Антипсихотики (нейролептики) представляют собой один из классов психотропных лекарственных препаратов и служат средством лечения шизофрении¹ и психозов другого происхождения, а также психомоторного возбуждения. Кроме того, антипсихотики (наряду с нормотимиками) применяются в терапии биполярного аффективного расстройства, а также используются для усиления (аугментации) действия антидепрессантов в лечении депрессии и расстройств, связанных с тревогой.

Антипсихотики первого и второго поколений (типичные и атипичные антипсихотики) характеризуются приблизительно равной эффективностью в лечении шизофрении, но различаются переносимостью; антипсихотики второго поколения реже вызывают побочные эффекты и осложнения терапии, поэтому рекомендуются в качестве препаратов первой линии и шире применяются в клинической практике.

Показания для применения антипсихотиков в детской и подростковой психиатрии (в ряде стран и для отдельных препаратов) включают также импульсивное и агрессивное поведение, в том числе у пациентов с расстройствами аутистического спектра и умственной отсталостью.

В последние десятилетия во многих странах, включая государства Евросоюза, США, Российскую Федерацию, отмечается отчетливая тенденция к росту применения антипсихотиков. При этом наряду с общим более частым применением антипсихотиков эксперты отмечают практически повсеместное значительное увеличение случаев назначения этих препаратов детям и подросткам [1, 2], а также их применение не по назначению (off-label), причем доля таких случаев, по некоторым данным, составляет от 40 до 75% всех назначений [3].

По данным бельгийского государственного медицинского регистра Farmanet, с 2005 по 2014 г. количество назначений антипсихотиков в Бельгии выросло на 53%, при этом случаи применения антипсихотиков в лечении детей и подростков увеличилось на 75,5%. Особенно повысилась частота назначения арипипразола, что лишь в небольшой степени было компенсировано уменьшением назначения других антипсихотиков [1]. В 2014 г. в детской и подростковой психиатрии Бельгии использовался 21 антипсихотик, преимущественно рисперидон и арипипразол, и часто — не по назначению (off-label). В отдельных случаях антипсихотики применялись в лечении детей младше 6 лет и даже младше 2 лет. Авторы отмечают, что сходный рост применения антипсихотиков наблюдается в других европейских странах и за пределами Европы, и подчеркивают, что клиническая обоснованность назначения антипсихотиков во многих случаях вызывает серьезные сомнения [1].

Анализируя данные о лечении приблизительно 2 млн детей в Германии в 2004—2011 гг., C. Schröder и соавт. (2017) сообщают об увеличении случаев применения антипсихотиков с 2,0 до 2,6 на 1000 несовершеннолетних при снижении частоты назначения препаратов детям младше 6 лет с 2,42 до 0,48, при этом применение антипсихотиков off-label в разные годы составило 61,0—69,5% всех случаев, и чаще всего препараты назначались при агрессивном и импульсивном поведении у детей с гиперкинетическим расстройством. Авторы подчеркивают в заключение, что эффективность и безопасность подобных лечебных мер требуют уточнения в ходе дальнейших исследований [2].

Специалисты Медицинского университета Гданьска констатируют увеличение случаев применения антипсихотиков в педиатрии Поморского воеводства Польши и особенно подчеркивают рост числа назначений препаратов пациентам в возрасте до 4 лет; авторы сообщают, что чаще других препаратов применяются рисперидон и хлорпротиксен [4].

В связи с ограниченным объемом статьи мы привели данные исследований трех стран Европы, но сходные тенденции к увеличению применения антипсихотиков в детской и подростковой психиатрии с высокой долей назначения препаратов вне официальных показаний отмечаются во многих европейских государствах.

