавательной способности и в 1,6 раза чаще у них развивается деменция [3]. СД влияет на ЦНС через нейрональную токсичность, гипер- и гипогликемические эпизоды, оксидативный стресс, микрососудистые осложнения, распад продуктов гликирования, патологическую передачу инсулина и центральную инсулинорезистентность [4—7].

В настоящее время наиболее изученным генетическим предиктором развития когнитивных нарушений при СД является аллель APOE 4, который также ассоциирован с развитием болезни Альцгеймера [8]. Кроме того, в связи с важной функцией инсулина в ЦНС также представлены различные генетические аспекты, относящиеся к его работе, — изменение работы рецепторов IRS 1 и 2, сигнальных путей (например, Akt), гиперфосфорилирования тау-белка или отложение β-амилоида [9—11]. Поэтому с точки зрения патофизиологических механизмов развития когнитивных расстройств при СД анализ и изучение генетических полиморфизмов, ассоциированных с когнитивными функциями, представляет научный интерес. В данном обзоре литературы описаны наиболее редкие известные генетические маркеры, связанные с когнитивными нарушениями.

Ген TRPM7 относится к подсемейству меластатина семейств ионных каналов с временным рецепторным потенциалом. Дефекты этого гена являются причиной бокового амиотрофического склероза—паркинсонизма—деменции (комплекса Гуама). Закодированный белок участвует в организации цитоскелета, клеточной адгезии, клеточной миграции и органогенезе.

Данный канал регулирует транспорт нескольких микроэлементов, а именно: цинка, магния и кальция. Канал TRPM7 проницаем для цинка и, таким образом, играет важную роль в ассоциированной с данным элементом нейротоксичности [12]. Так, показано, что амилоидная бляшка содержит в своем составе хелатированный цинк, а уровень экспрессии его транспортеров резко изменяется у пациентов с болезнью Альцгеймера [13].

Кроме того, белок, кодируемый этим геном, представляет собой ионный канал, киназная активность которого способствует регулированию гомеостаза ионов магния [14]. Также известно, что магнийсодержащие добавки влияют на пространственную память за счет улучшения процессов синаптической пластичности, а также восстановления сигнального пути NMDA-рецептора [15].

Ген TRPM7 ассоциирован с увеличением внутриклеточного уровня кальция, и при активации канала происходит модуляция базальной аутофагии Ca2+, которая уменьшает отложение β-амилоида и приводит к улучшению когнитивных функций [16, 17]. Другим механизмом считают влияние работы этого канала на пресенилины — комплекс белков, ассоциированных с развитием болезни Альцгеймера [18].

Кроме того, известно, что канал TRPM7 играет важную роль в апоптозе нейронов и реакции на клеточный стресс, ассоциированный с гипергликемией [19, 20]. На моделях СД 1-го типа показано, что подавление гена TRPM7/miR-34a может улучшить пространственную память, а также увеличить количество выживающих нейронов [21].

В связи с этим ген TRPM7 отвечает за регуляцию обмена микроэлементов, которые прямо или опосредованно влияют на параметры нейропластичности у пациентов с СД.

Показано, что нарушение работы иммунной системы играет роль в развитии осложнений со стороны ЦНС при СД, в частности, при стимуляции Toll-подобного рецептора (TLR) происходит высвобождение провоспалительных цитокинов и хемокинов, которое приводит к повреждению сосудистой стенки [22]. Считается, что TLR4 играет роль в пластичности ЦНС, а также улучшает функции обучения и памяти [23, 24].

Выявлено, что TLR4 вызывает специфическое фосфорилирование MARCKS (связанный с миристиновой кислотой, богатый аланином субстрат протеинкиназы С) и индуцирует апоптоз нейронов [25]. Хроническая долгосрочная активация данного белка усиливает провоспалительную активность в головном мозге, центральную инсулинорезистентность и приводит к отложению β-амилоида [26].

Примечательно, что гипергликемия приводит к усилению регуляции TLR4 в культивируемых иммунных клетках, а экспрессия TLR4 и внутриклеточная сигнализация увеличиваются в моноцитах пациентов с СД 1-го типа и макрофагах крыс [27—29].