Группа специалистов из США, оговаривая относительную малочисленность американских эпидемиологических исследований применения антипсихотиков в детской и подростковой психиатрии в сравнении с аналогичными европейскими работами, отмечают увеличение частоты назначения этих препаратов пациентам от 13 до 24 лет, но не пациентам в возрасте 12 лет и младше, в период с 2006 по 2009 г. Авторы сообщают, что наиболее частым диагнозом при назначении антипсихотиков детям и подросткам служил синдром дефицита внимания с гиперактивностью, а при назначении молодым совершеннолетним — депрессивный синдром. Они подчеркивают, что в детской и подростковой психиатрии случаи назначения антипсихотиков с целью воздействия на импульсивное и агрессивное поведение преобладают в количественном отношении над случаями применения этих препаратов по прямому назначению, а именно для лечения психозов [5].

По данным метаанализа 39 исследований (с включением 365 449 пациентов в возрасте 11,4±6,2 года, 70% мужского пола), оценивающих частоту диагноза расстройств аутистического спектра и/или умственной отсталости среди всех случаев назначения антипсихотиков детям, подросткам и молодым совершеннолетним или назначения антипсихотиков при расстройствах аутистического спектра и умственной отсталости, обнаружено, что каждый десятый случай назначения антипсихотиков приходится на расстройства аутистического спектра и/или умственную отсталость, и каждый шестой молодой пациент, принимающий антипсихотики, страдает расстройствами аутистического спектра. Исследователи констатируют увеличение обеих пропорций в последние годы и завершают статью ожидаемым и достаточно стандартным выводом о том, что клиническое обоснование и результаты применения антипсихотиков в отношении детей, подростков и молодых совершеннолетних с расстройствами аутистического спектра и/или умственной отсталостью требуют дальнейшего углубленного изучения [6].

Как уже упоминалось выше, антипсихотики второго поколения (атипичные антипсихотики) характеризуются более высокой общей переносимостью по сравнению с препаратами первого поколения (типичными антипсихотиками), но при этом чаще вызывают метаболические расстройства, включая увеличение массы тела и ожирение, повышение уровня глюкозы в крови и провокацию сахарного диабета 2-го типа, гиперпролактинемию и нарушения липидного обмена.

Увеличение массы тела и другие метаболические расстройства, связанные с широким и не всегда рациональным применением антипсихотиков второго поколения у детей и подростков, представляют особую и весьма значимую проблему педиатрии [7].

Необходимо подчеркнуть, что данные о неблагоприятных последствиях широкого применения антипсихотиков второго поколения в детской практике отнюдь не означают, что они должны быть заменены типичными препаратами с их еще более низкой переносимостью; речь идет о необходимости более ограниченного и осторожного назначения детям и подросткам антипсихотиков как таковых.

Примечательны результаты проведенного во Флориде (США) исследования неблагоприятных последствий назначения антипсихотиков детям дошкольного (младше 6 лет) возраста с анализом частоты таких осложнений терапии, как сахарный диабет, ожирение, гиперлипидемия, гиперпролактинемия, сердечно-сосудистые болезни (включая артериальную гипертензию и желудочковую аритмию) и экстрапирамидные симптомы (в том числе дистония, акатизия, паркинсонизм и поздняя дискинезия) [8]. В соответствии с приведенной в статье оценкой наиболее часто антипсихотики вызывают экстрапирамидные симптомы и ожирение: 57 и 19 случаев на 1000 человеко-лет соответственно. Преобладание отдельных типов побочных эффектов соотносилось с длительностью курса приема препаратов: короткого (до 1 года) и продолжительного (от 1 года до 7 лет). Авторы сообщают о более частых случаях ожирения (23,8 против 9,6; p<0,001) и дистонии (7,2 против 2,5; p<0,05), но более редких наблюдениях акатизии (44,4 против 60,6; p<0,05) у детей с продолжительным курсом лечения в сравнении с детьми, получавшими антипсихотики не более 1 года. Желудочковая аритмия и другие сердечно-сосудистые расстройства, гиперпролактинемия, паркинсонизм и поздняя дискинезия развивались редко (менее 2 случаев на 1000 человеко-лет). В то же время экстрапирамидные расстройства чаще выявлялись у более младших (в возрасте до 2 лет) дошкольников по сравнению с более старшими (4—5 лет) и чаще у детей негроидной расы в сравнении с детьми белой расы. Авторы также указывают на необходимость дополнительных контролируемых исследований для повышения безопасности терапии антипсихотиками при их назначении детям дошкольного возраста [8].

Одним из наиболее опасных осложнений лечения антипсихотиками является развитие сахарного диабета 2-го типа [9].

По данным систематического обзора B. Galling и C. Correll [10], антипсихотики повышают риск развития сахарного диабета 2-го типа у детей в сравнении с психически здоровыми сверстниками и детьми, страдающими сходными психическими расстройствами, но не получающими антипсихотиков. Максимальный риск связан с оланзапином, за которым следуют кветиапин, арипипразол и рисперидон. При этом подчеркивается, что сахарный диабет 2-го типа сравнительно редко встречается в детском и молодом возрасте, и антипсихотики способны повышать риск его развития, поэтому эти препараты следует назначать детям, подросткам и молодым совершеннолетним индивидам лишь в случае неэффективности альтернативных лечебных подходов. Авторы оговаривают ограниченный характер полученных ими результатов и необходимость дальнейших исследований.

Метаанализ 13 исследований с включением 185 105 пациентов (59,5% мужского пола), получавших антипсихотики в возрасте от 2 до 24 лет (средний возраст 14,1 года), и объемом 310 438 человеко-лет, 7 исследований с участием 1 342 121 пациента контрольной психиатрической группы (2 071 135 человеко-лет) и 298 803 индивидов контрольной группы здоровых (463 084 человеко-лет) показал, что совокупный риск развития сахарного диабета 2-го типа у молодых пациентов, получающих антипсихотики, равен 5,72 на 1000 человек, а заболеваемость диабетом составляет 3,09, что существенно превосходит соответствующие показатели в контрольной группе пациентов психиатрической клиники (2,09 и 1,79) и контрольной группе здоровых (2,58 и 3,02).

В соответствии с полученными данными риск развития сахарного диабета 2-го типа у молодых пациентов, получающих антипсихотики, ассоциирован с оланзапином, мужским полом и более длительным периодом наблюдения.

Исследование завершается выводом о необходимости взвешенного подхода к назначению антипсихотиков молодым пациентам, уменьшения продолжительности терапии и заблаговременного контроля² ее безопасности [9].

Наиболее распространенными и наглядными неблагоприятными последствиями терапии антипсихотиками у детей и подростков являются увеличение массы тела и ожирение, которые при этом становятся одними из главных причин прекращения приема антипсихотиков пациентами. Увеличение массы тела и ожирение у детей и подростков вследствие приема антипсихотиков нередко сопровождается гипергликемией (как возможным предиктором дальнейшего развития сахарного диабета 2-го типа), гиперлипидемией и гиперхолестеринемией [11].

Динамическая оценка состояния 147 пациентов в среднем возрасте 12,8 года, ранее не получавших антипсихотиков, а в период наблюдения принимающих один (116 человек, 79%) или два (31 человек, 21%) антипсихотика второго поколения, показала значительное (12,8 кг) увеличение среднего значения массы тела, возрастание индекса массы тела в среднем на 0,44; средний уровень глюкозы натощак во время лечения вырос на 0,29 ммоль/л. Частота избыточной массы тела/ожирения составила 22,6%, увеличение индекса массы тела более 0,5 отмечено в 9,4% случаев с идентичным показателем в отношении изменения уровня глюкозы натощак; сахарный диабет 2-го типа выявлен у 3,1% пациентов. Существенных различий метаболических изменений между пациентами, получавшими один или два антипсихотика, выявлено не было [12].