В исследовании подавлениеTLR2 предупреждало развитие эндотелиальной дисфункции, а также оказывало протективное антигипоксическое действие в области гиппокампа и улучшало когнитивные функции [30].

В эксперименте с подавлениемTLR4 при СД 1-го типа выявлено, что у мышей регистрировались нормальные когнитивные функции. Также было установлено, что для передачи сигналов TLR4 изменяют экспрессию ферментов, которые принимают участие в регуляции энергетических процессов в головном мозге [31].

РНК, которые содержат более 200 нуклеотидов и не транслируются в белки, принято называть «длинными» (lncRNAs). Их роль ассоциирована с более высокими когнитивными способностями, а также они обеспечивают эпигенетическую и транскрипционную регуляцию развития тканей [32]. Ген H19 человека кодирует полиаденилированную и сплайсированную lncRNA, которая играет определяющую роль для контроля эмбрионального роста [33]. Также lncRNAH19 ассоциируется с регуляцией роста опухоли человека и активацией сигнального пути Wnt [34]. Кроме того, сигнализация Wnt является важным регулятором нейрогенеза в области гиппокампа [35].

Некоторые ученые выявили повышенную экспрессию lncRNAH19 у крыс с СД, кроме того показано аномальное метилирование IGF2/H19, связанное с развитием внутриутробной гипергликемии и изменений в сперматозоидах потомства крыс [36, 37]. Также в экспериментальном исследовании у крыс с индуцированным СД отмечена избыточная экспрессия lncRNAH19, уменьшение количества нейронов и увеличение скорости апоптоза нейронов гиппокампа [38].

В 2000 г. был открыт нейроглобин — белок, специфичный для спинномозговых нервов, участвующий в нейропротекции [39, 40]. На сегодняшний день в некоторых исследованиях выявлена его роль в формировании когнитивных нарушений при развитии различных токсических и ишемических патологических процессов в ЦНС [41]. Механизм действия заключается в защите клеток от гипоксии и окислительного стресса путем выведения оксида азота [42]. Кроме того, известно, что данный белок снижает содержание β-амилоида [43].

У пациентов с СД данный белок рассматривался с позиции биомаркера сосудистых осложнений заболевания на модели ретинопатии, была показана значимость его экспрессии для диагностики [44]. В 2017 г. было опубликовано исследование, в котором показана связь нейроглобина и протеинкиназы B, а именно, гиперэкспресия данного протеина приводила к активации инсулинового пути, приводящего к повышению центральной инсулинорезистентности [45].

В последнее десятилетие микроРНК привлекают значительное внимание в качестве потенциальных участников развития микрососудистых осложнений СД, влияющих на функцию почек, сетчатки и нейронов, участвуя в процессах фиброза, апоптоза, воспаления и ангиогенеза [46, 47]. В экспериментальном исследовании влияния микроРНК-23b-3p на когнитивное нарушение при СД выявлено, что сверхэкспрессия данной РНК увеличивала окислительный стресс и апоптоз нейроцитов через сигнальный путь Sirt1/Nrf2 [48]. Вместе с тем путь Nrf2 регулирует эндогенный баланс окислителей и антиоксидантов, поэтому его активация может быть ассоциирована с потенциальным защитным эффектом в плане коррекции диабетической энцефалопатии.

За последние 10 лет исследования показали, что СД связан с отрицательным воздействием на головной мозг. Проявления варьируют от относительно слабого снижения в различных когнитивных доменах до дементных изменений [49].

В связи с этим анализ факторов, ассоциированных с расстройствами работы ЦНС при СД, является актуальным. Потенциальный вклад генетического риска в снижение познавательной способности у людей с СД представляет особый интерес. В данном обзоре рассмотрены редкие варианты генов, связанных с когнитивными нарушениями при СД, — работа генов белковTRPM7, TLR2 и 4, нейроглобина, микроРНК, а также H19.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: matveeva.mariia@yandex.ru
https://orcid.org/0000-0001-9966-6686