Результаты исследования по типу «гнездовой случай-контроль» (nested case-control study) 5369 пациентов моложе 18 лет с расстройствами аутистического спектра показали, что антипсихотики второго поколения являются единственным значимым фактором риска развития ожирения у данной категории больных, причем степень риска коррелирует с продолжительностью лечения и дозами препаратов, в то время как сопутствующий прием антидепрессантов способствует увеличению массы тела лишь в незначительной степени [13]. По некоторым данным, с избыточной массой тела и ожирением при сравнении с другими антипсихотиками в большей степени ассоциировано лечение клозапином и оланзапином [14].

Риск увеличения массы тела вследствие приема антипсихотиков обратно пропорционален возрасту: молодые пациенты более восприимчивы к данному побочному эффекту, при этом чем младше пациент, тем выше вероятность его появления, а прибавка массы тела у детей составляет более высокие средние величины, чем у подростков [14—16].

Медицинская и социальная значимость избыточной массы тела как побочного действия антипсихотической терапии определяется снижением качества жизни и увеличением риска преждевременных смертей [14].

Самого пристального внимания заслуживают данные W. Ray и соавт. (2019), проанализировавших медицинские карты 189 361 пациента в возрасте от 5 до 24 лет, получавшего антипсихотики при условии одобрения программой Medicaid в штате Теннесси (США) в период с 1999 по 2014 г. На основании полученных данных авторы приходят к выводу, что назначение антипсихотиков в дозе 50 мг и выше в хлорпромазиновом эквиваленте детям, подросткам и молодым совершеннолетним лицам на 80% повышает риск преждевременной смерти от сердечно-сосудистых и метаболических причин. При этом отмечается, что 4—5-кратное увеличение летальных рисков в связи с терапией не ассоциировано ни с травмами как следствием чрезмерной седации, ни с передозировкой антипсихотиков с суицидальными целями, и подчеркивается, что речь идет именно о смертях, вызванных болезнями сердца и сосудов и обменными нарушениями [17].

Когортное исследование электронных карт учреждений общей медицинской практики, больниц и школ Уэльса с данными о здоровье 1 488 936 детей в период с 1999 по 2015 г. показало, что применение антипсихотиков (чаще всего назначавшихся при нарушениях интеллекта/аутизме) связано с повышением риска развития респираторных заболеваний, эпилепсии, сахарного диабета (вне зависимости от психиатрического диагноза) и травматизма (у детей с нарушениями интеллекта/аутизмом).

В заключительной части статьи отмечается, что в детской психиатрии Великобритании антипсихотики чаще назначают при нарушениях поведения, чем при психозах, и высказывают предположение, что это приводит к чрезмерным неоправданным расходам общественного здравоохранения [18].

К часто обсуждаемым вопросам антипсихотической терапии относится сравнительная переносимость отдельных препаратов, что требует специального анализа в отдельной статье, и в следующем абзаце мы приводим лишь единичные данные двух исследований.

Максимальная частота обменных нарушений, в том числе гиперпролактинемии, снижения толерантности к углеводам и увеличения массы тела, связывается с приемом оланзапина, клозапина, рисперидона и палиперидона, а также амисульприда, в то время как кветиапин не меняет уровень пролактина, а арипипразол, по некоторым данным, может даже снижать его содержание в плазме крови [19, 20].

Очевидно, что другие исследования могут продемонстрировать отличные от указанных здесь данных, но не вызывает сомнения, что метаболические нарушения, возникающие вследствие приема антипсихотиков, требуют специальных профилактических и лечебных мер.

Наибольшей доказанной эффективностью в коррекции избыточной массы тела и ожирения у детей и подростков в связи с лечением антипсихотиками обладает метформин [14, 21—23]. Показано также, что метформин скорее способен предупреждать увеличение массы тела при одновременном назначении с антипсихотиками, чем уменьшать ее избыток, вызванный этими препаратами [24]. Существуют также основания для предположения, что метформин способен предупреждать либо задерживать развитие фармакогенного сахарного диабета 2-го типа, однако данное предположение, как и вопрос об эффективности и безопасности применения метформина (особенно вне официальных показаний) в педиатрической практике, требует уточнения в ходе дальнейших контролируемых исследований.

Наряду с метформином превосходством над плацебо в коррекции избыточной массы тела, вызванной антипсихотиками, обладает топирамат и в меньшей мере — ребоксетин³ [23, 24].

Проведенный анализ позволяет заключить, что глобальную тенденцию к более частому назначению антипсихотиков детям и подросткам следует рассматривать как безусловно негативную, так как необоснованная антипсихотическая терапия, во-первых, ухудшает физическое здоровье пациентов, а во-вторых, наносит ущерб бюджету здравоохранения в связи с расходами на ненужные лекарственные средства и необходимостью последующего лечения сердечных и метаболических расстройств, вызванных этими лекарственными средствами.

В соответствии с разделяемым нами мнением ряда экспертов антипсихотики — особенно вне официальных показаний к их применению — следует назначать детям и подросткам лишь в случае неэффективного лечения с помощью терапевтических подходов, сопровождающихся меньшими терапевтическими рисками, и при тщательном лабораторном контроле сердечных и метаболических функций [9].

Согласно доказательным рекомендациям (evidence-based recommendations) по антипсихотической терапии у детей и подростков⁴, предупреждение и коррекция метаболических нарушений, вызванных антипсихотиками второго поколения, требуют мониторинга следующих показателей: масса тела, обхват талии, уровень пролактина, холестерина, триглицеридов и глюкозы в крови, печеночные тесты, уровень гормонов щитовидной железы [25]. Необходимо добавить, что перечисленные показатели должны оцениваться как до начала терапии, так и регулярно на всем ее протяжении.

По мнению сотрудников Университета Миннесоты (США), предупреждение и коррекция избыточной массы тела вследствие антипсихотической терапии у детей и подростков должны осуществляться на основе следующих принципов: выбор антипсихотика с минимальными метаболическими эффектами, смена антипсихотика при возникновении обменных нарушений и их фармакологическая коррекция, в первую очередь метформином [7].

По нашему мнению, эффективность метформина при лечении метаболических расстройств, ассоциированных с приемом антипсихотиков, позволяет ставить вопрос о необходимости внесения данного препарата в клинические рекомендации, используемые в российской детской и подростковой психиатрии.

Вероятно, в качестве определенной альтернативы антипсихотикам в коррекции нарушений поведения у детей и подростков с расстройствами аутистического спектра следует рассматривать нормотимические средства (стабилизаторы настроения), в том числе литий и вальпроаты. Ценность последних при лечении аутизма, учитывая его высокую неврологическую коморбидность, определяется не только нормотимическими, но и антипароксизмальными свойствами [26]. Как литий, так и вальпроаты способны уменьшать импульсивность и агрессию⁵ при существенно меньших терапевтических рисках в сравнении с антипсихотиками, что, по нашему мнению, придает им особую ценность в детской и подростковой психиатрии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

¹В связи с основным предназначением в англоязычной литературе эти лекарственные средства иногда называются антишизофреническими препаратами (antischizophrenic drugs).

²Заблаговременный контроль безопасности терапии, по нашему мнению, должен включать лабораторный мониторинг биохимических и гормональных показателей, начиная с периода, предшествующего назначению антипсихотиков.

³Показана эффективность сибутрамина и комбинации метформина с сибутрамином для снижения избыточной массы тела, вызванной антипсихотиками, однако во многих странах сибутрамин не разрешен к применению в связи с побочными эффектами и, по нашему мнению, едва ли может рассматриваться в качестве безопасного лекарственного средства для детей и подростков.

⁴Аналогичные рекомендации распространяются на взрослых пациентов, принимающих антипсихотики второго поколения.

⁵По-видимому, уменьшением импульсивности и агрессии под влиянием лития во многом определяются его антисуицидальные свойства, немаловажные для подростковой медицинской практики.